DE69920476T2 - Liganden mit hoher affinität für den nociceptin-rezeptor orl-1 - Google Patents

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Description

  • HINTERGRUND
  • Es hat sich gezeigt, dass der Nociceptinrezeptor-ORL-1 bei der Regulierung von Schmerz in Tiermodellen eine Rolle spielt. ORL-1 (der Nociceptinrezeptor) wurde als opioidartiger Orphan-Rezeptor entdeckt, d.h. als Rezeptor, dessen Ligand unbekannt war. Der Nociceptinrezeptor ist ein G-Protein gekoppelter Rezeptor. Während er strukturell höchst verwandt zu den drei klassischen Opioidrezeptoren, d.h. den Zielen für traditionelle opioide Analgetika, ist, wird er nicht durch endogene Opioide aktiviert. Gleichermaßen schaffen es endogene Opioide nicht, den Nociceptinrezeptor zu aktivieren. Wie die klassischen opioiden Rezeptoren hat der Nociceptinrezeptor eine weite Verteilung im zentralen Nervensystem.
  • Ende 1995 wurde Nociceptin entdeckt und es wurde gezeigt, dass es ein endogener Peptidligand ist, der den Nociceptinrezeptor aktiviert. Die Daten, die anfänglichen Publikationen eingeschlossen, legten nahe, dass Nociceptin und sein Rezeptor Teil eines neu entdeckten Wegs sind, der in der Wahrnehmung von Schmerzreizen eine Rolle spielt. Die anschließende Arbeit von einer Zahl von Laboratorien hat gezeigt, dass Nociceptin ein Analgetikum ist, wenn es Nagetieren intraspinal verabreicht wird. Die Wirksamkeit von Nociceptin ist ähnlich zu der von endogenen opioiden Peptiden. Jüngere Daten haben gezeigt, dass Nociceptin als ein Anxiolytikum wirkt, wenn es direkt in das Gehirn von Nagetieren verabreicht wird. Wenn es in Standardtiermodellen bezüglich Ängstlichkeit getestet wird, ist die Wirksamkeit von Nociceptin ähnlich zu der, die mit klassischen Benzodiazepinanxiolytika beobachtet wird. Diese Daten legen nahe, dass ein kleiner molekularer Agonist des Nocicep tinrezeptors signifikante analgetische oder anxiolytische Aktivität aufweisen könnte.
  • Zusätzliche neue Daten (Rizzi, et al., Life Sci., 64, (1999), S. 157–163) haben gezeigt, dass die Aktivierung von Nociceptinrezeptoren in einer isolierten Meerschweinchenbronchie die tachykinerge, nicht-adrenerge, nicht-choligonerge Kontraktion inhibiert, was darauf hinweist, dass Nociceptinrezeptoragonisten nützlich in der Behandlung von Asthma sein könnten. Ebenso wurde berichtet (Ciccocioppo et al., Physchpharmacology, 141 (1999), S. 220–224), dass Nociceptin die belohnenden Eigenschaften von Ethanol in msP-Alkohol bevorzugenden Ratten verringert, was nahelegt, dass der Eingriff von Nociceptin nützlich in der Behandlung von Alkoholmissbrauch sein könnte. In der EP 856 514 wurden 8-substituierte 1,3,8-Triazaspiro[4,5]decan-4-on-Derivate als in der Behandlung von verschiedenen Funktionsstörungen, Depression eingeschlossen, nützliche Agonisten und/oder Antagonisten von Orphanin FQ (d.h. Nociceptin) offenbart. Die in der WO 98/54168 offenbarten 2-Oxoimidazol-Derivate sind als Verbindungen mit ähnlichem Nutzen beschrieben. Vorher wurden in der US 3,318,900 Benzimidazolylpiperidine als Verbindungen mit analgetischer Aktivität offenbart.
  • Starke analgetische Mittel wie herkömmliche Opioide, z.B. Morphin, bringen signifikante Nebenwirkungen mit sich. Klinisch relevante Nebenwirkungen umfassen Verträglichkeit, physische Abhängigkeit, Atemnot und eine Verringerung der Magen-Darm-Beweglichkeit. Für viele Patienten, insbesondere solche, die einer chronischen Opioid-Therapie ausgesetzt sind, d.h. Krebspatienten, begrenzen diese Nebenwirkungen die Dosierung von Opioid, die verabreicht werden kann. Klinische Daten legen nahe, dass mehr als ein Drittel der Krebspatienten Schmerzen hat, die schlecht durch die vorliegenden Mittel reguliert werden. Daten, die mit Nociceptin erhalten wurden, legen das Potential für Vorteile gegenüber Opioiden nahe. Wenn es Nagetieren chronisch verabreicht wird, zeigte Nociceptin im Gegensatz zu Morphin keine Suchtanfälligkeit. Zusätzlich führte die chronische Morphinbehandlung nicht zu einer "Kreuztoleranz" mit Nociceptin, was nahelegt, dass diese Mittel über unterschiedliche Wege wirken.
  • Hinsichtlich des bestehenden Interesses an einer Schmerzabhilfe würden zusätzliche Verbindungen, die nützlich zur Abwandlung der Wirkung von Nociceptin, einem natürlichen Liganden zu ORL-1, und daher nützlich in der Behandlung von Schmerz und Ängsten sind, ein willkommener Beitrag zum Stand der Technik sein. Ein derartiger Beitrag wird durch diese Erfindung bereitgestellt.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden durch Formel I
    Figure 00030001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon dargestellt, worin
    die gestrichelte Linie für eine optionale Doppelbindung steht;
    X1 R5-(C1-C12)-Alkyl, R6-(C3-C12)-Cycloalkyl, R7-Aryl, R8-Heteroaryl oder R10-(C3-C7)-Heterocycloalkyl ist;
    X2 -CHO, -CN, -NHC(=NR26)NHR26, -CH(=NOR26), -NHOR26, R7-Aryl, R7-Aryl-(C1-C6)-alkyl, R7-Aryl(C1-C6)-alkenyl, R7-Aryl(C1-C6)-alkinyl, –(CH2)vOR13, -(CH2)vCOOR27, -(CH2)vCONR14R15, –(CH2)vNR21R oder -(CH2)vNHC(O)R21 ist, wobei v Null, 1, 2 oder 3 ist;
    oder X1
    Figure 00040001
    ist, und X2 Wasserstoff ist, oder
    X1 und X2 zusammen eine Spirogruppe mit der Formel
    Figure 00050001
    bilden;
    m 1 oder 2 ist;
    n 1, 2 oder 3 ist, vorausgesetzt, dass, wenn n 1 ist, einer von R16 und R17 -C(O)R28 ist;
    p 0 oder 1 ist;
    Q -CH2-, -O-, -S-, -SO-, -SO2- oder -NR17- ist;
    R1, R2, R3 und R4 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und (C1-C6)-Alkyl oder (R1 und R4) oder (R2 und R3) oder (R1 und R3) oder (R2 und R4) zusammen eine Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bilden können;
    R5 1 bis 3 Substituenten ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, R7-Aryl, R6-(C3-C12)-Cycloalkyl, R8-Heteroaryl, R10-(C3-C7)-Heterocycloalkyl, -NR19R20, -OR13 und -S(O)0–2R13;
    R6 1 bis 3 Substituenten ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, (C1-C6)-Alkyl, R7-Aryl, -NR19R20, -OR13 und -SR13;
    R7 1 bis 3 Substituenten ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, (C1-C6)-Alkyl, R25-Aryl, (C3-C12)-Cycloalkyl, -CN, -CF3, -OR19, -(C1-C6)-Alkyl-OR19, -OCF3, -NR19R20, -(C1-C6)-Alkyl-NR19R20, -NHSO2R19, -SO2N(R26)2, -SO2R19, -SOR19, -SR19, -NO2, -CONR19R20, -NR20COR19, -COR19, -COCF3, -OCOR19, -OCO2R19, -COOR19, -(C1-C6)-Alkyl-NHCOOC(CH3)3, -(C1-C6)Alkyl-NHCOCF3, -(C1-C6)-Alkyl-NHSO2-(C1-C6)-alkyl, -(C1-C6)-Alkyl-NHCONH-(C1-C6)-Alkyl oder
    Figure 00060001
    , wobei f 0 bis 6 ist oder R7-Substituenten an benachbarten Ringkohlenstoffatomen zusammen einen Methylendioxy- oder Ethylendioxyring bilden können;
    R8 1 bis 3 Substituenten ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, (C1-C6)-Alkyl, R25-Aryl, (C3-C12)-Cycloalkyl, -CN, -CF3, -OR19, -(C1-C6)Alkyl-OR19, -OCF3, -NR19R20, -(C1-C6)Alkyl-NR19R20, -NHSO2R19, -SO2N(R26)2, -NO2, -CONR19R20, -NR20COR19, -COR19, -OCOR19, -OCO2R19 und -COOR19;
    R9 Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, Halogen, -OR19, -NR19R20, -NHCN, -SR19 oder -(C1-C6)Alkyl-NR19R20 ist;
    R10 H, (C1-C6)-Alkyl, -OR19, (C1-C6)-Alkyl-OR19, -NR19R20 oder -(C1-C6)-Alkyl-NR19R20 ist;
    R11 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, R5-(C1-C6)-Alkyl, R6-(C3-C12)-Cycloalkyl, -(C1-C6)-Alkyl-(C3-C12)-cycloalkyl, -(C1-C6)-Alkyl-OR19, -(C1-C6)-Alkyl-NR19R20 und
    Figure 00070001
    wobei q und a wie oben definiert sind;
    R12 H, (C1-C6)-Alkyl, Halogen, -NO2, -CF3, -OCF3, -OR19, -(C1-C6)-Alkyl-OR19, -NR19R20 oder -(C1-C6)-Alkyl-NR19R20 ist;
    R13 H, (C1-C6)-Alkyl, R7-Aryl, -(C1-C6)-Alkyl-OR19, -(C1-C6)-Alkyl-NR19R20, -(C1-C6)-Alkyl-SR19 oder Aryl-(C1-C6) -alkyl ist;
    R14 und R15 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, R5-(C1-C6)-Alkyl, R7-Aryl und
    Figure 00070002
    wobei q 1 bis 3 ist, und a 1 oder 2 ist;
    R16 und R17 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, R5-(C1-C6)-Alkyl, R7-Aryl, (C3-C12)-Cycloalkyl, R8-Heteroaryl, R8-Heteroaryl-(C1-C6)-alkyl, -C(O)R28, -(C1-C6)-Alkyl-(C3-C7)-heterocycloalkyl, -(C1-C6)-Alkyl-OR19 und -(C1-C6)-Alkyl-SR19;
    R19 und R20 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C12)-Cycloalkyl, Aryl und Aryl-(C1-C6)-alkyl;
    R21 und R22 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C12)-Cycloalkyl, (C3-C12)-Cycloalkyl-(C1-C6)-alkyl, (C3-C7)-Heterocycloalkyl, -(C1-C6)-Alkyl-(C3-C7)-heterocycloalkyl, R7-Aryl, R7-Aryl-(C1-C6)-alkyl, R8-Heteroaryl-(C1-C12)-alkyl, -(C1-C6)-Alkyl-OR19, -(C1-C6)-Alkyl-NR19R20, -(C1-C6)-Alkyl-SR19, -(C1-C6)-Alkyl-NR18-(C1-C6)-Alkyl-O-(C1-C6)-alkyl und -(C1-C6)-Alkyl-NR18-(C1-C6)-alkyl-NR18-(C1-C6)-alkyl;
    R18 Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl ist;
    Z1 und Z2 jeweils R7-Aryl sind;
    Z3 Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl ist;
    R25 1 bis 3 Substituenten ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy und Halogen;
    R26 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, (C1-C6)-Alkyl und R25-C6H4-CH2-;
    R27 H, (C1-C6)-Alkyl, R7-Aryl-(C1-C6)-alkyl oder (C3-C12)-Cycloalkyl ist;
    R28 (C1-C6)-Alkyl, -(C1-C6)-Alkyl- (C3-C12)-cycloalkyl, R7-Aryl, R7-Aryl-(C1-C6)-alkyl, R8-Heteroaryl, -(C1-C6)-Alkyl-NR19R20, -(C1-C6)-Alkyl-OR19 oder -(C1-C6)-Alkyl-SR19 ist.
  • Bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind solche, in denen Z1 und Z2 jeweils R7-Phenyl sind. Bevorzugte R7-Substituenten sind (C1-C6)-Alkyl und Halogen, wobei die ortho-Substitution bevorzugter ist.
  • Verbindungen, in denen R1, R2, R3 und R4 jeweils Wasserstoff sind, sind bevorzugt, ebenso wie Verbindungen, in denen R1 und R3 jeweils Wasserstoff sind und R2 und R4 eine Alkylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen sind.
  • Bevorzugt sind Verbindungen, in denen X1 R7-Aryl, z.B.
  • R7-Phenyl, und X2 OH (d.h. X2 ist – (CH2)vOR13, wobei v 0 ist und R13 H ist) oder -NC(O)R28 ist, Verbindungen, in denen X1
    Figure 00090001
    ist, wobei R12 Wasserstoff und R11 (C1-C6)-Alkyl, -(C1-C6)-Alkyl-(C3-C12)-cycloalkyl, -(C1-C6)-Alkyl-OR19 oder -(C1-C6)-Alkyl-NR19R20 ist, und Verbindungen, in denen X1 und X2 zusammen eine
    Figure 00090002
    bilden, wobei m 1, R17 Phenyl und R11 -(C1-C6)-Alkyl-OR19 oder -(C1-C6)-Alkyl-NR19R2 oder
    Figure 00090003
    ist.
  • In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel I und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Agonisten und/oder Antagonisten des ORL-1-Rezeptors, und daher betrifft die Erfindung in einem anderen Aspekt Verbindungen der Formel I zur Verwendung in der Behandlung von Schmerz, Ängstlichkeit, Husten, Asthma, Alkoholmissbrauch oder Depression, wobei einem Säugetier, das einer solchen Behandlung bedarf, eine wirksame Menge einer Verbindung von Formel I verabreicht wird.
  • In einem anderen Aspekt betrifft die Erfindung Verbindungen der Formel I zur Verwendung in der Behandlung von Husten, indem bei einem Säugetier, das eine solche Behandlung bedarf, (a) eine wirksame Menge eines Nociceptinrezeptor-ORL-1-Agonisten der Formel I und (b) eine wirksame Menge eines zweiten Mittels zur Behandlung von Husten-, Allergie- oder Asthmasymptome verabreicht wird, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Antihistaminen, 5-Lipoxygenaseinhibitoren, Leukotrieninhibitoren, H3-Inhibitoren, β-adrenergischen Rezeptoragonisten, Xanthinderivaten, α-adrenergischen Rezeptoragonisten, Mastzellenstabilisatoren, Antitussiva, Expektorantien, NK1-, NK2- und NK3-Tachykininrezeptorantagonisten und GA-BAB-Agonisten.
  • In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die einen Nociceptinrezeptor-ORL-1-Agonist der Formel I und ein zweites Mittel enthält, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Antihistaminen, 5-Lipoxygenaseinhibitoren, Leukotrieninhibitoren, H3-Inhibitoren, β-adrenergischen Rezeptoragonisten, Xanthinderivaten, α-adrenergischen Rezeptoragonisten, Mastzellestabilisatoren, Antitussiva, Expektorantien, NK1-, NK2- und NK3-Tachykininrezeptorantagonisten und GABAB-Agonisten.
  • In anderen Worten betrifft die Erfindung die Verwendung von Verbindungen der Formel I zur Behandlung von Schmerz, Ängstlichkeit, Husten, Asthma, Alkoholmissbrauch oder Depression und die Verwendung eines Nociceptinrezeptor-ORL-1-Agonisten der Formel 2 allein oder in Kombination mit einem zweiten Mittel zur Behandlung von Husten-, Allergie- oder Asthmasymptomen.
  • KURZBESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
  • 1 veranschaulicht die Wirkung von Verbindungen A und B (siehe Beispiel 12) bei Meerschweinchen im Vergleich zu Baclofen auf Capsaicin-induzierten Husten.
  • Die 2A und 2B zeigen Veränderungen im Atemvolumen nach Verabreichung von Verbindung A oder Baclofen, und 2C zeigt Veränderungen der Atemfrequenz nach Verabreichung der Verbindung A oder Baclofen.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die hier verwendeten folgenden Ausdrücke werden, soweit nicht anders angegeben, unten definiert verwendet.
  • M+ repräsentiert das Molekül-Ion des Moleküls im Massenspektrum, und MH+ repräsentiert das Molekül-Ion plus Wasserstoff des Moleküls im Massenspektrum.
  • Bu ist Butyl, Et ist Ethyl, Me ist Methyl und Ph ist Phenyl.
  • Alkyl (einschließlich der Alkylanteile von Alkoxy, Alkylamino und Dialkylamino) repräsentiert geradkettige und verzweigte Kohlenstoffketten, die 1 bis 12 Kohlenstoffatome oder 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, Hexyl und dergleichen.
  • Alkenyl repräsentiert eine Alkylkette von 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die eine oder zwei Doppelbindungen in der Kette enthält, z.B. Vinyl, Propenyl oder Butenyl.
  • Alkinyl rerpäsentiert eine Alkylkette von 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die eine Dreifachbindung in der Kette enthält, z.B. Ethinyl oder Propinyl.
  • Alkoxy repräsentiert eine Alkylgruppe, die durch ein Sauerstoffatom kovalent an ein benachbartes Strukturelement gebunden ist, z.B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Pentoxy, Hexoxy und dergleichen.
  • Aryl (einschließlich der Arylanteile von Arylalkyl) repräsentiert eine carbocyclische Gruppe, die 6 bis 15 Kohlenstoffatome enthält und mindestens einen aromatischen Ring aufweist (z.B. ist Aryl Phenyl), wobei die Arylgruppe gegebenen falls mit Aryl-, (C3-C7)-Cyloalkyl-, Heteroaryl- oder Hetero-(C3-C7)-cycloalkylringen kondensiert sein kann, und wobei R7-Aryl bedeutet, dass eines der zur Verfügung stehenden substituierbaren Kohlenstoff und Stickstoffatomen in der Arylgruppe und/oder den kondensierten Ringen gegebenenfalls und unabhängig substituiert ist, wobei der Arylring mit 1 bis 3 R7-Gruppen substituiert ist. Beispiele von Arylgruppen sind Phenyl, Naphthyl und Anthryl.
  • Arylalkyl repräsentiert eine Alkylgruppe, wie oben definiert, in der ein oder mehrere Wasserstoffatome der Alkylgruppe durch ein bis drei Arylgruppen substituiert wurde, wobei Aryl wie oben definiert ist.
  • Aryloxy repräsentiert eine Arylgruppe, wie oben definiert, in der die Arylgruppe durch ein Sauerstoffatom kovalent an ein benachbartes Strukturelement gebunden ist, z.B. Phenoxy.
  • Cycloalkyl repräsentiert gesättigte carbocyclische Ringe von 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, wobei R6-Cycloalkyl bedeutet, dass eines der zur Verfügung stehenden substituierbaren Kohlenstoffatome in der Cycloalkylgruppe gegebenenfalls und unabhängig substituiert ist, wobei der Cycloalkylring mit 1 bis 3 R6-Gruppen substituiert ist.
  • Cycloalkylalkyl repräsentiert eine Alkylgruppe, wie oben definiert, in der ein oder mehrere Wasserstoffatome der Alkylgruppe durch ein bis 3 Cycloalkylgruppen substituiert wurde, wobei Cycloalkyl wie oben definiert ist.
  • Halogen repräsentiert Fluor, Chlor, Brom und Iod.
  • Heteroaryl repräsentiert cyclische Gruppen mit einem bis 3 Heteroatomen, die ausgewählt sind aus O, S und N, wobei das/die Heteroatom(e) eine carbocyclische Ringstruktur unterbrechen und eine ausreichende Anzahl von delokalisierten pi-Elektronen aufweisen, um aromatischen Charakter zu verleihen, wobei die aromatischen heterocyclischen Gruppen 5 bis 14 Kohlenstoffatome enthalten, wobei die Heteroarylgruppe ggf. mit einem oder mehreren Aryl-, Cycloalkyl-, Heteroaryl- oder Heterocycloalkyl-Ringen kondensiert sein kann, und wobei jedes der zur Verfügung stehenden substitutionsfähigen Kohlenstoff- oder Stickstoffatome in der Heteroarylgruppe und/oder den kondensierten Ringen gegebenenfalls und unabhängig substituiert sein kann, und wobei der Heteroarylring mit 1 bis 3 R8-Gruppen substituiert sein kann. Repräsentative Heteroarylgruppen können z.B. Furanyl, Thienyl, Imidazoyl, Pyrimidinyl, Triazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl oder 2-, 3- oder 4-Pyridyl-N-oxid sein, wobei Pyridyl-N-oxid dargestellt werden kann als:
    Figure 00140001
  • Heteroarylalkyl repräsentiert eine Alkylgruppe, wie oben definiert, bei der ein oder mehr Wasserstoffatome durch eine oder mehrere Heteroarylgruppen, wie oben definiert, ersetzt wurden.
  • Heterocycloalkyl repräsentiert einen gesättigten Ring, der 3 bis 7 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 4 bis 6 Kohlenstoffatome, enthält, und durch 1 bis 3 Heteroatome unterbrochen wird, die ausgewählt sind aus -O-, -S- und -NR21-, wobei R21 wie oben definiert ist, und wobei gegebenenfalls der Ring eine oder zwei ungesättigte Bindungen enthalten kann, die dem Ring keinen aromatischen Charakter verleihen, und wobei einer der zur Verfügung stehenden substitutionsfähigen Kohlenstoffatome im Ring substituiert sein kann, und wobei der Heterocycloalkylring mit 1 bis 3 R10-Gruppen substituiert sein kann. Repräsentative Heterocycloalkylgruppen umfassen 2- oder 3-Tetrahydrofuranyl, 2- oder 3-Tetrahydrothienyl, 1-, 2-, 3-oder 4-Piperidinyl, 2- oder 3-Pyrrolidinyl, 1-, 2- oder 3-Piperizinyl, 2- oder 4-Dioxanyl,
    Figure 00150001
    Morpholinyl,
    wobei R17 wie oben definiert ist und t 0, 1 oder 2 ist.
  • Wenn die optionale Doppelbindung im Piperidinylring der Formel I vorliegt, bildet einer aus X1 und X2 die Bindung mit dem Kohlenstoffatom an 3-Position und das verbleibende X1 oder X2 ist nicht Wasserstoff.
  • Wenn X1 und X2 eine wie oben definierte Spirogruppe bilden, zeigen die gewellten Linien in den in der Definition gezeigten Strukturen die Verknüpfungspunkte zu dem Kohlenstoffatom der 4-Position des Piperidinylrings an, z.B. werden Verbindungen der folgenden Formeln gebildet:
    Figure 00160001
  • Bestimmte Verbindungen der Erfindung können in verschiedenen Stereoisomeren (z.B. Enantiomeren, Diastereomeren und Atropisomeren) vorliegen. Die Erfindung betrachtet alle derartige Stereoisomere sowohl in reiner Form als auch in Mischungen, einschließlich racemische Mischungen.
  • Bestimmte Verbindungen liegen als Säure vor, z.B. solche Verbindungen, die eine Carboxyl- oder phenolische Hydroxylgruppe aufweisen. Diese Verbindungen können pharmazeutisch annehmbare Salze bilden. Beispiele derartiger Salze können Natrium-, Kalium-, Calcium-, Aluminium-, Gold- und Silbersalze sein. Ebenso sind Salze eingeschlossen, die mit pharmazeutisch annehmbaren Aminen wie Ammoniak, Alkylaminen, Hydroxyalkylaminen, N-Methylglucamin und dergleichen gebildet werden.
  • Bestimmte basische Verbindungen bilden ebenso pharmazeutisch annehmbare Salze, z.B. Säureadditionssalze. Zum Beispiel können die Pyrido-Stickstoffatome mit starken Säuren Salze bilden, während Verbindungen mit basischen Substituenten wie Aminogruppen auch Salze mit schwächeren Säuren bilden. Beispiele von zur Salzbildung geeigneten Säuren sind Salz-, Schwefel-, Phosphor-, Essig-, Zitronen-, Oxal-, Malon-, Sa licyl-, Äpfel-, Fumar-, Bernstein-, Ascorbin-, Malein-, Methansulfon- und andere Mineral- und Carbonsäuren, die dem Fachmann gut bekannt sind. Die Salze werden hergestellt, indem die freie Basenform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure in Kontakt gebracht wird, um ein Salz in der herkömmlichen Weise herzustellen. Die freien Basenformen können regeneriert werden, indem das Salz mit einer geeigneten verdünnten wässrigen Basenlösung, wie verdünnte wässrige NaOH, Kaliumcarbonat, Ammoniak und Natriumhydrogencarbonat, behandelt wird. Die freien Basenformen unterscheiden sich von ihren jeweiligen Salzformen ein wenig in bestimmten physikalischen Eigenschaften, wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln, aber die Säuren- und Basensalze sind zum Zwecke der Erfindung ansonsten gleichwertig mit ihren jeweiligen freien Basenformen.
  • Sämtliche derartige Säuren und Basensalze sind pharmazeutisch annehmbare Salze innerhalb des Umfangs der Erfindung, und sämtliche Säuren und Basensalze werden als gleichwertig mit den freien Formen der entsprechenden Verbindungen für die Zwecke der Erfindung erachtet.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen können durch bekannte Verfahren aus entweder in der Technik bekannten oder durch bekannte Verfahren hergestellte Ausgangsmaterialien hergestellt werden. Beispiele von allgemeinen Verfahren und speziellen Herstellungsbeispielen werden unten gegeben.
  • Typischerweise werden X1,X2-substituierte Piperidine mit Z1,Z2,Z3-substituierten Halogenmethanen in der Gegenwart von überschüssigen Basen wie K2CO3 und Et3N, in Lösungsmitteln wie DMF, THF oder CH3CN, bei Raumtemperatur oder erhöhten Temperaturen alkyliert.
  • X1,X2-substituierte Piperidine sind entweder kommerziell erhältlich oder durch bekannte Verfahren hergestellt. Zum Beispiel kann 4-Hydroxy-4-phenylpiperidin gemäß dem folgenden Reaktionsschema in ein. 4-tBoc-amino-4-phenylpiperidin umgewandelt werden, wobei Bn Benzyl, Ph Phenyl und tBoc t-Butoxycarbonyl ist:
    Figure 00180001
  • Kommerziell erhältliches 4-Phenyl-4-piperidinol wird mit einer Benzylgruppe geschützt, und das resultierende Intermediat wird dann mit Me3SiCN behandelt. Das resultierende Amid wird mit wässriger HCl in CH3OH hydrolysiert, um die 4-Aminoverbindung herzustellen. Die Aminogruppe wird mit tBoc geschützt und die N-Benyzlgruppe wird durch Hydrogenolyse entfernt, um das gewünschte 4-Aminopiperidinderivat herzustellen.
  • Das 4-(geschützte)Aminopiperidin kann dann mit einem Z1,Z2,Z3-Halogenmethan umgesetzt werden, und die Schutzgruppe kann entfernt werden. Das Amin (d.h. X2 ist -NH2) kann verschiedene Standardumwandlungen eingehen, um Aminderivate zu erhalten. Zum Beispiel kann das Amin der Formel I in der Gegenwart eines milden Reduktionsmittels wie Na(OAc)3BH mit einem R22-Carboxyaldehyd oder in Gegenwart einer Base wie Et3N mit einer Verbindung der Formel R22-L umgesetzt werden, wobei L eine Abgangsgruppe wie Cl oder Br ist.
  • Ein alternatives Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, wobei X1 R7-Aryl und X2 OH ist, umfasst, dass ein 4-Piperidonhydrochlorid mit einem Z1,Z2,Z3-Halogenmethan alkyliert wird, dann das Keton mit einem geeignet substituierten R7-Phenylmagnesiumbromid oder mit einer Verbindung der Formel X1-L1, wobei L1 Br oder I ist, und n-Butyllithium umgesetzt wird.
  • X1,X2-substituierte Verbindungen der Formel I können in andere Verbindungen der Formel I umgewandelt werden, indem in der Technik wohl bekannte Reaktionen der X1- und/oder X2-Substituenten durchgeführt werden. Zum Beispiel kann ein Carboxyaldehyd-substituiertes Piperidin (d.h. X2 ist -CHO) in ein substituiertes Piperidin, in dem X2 R13-O-CH2- ist, umgewandelt werden, wie in dem folgenden Verfahren für eine Verbindung der Formel I gezeigt wird, in der X1 Phenyl, Z1 und Z2 jeweils Phenyl und R1, R2, R3 und R4 sowie Z3 H sind:
    Figure 00200001
  • Ein Cyan-substituiertes Pyridin (d.h. X2 ist -CN) kann in ein substituiertes Piperidin, in dem X2 R21R22N-CH2- oder X2 R28C(O)NH-CH2- ist, umgewandelt werden, wie in dem folgenden Verfahren für eine Verbindung der Formel I gezeigt wird, in der X1 Phenyl ist, R21, R1, R2, R3 und R4 sowie Z3 H sind und L eine Abgangsgruppe wie Cl oder Br ist:
    Figure 00200002
  • Verbindungen der Formel I, in denen X1 ein an einem Benzolring kondensierter Stickstoff enthaltender Heterozyklus mit einem von Wasserstoff verschiedenen R11-Substituenten ist, werden hergestellt, indem die entsprechenden Verbindungen, in denen R11 Wasserstoff ist, mit einer Verbindung der Formel R11L (R11 ist nicht H, und L ist wie oben definiert) umgesetzt werden.
  • Alternativ können X1,X2-substituierte Piperidinstartmaterialien durch ähnliche Verfahren in andere X1,X2-substituierte Piperidine umgewandelt werden, bevor sie mit dem Z1,Z2,Z3-substituierten Halogenmethan umgesetzt werden.
  • Für Verbindungen der Formel I, in denen R1, R2, R3 und R4 verschiedenartig Alkylenbrücken bilden, werden kommerziell erhältliche N-geschützte 4-Piperidone mit Phenyllithium behandelt und das resultierende Intermediat wird entschützt, um die gewünschte Verbindung herzustellen, z.B.:
    Figure 00210001
    , wobei Pr eine N-Schutzgruppe ist, Ph Phenyl ist und z 1 bis 2 ist.
  • Die Z1,Z2,Z3-Halogenmethylderivate, in denen Z1 und Z2 R7-Phenyl sind, sind entweder kommerziell erhältlich oder kön nen hergestellt werden, indem das im folgenden Reaktionsschema gezeigte Verfahren verwendet wird:
    Figure 00220001
  • Ähnliche Verfahren oder andere, die in der Technik bekannt sind, können verwendet werden, um Verbindungen herzustellen, in denen die Z-Substituenten von Phenyl verschieden sind.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen und präparative Ausgangsmaterialien dafür werden durch die folgenden Beispiele veranschaulicht, die nicht als den Umfang der Erfindung beschränkend ausgelegt werden sollen.
  • Die folgenden Lösungsmittel und Reagentien werden durch die dargestellten Abkürzungen bezeichnet: Tetrahydrofuran (THF), Ethanol (EtOH), Methanol (MeOH), Essigsäure (HOAc oder AcOH), Ethylacetat (EtOAc), N,N-Dimethylformamid (DMF) und Diethylether (Et2O). Raumtemperatur wird als RT abgekürzt. Beispiel 1
    Figure 00230001
  • Eine Mischung aus 4-Hydroxy-4-phenylpiperidin (1,5 g, 8,47 mmol) und K2CO3 (3,0 g, 21,73 mmol) in CH3CN wurde bei RT gerührt. Dazu wurde α-Brom-diphenylmethan (2,5 g, 10,12 mmol) gegeben, und die Reaktion wurde über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt, wieder aufgelöst in CH2Cl2, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Chromatographie (SiO2, 9:1 Hexan/EtOAc) ergab die Titelverbindung (2,6 g, 90%). 1H-NMR (CDCl3): δ 1,80 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,42 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 4,40 (s, 1H), 7,2–7,6 (m, 15H). Beispiel 2
    Figure 00230002
  • Schritt 1: Eine Lösung von 4-Piperidinonmonohydrychlorid (5 g, 32,6 mmol) in CH3CN wurde unter Verwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens alkyliert. Chromatographie des Rückstands auf Siliciumdioxid (95:5 Hexan/EtOAc) ergab die gewünschte Verbindung.
  • Schritt 2: 4-Methylphenylmagnesiumbromid (0,5 M in THF, 1,75 ml, 0,87 mmol) wurde bei 0 °C tropfenweise zu einer Lösung des Produkts von Schritt 1 (191 mg, 0,72 mmol) in THF gegeben. Die Lösung wurde bei 0 °C für 2 h gerührt, mit Eis/Wasser gequenscht, mit EtOAc extrahiert, mit H2O und Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Chromatographie des Rückstands auf Siliciumdioxid (95:5 Hexan/EtOAc, 93:7 Hexan/EtOAc) ergab die Titelverbindung (0,091 g, 30 %). 1H-NMR (CDCl3): δ 7,5 (m, 6H, ArH), 7,3 (t, 4H, ArH), 7,2 (t, 4H, ArH), 4,35 (s, 1H), 2,8 (d, 2H), 2,4 (m, 5H), 2,2 (td, 2H), 1,75 (d, 2H); MS (Cl) 358 (M+1); Elementaranalyse für C25H27NO·1,2H2O: berechnet: C 79,2, H 7,82, N 3,69, beobachtet: C 78,90, H 8,02, N 3,85. Beispiel 3
    Figure 00240001
  • Man gibt n-BuLi (2,5 M, 0,38 ml, 0,95 mmol) tropfenweise bei –70 °C zu einer Lösung von 3-Bromthiophen (0,15 g, 0, 95 mmol) in Et2O und rührt für 2 h. Man gibt eine Lösung des Produkts von Schritt 1 des Beispiels 2 (230 mg, 0,87 mmol) in Et2O (4 ml) zu der Reaktionsmischung, erwärmt langsam über einen Zeitraum von 3 h auf RT, quenscht mit eisgekühltem NH4Cl (aq), extrahiert mit Et2O, wäscht mit H2O und Salzlösung, trocknet und engt ein. Man chromatographiert den Rückstand (95:5 Hexan/EtOAc), um die Titelverbindung (90 mg) zu erhalten. 1H-NMR (CDCl3): δ 7,5 (d, 2H), 7,35 (bt, 4H), 7,25 (m, 3H) , 7, 2 (m, 2H) , 4, 4 (s, 1H) , 2, 8 (d, 2H) , 2, 5 (t, 2H) , 2, 3 (dt, 2H), 2,0 (d, 2H); MS (Cl) 350 (M+1); Elementaranalyse für C22H22NOS·1,1HCl·0,9H2O: berechnet: C 65,11, H 6,43, N 3,54, S 7,8, Cl 9,61, beobachtet: C 65,27, H 6,54, N 3,45, S 7,30, Cl 9,43. Beispiel 4
    Figure 00250001
  • Schritt 1: 4-Phenyl-4-piperidincarboxaldehyd (1,0 g, 5,29 mM) wurde unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1, Schritt 1 alkyliert, um das gewünschte Produkt zu erhalten (1,69 g, 90 %). 1H-NMR (CDCl3): δ 2,40 (m, 4H), 2,50 (m, 2H) , 2,85 (m, 2H), 4,25 (s, 1H), 7,20–7,50 (m, 15H), 9,42 (s, 1H).
  • Schritt 2: Eine Lösung des Produkts aus Schritt 1 (3,0 g, 8,45 mmol) wurde auf 0 °C gekühlt und mit NaBH4 (1,0 g, 26,32 mmol) behandelt. Nach 0,5 h wurde die Reaktionsmischung mit 1N HCl behandelt und eingeengt. Der Rückstand wurde mit CH2Cl2 extrahiert, getrocknet (MgSO4) und evaporiert. Säulenchromatographie des Rückstands (4:1 Hexan:EtOAc) stellte den gewünschten primären Alkohol dar. 1H-NMR (CDCl3): δ 2,00 (m, 2H), 2,25 (m, 4H), 2,65 (m, 2H), 3,65 (d, 2H), 4,20 (s, 1H), 4,25 (d, 1H), 7,2–7,6 (m, 15H).
  • Schritt 3: Das Produkt von Schritt 2 wurde mit NaH in DMF bei 0 °C für 0,5 h behandelt. CH3I wurde zugegeben, und die Reaktion wurde auf RT erwärmt. Nach Rühren über Nacht wurde die Reaktionsmischung auf Eis geschüttet, mit Et2O extrahiert, getrocknet (MgSO4) und evaporiert. Säulenchromatographie des Rückstands stellte die Titelverbindung her. 1H-NMR (CDCl3): δ 2,10 (m, 4H), 2,40 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 4,38 (s, 1H), 7,21–7,52 (m, 15H). Beispiel 5
    Figure 00260001
  • Schritt 1: Eine Lösung von 4-Cyan-4-phenylpiperidinhydrochlorid (5,0 g, 22,4 mM) in DMF (30 ml) wurde mit E3N (7,20 ml, 47 mM) und Bromdiphenylmethan (6,38 g, 25,80 mM) behandelt und bei RT unter N2 für 20 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingeengt und zwischen EtOAc und H2O aufgeteilt. Die organische Phase wurde zweimal mit Wasser, dann Salzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Chromatographie (SiO2, 19:1 Hexan/EtOAc) ergab 6,0 g (76 %) des gewünschten Produkts. 1H-NMR (CDCl3) : δ 2,21 (m, 4H), 2,49 (t, J = 12,3 Hz, 2H), 3,11 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 4,46 (s, 1H), 7,45 (m, 15H) .
  • Schritt 2: Eine Lösung des Produkts (6,0 g, 17 mM) von Schritt 1 in Et2O (40 ml) wurde auf 0 °C gekühlt und mit einer 1 M Lösung von LAH (34,10 ml, 34 mM) tropfenweise unter N2 über 0,5 h behandelt. Der Reaktionsmischung wurde gestattet, sich auf Raumtemperatur zu erwärmen, und sie wurde für 4 h unter Rückfluss gekocht. Die Reaktionsmischung wurde auf 0 °C gekühlt und mit Wasser (8 eq.) behandelt. Der Reaktionsmischung wurde erlaubt, sich auf RT zu erwärmen, und sie wurde für 1 h gerührt. Der entstehende Feststoff wurde abfiltriert und mit Et2O gespült, und das Filtrat wurde eingeengt, um 5,45 g (90 %) des gewünschten Produkts zu ergeben. 1H-NMR (CD3OD): δ 1,84 (m, 2H), 2,16 (m, 4H), 2,56 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 4,07 (s, 1H), 7,25 (m, 15H).
  • Schritt 3: Eine Lösung des Produkts (0,2 g, 0,56 mM) von Schritt 2 in CH2Cl2 (3 ml) wurde mit Benzoylchlorid (0,078 ml, 0,673 mM) und Pyridin (0,045 g, 0,568 mM) bei RT für 18 h unter N2 behandelt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt, dann aufgeteilt zwischen H2O und CH2Cl2. Die organische Phase wurde mit Wasser (2×) und Salzlösung gewaschen, dann getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Chromatographie (SiO2, 3:1 Hexan/EtOAc) ergab 0,2 g (77 %) des gewünschten Produkts. 1H-NMR (CD3OD) : δ 2,13 (m, 6H), 2,66 (m, 4H), 3,50 (s, 2H), 4,07 (s, 1H), 7,11–7,65 (m, 20H).
  • Schritt 4: Eine Lösung des Produkts (0,075 g, 0,16 mM) von Schritt 3 in THF (3 ml) wurde unter Rühren auf 0 °C gekühlt. LAH (fest, 0,025 g, 0,65 mM) wurde unter Stickstoff zugegeben, und das Rühren wurde für 0,25 h fortgeführt. Die Reaktionsmischung wurde dann für 5 h unter Rückfluss gekocht, dann bei RT für 18 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf 0 °C gekühlt und mit Wasser (8 eq.) gequenscht. Der Reaktionsmischung wurde erlaubt, sich auf RT zu erwärmen, und sie wurde für 1 h gerührt. Der entstehende Feststoff wurde abfiltriert und mit Et2O gespült, das Filtrat wurde getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Chromatographie (neutrales Al2O3, CH2Cl2, dann 3 : 1 CH2Cl2:EtOAc) ergab 0, 014 g (20 %) der Titelverbindung. 1H-NMR (CD3OD): δ 1,90 (m, 2H), 2,15 (m, 4H), 2,48 (m, 2H), 2,68 (s, 2H), 3,53 (s, 2H), 4,05 (s, 1H), 7,01–7,38 (m, 20H). Beispiel 6
    Figure 00280001
  • Das Produkt von Beispiel 5, Schritt 2 (0,2 g, 0,561 mM), Essigsäureanhydrid (3 ml) und Et3N (0,096 ml, 0,67 mM) wurden vereinigt und bei RT für 18 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und zwischen H2O und CH2Cl2 aufgeteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser (2×), Salzlösung gewaschen, dann getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt, um 0,214 g (95 %) der Titelverbindung zu ergeben. 1H-NMR (CD3OD): δ 1,87 (m, 5H), 2,16 (m, 4H), 2,61 (m, 2H), 3,31 (s, 2H), 4,07 (s, 1H), 7,12–7,40 (m, 20H). Beispiel 7
    Figure 00290001
  • Schritt 1: Eine Lösung von 4-Phenyl-4-hydroxypiperidin (10,0 g, 56,4 mM) in DMF (60 ml) wurde mit Et3N (8,28 ml, 59,2 mM) und Benzylbromid (7,37 ml, 62,10 mM) behandelt und bei RT unter N2 für 20 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingeengt, mit gesättigter NaHCO3 auf pH 8 alkalisch gestellt und zwischen EtOAc und H2O aufgeteilt. Die organische Phase wurde zweimal mit Wasser, dann Salzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Chromatographie (neutrales Al2O3, Hexan, dann 1:1 Hexan:EtOAc) ergab 11,95 g (80 %) des gewünschten Produkts.
  • Schritt 2: Zu einer Mischung des Produkts (30,0 g, 0,112 mol) von Schritt 1 und (CH3)3SiCN (59,94 ml, 0,448 mol), die auf –15 °C in einem Ethylenglykol/CO2-Bad gekühlt ist, wurde unter N2 tropfenweise Eisessig (47 ml) zugegeben, während die innere Temperatur von –15 °C gehalten wurde. Konzentrierte H2SO4 (47 ml, 0,34 M) wird tropfenweise unter kräftigem Rühren zugegeben, während die innere Temperatur von –15 °C gehalten wird. Das Kühlbad wurde dann entfernt und die Reaktionsmischung wurde bei RT für 18 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann auf Eis geschüttet und mit einer 50%igen NaOH-Lösung auf pH 7 eingestellt, während eine Temperatur von 25 °C gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde dann mit CH2Cl2 extrahiert und die organische Phase wurde mit Wasser (2×) dann Salzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Rekristallisation aus EtOAc/Hexan (1:10) ergab 22,35 g (68 %) der gewünschten Verbindung. 1H-NMR (CD3OD): δ 2,10 (m, 2H), 2,40 (m, 4H), 2,82 (d, J = 11,50 Hz, 2H), 3,57 (s, 2H), 7,20–7,43 (m, 10H), 8,05 (s, 1H).
  • Schritt 3: Das Produkt von Schritt 2 (20 g, 67,9 mM) und 5 Gew.-% von konzentrierter HCl (aq)/CH3OH (350 ml) wurden unter N2 für 48 h gerührt. Die Mischung wurde eingeengt, um einen Schaum zu ergeben, der in Et2O suspendiert und eingeengt wurde, um überschüssiges HCl zu entfernen. Der entstehende Feststoff wurde wieder in Et2O suspendiert, durch Vakuumfiltration aufgefangen, mit Et2O gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um 23 g (100 %) des gewünschten Produkts zu ergeben. 1H-NMR (CD3OD) des Di-HCl-Salzes: δ 2,59 (t, J = 13,3 Hz, 2H), 2,93 (t, J = 13,3 Hz, 2H), 3,07 (d, J = 13,50 Hz, 2H), 3,58 (d, J = 13 Hz, 2H), 4,26 (s, 2H), 7,56 (m, 10H).
  • Schritt 4: Das Produkt von Schritt 3 (24,10 g, 71 mM), CH2Cl2 (300 ml), (tBoc)2O (17,0 g, 78,1 mM) und Et3N (14,37 g, 0,142 M) wurden vereinigt und unter N2 bei RT für 18 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen CH2Cl2 und H2O aufgeteilt, und die wässrige Phase wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (2×), dann Salzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Der resultierende Feststoff wurde in Et2O suspendiert und mit Ultraschall behandelt, filtriert und getrocknet, um die gewünschte Verbindung herzustellen (21,98 g 90 %). 1H-NMR (CD3OD): δ 1,09 (bs, 2H), 1,39 (s, 1H), 2,05 (m, 2H), 2,34 (m, 4H), 2,65 (d, J = 11,8 Hz, 2H), 3,56 (s, 2H), 7,18–7,40 (m, 10H).
  • Schritt 5: Das Produkt von Schritt 4 (5,22 g, 14,2 mM), CH3OH (430 ml), Pd(OH)2/C (3,0 g) und NH4COOH (18,86 g, 0,298 M) wurden vereinigt und unter N2 für 8 h unter Rückfluss gekocht. Die Reaktionsmischung wurde unter Verwendung von Celite filtriert und mit CH3OH gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden eingeengt, um das gewünschte Produkt herzustellen (3,90 g, 97 %). 1H-NMR (CD3OD): δ 1,10 (bs, 2H), 1,39 (s, 7H), 1,90 (m, 2H), 2,26 (m, 4H), 2,92 (m, 4H), 7,17–7,41 (m, 5H).
  • Schritt 6: Das Produkt von Schritt 5 (2,74 g, 9,91 mM), CH3CN (85 ml), Et3N (1,75 ml, 12,40 mM) und Bromdiphenylmethan (2,70 g, 10,9 mM) wurden vereinigt und bei RT unter N2 für 18 h gerührt. Die Mischung wurde eingeengt und der resultierende Rückstand wurde zwischen H2O und EtOAc aufgeteilt. Die EtOAc-Phase wurde mit Wasser (2×), Salzlösung gewaschen, dann getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Chromatographie (neutrales Al2O3, Hexan, dann 4:1 Hexan:EtOAc) ergab 2,85 g (65 %) des gewünschten Produkts. 1H-NMR (CD3OD): δ 1,07 (bs, 2H), 1,37 (s, 7H), 2,23 (m, 2H), 2,24 (m, 4H), 2,74 (d, J = 12,1 Hz, 2H), 4,27 (s, 1H), 7,10–7,47 (m, 15H).
  • Schritt 7: Das Produkt von Schritt 6 (4,6 g, 10 mM), 1,4-Dioxan (38 ml) und 4 M HCl in 1,4-Dioxan (25 ml, 101 mM) wurden vereinigt und bei RT unter N2 für 4 h gerührt . Die Mischung wurde eingeengt, und der Rückstand wurde in Et2O suspendiert und erneut eingeengt. Der entstehende Feststoff wurde wieder in Et2O suspendiert, mit Ultraschall behandelt, und das Produkt wurde durch Vakuumfiltration aufgefangen und getrocknet, um 3,27 g (80 %) des gewünschten Produkts zu ergeben. 1H-NMR (CD3OD) des Di-HCl-Salzes: δ 2,91 (m, 8H), 5,34 (s, 1H), 7,37–7,77 (m, 15H).
  • Schritt 8: Zu einer Suspension des Produkts von Schritt 7 (0,3 g, 0,722 mM) in CH2Cl2 (3 ml) wurde unter N2 bei RT 2-Thiophencarboxaldehyd (0,133 ml 1,44 mM) zugegeben. Der pH der Reaktion wurde mit Et3N auf 6 eingestellt, und die Mischung wurde für 0,5 h gerührt. Na(OAc)3BH (0,230 g, 1,08 mM) wurde dann zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei RT unter N2 für 3 h gerührt. Die Reaktion wurde mit gesättigter NAHCO3 (aq) gequenscht und zwischen Et2O und H2O aufgeteilt. Die organische Phase wurde mit H2O (2×), Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), gefiltert und eingeengt. Chromatographie (SiO2, Toluol, dann 1:19 EtOAc:Toluol) ergab 0,158 g (50 %) des gewünschten Produkts. 1H-NMR (CD3OD): δ 1,96 (m, 2H), 2,17 (m, 2H), 2,52 (m, 4H), 3,45 (s, 2H), 4,24 (s, 1H), 6,76 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 3,6 Hz, 1H), 7,13–7,50 (m, 16H). Beispiel 8
    Figure 00330001
  • Schritt 1: Man alkyliert eine Lösung von 4-(2-oxo-1-benzimidazolyl)-piperidin in CH3CN unter Verwendung des in Schritt 1 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens, um die gewünschte Verbindung herzustellen.
  • Schritt 2: Man gebe NaH zu einer Lösung von 3-[1-(Diphenylmethyl)-4-piperidinyl]-1,3-dihydro-2H-benzimidazo-1-on (2, 5 g, 6, 6 mmol) in DMF (25 ml) und rührt bei RT für 1 h. Man gibt bei RT n-Butyliodid zu der Mischung und rührt über Nacht. Man quenscht mit Eis/H2O, extrahiert mit EtOAc, wäscht mit H2O und Salzlösung, trocknet (MgSO4) und engt ein. Man chromatographiert den Rückstand auf Siliciumdioxid (1:9 EtOAc/Hexan), um die Titelverbindung (2,35 g) zu erhalten. Man löst die Titelverbindung in Et2O, gibt HCl in Et2O (8 ml, 1 M) hinzu, rührt für 1 h und filtriert, um das HCl-Salz zu erhalten. %). 1H-NMR (CDCl3): δ 7,55 (m, 4H, ArH), 7,35 (m, 5H, ArH), 7,25 (m, 2H, ArH), 7,15 (m, 2H, ArH), 7,1 (m, 1H, ArH), 4,4 (m, 2H), 3,95 (t, 2H), 3,15 (d, 2H), 2,6 (dq, 2H), 2,1 (t, 2H, 1,8, m, 4H), 1,5 (m, 2H), 1,0 (t, 3H); ESI-MS 440 (M+1), Elementaranalyse für C29H33N3O·HCl·H2O: berechnet: C 70,5, H 7,3, N 8,5, Cl 7,18, beobachtet: C 70,48, H 7,28, N 8,49, Cl 7,49). Beispiel 9
    Figure 00340001
  • Man gibt SOCl2 (247 mg, 2,07 mmol) zu einer Lösung von 2-(Chlorphenyl)phenylmethanol (300 mg, 1,38 mmol) in CH2Cl2 bei RT, rührt bei RT für 5 h und engt ein. Man löst den Rückstand in CH3CN, gibt K2CO3, 4-Hydroxy-4-phenylpiperidin und NaI hinzu. Man rührt die Lösung unter Rückfluss über Nacht, filtriert und engt ein. Man chromatographiert den Rückstand auf Siliciumdioxid (9:1 Hexan/EtOAc), um die Titelverbindung zu erhalten. 1H-NMR (CDCl3) δ 7,91 (d, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,54 (d, 2H), 7,42 (t, 2H), 7,32 (m, 5H), 7,26 (t, 3H), 7,16 (t, 3H), 5,0 (s, 1H), 2,8 (dd, 2H), 2,5 (dq, 2H, 2,2 (dt, 2H), 1,75 (d, 2H). Man löst die Titelverbindung in Ether, gibt HCl/Et2O (1 M) hinzu, um das HCl-Salz zu erhalten. MS Cl 378 (M+1); Elementaranalyse für C24H24NOCl·HCl·0,2H2O: berechnet : C 68,97, H 6,13, N 3,35, Cl 16,96, beobachtet: C 68,87, H 6,04, N 3,35, Cl 17,00. Beispiel 10
    Figure 00350001
  • Schritt 1: Man alkyliert eine Lösung von 4-Piperidonmonohydrathydrochlorid (880 mg, 5 mmol) in CH3CN mit Mandelonitril (1 g, 7,51 mmol) unter Verwendung eines in Beispiel 9 beschriebenen Verfahrens. Chromatographie des Rückstands auf Siliciumdioxid gefolgt von Rekristallisation (EtOAc) ergibt die gewünschte Verbindung (630 mg).
  • Schritt 2: Man gibt eine Lösung von 2-Methoxyphenylmagnesiumbromid in THF (24 ml, 0,5 M, 11,85 mmol) zu einer Lösung des Produkts von Schritt 1 (330 mg, 1,185 mmol) in THF bei 0 °C. Man entfernt das Eisbad und rührt die Reaktionsmischung unter Rückfluss für 6 Stunden. Man quenscht die Reaktion mit NH4Cl (aq), extrahiert mit EtOAc, wäscht mit Salzlösung, trocknet und engt ein. Man chromatographiert den Rückstand (95:5, 9:1 Hexan/EtOAc), um die Titelverbindung zu erhalten (330 mg). 1H-NMR (CDCl3) δ 7,76 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,34 (m, 3H), 7,24 (m, 2H), 7,03 (t, 1H), 6,90 (d, 2H), 4,88 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,94 (d, 1H), 2,82 (d, 1H), 2,45 (td, 2H), 2,26 (t, 2H) , 1,78 (d, 2H). Man löst die Titelverbindung in Et2O, gibt HCl in Et2O hinzu, rührt für 1 h und filtriert, um das HCl-Salz zu erhalten. MS FAB 374,1 (M+1); Elementaranalyse für C25H27NO2·HCl·0,15H2O: berechnet: C 72,77, H 6,91, N 3,39, Cl 8,59, beobachtet: C 72,76, H 7,02, N 3,59, Cl 8,83. Beispiel 11
    Figure 00360001
  • Schritt 1: Man alkyliert eine Lösung von 1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on (0,5 g) in CH3CN unter Verwendung des in Schritt 1 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens, um die gewünschte Verbindung herzustellen.
  • Schritt 2: Man alkyliert das Produkt von Schritt 1,1-Phenyl-8-(diphenylmethyl)-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on (0,4 g), unter Verwendung des in Schritt 2 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens mit CH3I, um die Titelverbindung herzustellen (0,25 g). 1H-NMR (CDCl3) δ 1,70 (d, 2H), 2,85 (m, 6H), 3,05 (s, 3H), 4,50 (s, 1H), 4,72 (s, 2H), 6,95 (t, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,2–7,60 (m, 12H).
  • Unter Verwendung der Verfahren von Beispielen 1 bis 11 und unter Einsatz der geeigneten Startmaterialien werden die in der folgenden Tabelle gezeigten Verbindungen hergestellt. Tabelle 1
    Figure 00370001
    , wobei X1 wie unten definiert ist:
    Figure 00370002
    Figure 00380001
    Figure 00390001
    Figure 00400001
    Tabelle 2
    Figure 00400002
    , wobei X1 wie unten definiert ist
    Figure 00400003
    Figure 00410001
    Figure 00420001
    Figure 00430001
    Tabelle 3
    Figure 00430002
    , wobei Z1 und Z2 wie unten definiert sind:
    Figure 00430003
    Figure 00440001
    Figure 00450001
    Tabelle 4
    Figure 00450002
    , wobei X1, X2, Z1 und Z2 wie unten definiert sind:
    Figure 00450003
    Figure 00460001
    Figure 00470001
    Figure 00480001
    Figure 00490001
    Tabelle 5
    Figure 00500001
    , wobei R11, Z1 und Z2 wie in der folgenden Tabelle definiert sind und Ac Acetyl, Me Methyl und Et Ethyl ist: Physikalische Daten
    Figure 00500002
    Figure 00510001
    Figure 00520001
    Tabelle 6
    Figure 00530001
    , wobei R11, Z1 und Z2 in der folgenden Tabelle definiert sind:
    Figure 00530002
    Figure 00540001
    Figure 00550001
    Figure 00560001
  • Tabelle 7
  • Verbindungen der gezeigten Formeln, wobei Ph Phenyl ist
    Figure 00570001
    Figure 00580001
    Figure 00590001
    Figure 00600001
    Tabelle 8
    Figure 00610001
    , wobei Z1 und Z2 wie in der folgenden Tabelle definiert sind:
    Figure 00610002
  • ASSAYS
  • Nociceptinbindungsassay
  • Eine CHO-Zellmembranpräparation (2 mg), die den ORL-1-Rezeptor exprimiert, wurde mit verschiedenen Konzentrationen von [125I][Tyr14]Nociceptin (3–500 pM) in einem Puffer inkubiert, der 50 mM HEPES (pH 7,4), 10 mM NaCl, 1 mM MgCl2, 2,5 mM CaCl2, 1 mg/ml Rinderserumalbumin und 0,025 % Bacitracin enthält. In einer Anzahl von Untersuchungen wurden Assays in einem Puffer aus 50 mM Tris-HCl (pH 7,4), 1 mg/ml Rinderserumalbumin und 0,025 % Bacitracin durchgeführt. Die Proben wurden für 1 h bei RT (22 °C) inkubiert. Radiomarkierter, an die Membran gebundener Ligand wurde unter Verwendung eines Brandell Cell Harvesters mit in 0,1 % Polyethylenimin vorgetränkten GF/B-Filtern erhalten und 5 mal mit 5 ml kaltem destillierten Wasser gewaschen. Die nicht-spezifische Bindung wurde parallel durch ähnliche Assays bestimmt, die in der Gegenwart von 1 μm Nociceptin durchgeführt wurden. Alle Assaypunkte wurden in Duplikaten der Gesamt- und nicht-spezifischen Bindung durchgeführt.
  • Berechnungen von Ki wurden unter Verwendung von in der Technik wohl bekannten Verfahren durchgeführt.
  • Für erfindungsgemäße Verbindungen wurden Ki-Werte im Bereich von 0,6 bis 3 000 nM bestimmt, wobei Verbindungen mit einem Ki-Wert von weniger als 10 nM bevorzugt sind. Ki-Werte für repräsentative erfindungsgemäße Verbindungen sind wie folgt:
    Figure 00630001
  • Unter Verwendung des im European Journal of Pharmacology, 336 (1997), S. 233–242 beschriebenen Verfahrens wurde die Agonistaktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen bestimmt:
    Figure 00640001
    Figure 00650001
  • BEISPIEL 12
  • Hustenstudien
  • Die Wirkungen von Nociceptin-Agonist-Verbindung A (0,3–10 mg/kg, p.o.) und Verbindung B (10 mg/kg, p.o.)
    Figure 00650002
    wurden gemäß den Verfahren von Bolser et al. British Journal of Pharmacology (1995) 114, 735–738 bei Capsaicin-induziertem Husten beim Meerschwein evaluiert. Dieses Modell ist ein weit verwendetes Verfahren, die Aktivität von potentiellen Antitussiva-Wirkstoffen zu evaluieren. Über Nacht genüchterte männliche Hartley-Meerschweine (350–450 g, Charles River, Bloomington, MA, USA) wurden in eine 12 Zoll × 14 Zoll transparente Kammer gebracht. Die Tiere wurden vernebeltem Capsaicin (300 μm, für 4 min) ausgesetzt, das durch einen Düsenvernebler (Puritan Bennett, Lenexa, KS, USA) erzeugt wird, um den Hustenreflex auszulösen. Jedes Meerschwein wurde nur einmal Capsaicin ausgesetzt. Die Anzahl der Hustenstöße wurde durch ein in die Kammer gebrachtes Mikrophon detektiert und durch einen geübten Beobachter verifiziert. Das Signal des Mikrophons wurde an einen Polygraphen weitergeleitet, der eine Aufnahme der Anzahl der Hustenstöße bereitstellt. Weder das Vehikel (Methylcellulose 1 ml/kg, p.o.) oder Verbindung A oder Verbindung B wurden 2 h vor dem vernebelten Capsaicin verabreicht. Die Antitussiva-Aktivität von Baclofen (3 mg/kg, p.o.) wurde ebenso als eine Positivkontrolle untersucht. Die Ergebnisse sind im Säulendiagramm in 1 zusammengefasst.
  • BEISPIEL 13
  • Atmungsmessungen
  • Die Untersuchungen wurden mit männlichen Hartley-Meerschweinen im Gewichtsbereich von 450 bis 550 g durchgeführt. Die Tiere ließ man über Nacht fasten, aber ihnen wurde Wasser nach Belieben gegeben. Die Meerschweine wurden in einen Gesamtkörper-Plethismographen (ausschließlich des Kopfes) gebracht, und ein Kunststoffkragen wurde über den Kopf des Tieres gebracht, um einen luftdichten Verschluss zwischen dem Meerschwein und dem Plethismographen bereitzustellen. Der Luftfluss wurde als ein differentieller Druck über ein Drahtnetzraster gemessen, das eine 1 Zoll-Öffnung in der Wand des Plethismographen bedeckt. Das Luftflusssignal wurde unter Verwendung einer Vorverstärkerschaltung und eines Lungenfunktionscomputers (Buxco Electronics, Sharon, CT., Modell XA) zu einem Signal proportional zum Volumen integriert. Eine Kopfkammer wurde dem Plethismographen zugefügt, und Luft von einer komprimierten Gasquelle (21 % 02, Rest N2) wurde für die Dauer der Untersuchung durch die Kopfkammer zirkuliert. Alle Atmungsmessungen wurden durchgeführt, während die Meerschweine diese zirkulierende Luft einatmeten.
  • Das Volumensignal jedes Tieres wurde in eine Datenerfassungs-/Analysevorrichtung (Buxco Electronics, Modell XA) geführt, das Atemvolumen und Atmungsrate auf einer Atemzug-bei-Atemzug-Basis berechnet. Diese Signale werden visuell auf einen Monitor dargestellt. Atemvolumen und Atmungsrate werden als Durchschnittswert jede Minute aufgezeichnet.
  • Den Meerschweinen wird erlaubt, sich im Plethismographen für 30 min ins Gleichgewicht zu bringen. Grundlinienmessungen wurden am Ende dieser 30 min Zeitdauer erhalten. Die Meerschweine wurden dann vom Plethismographen entfernt und oral wurde Verbindung A aus Beispiel 12 (10 mg, p.o.), Baclofen (3 mg/ml, p.o.) oder ein Methylcellulosevehikelplacebo (2 mg/kg, p.o.) verabreicht. Unverzüglich nach der Verabreichung wurden die Meerschweine in den Plethismographen gebracht, die Kopfkammer und zirkulierende Luft wurden wieder angeschlossen und die Atmungsvariablen wurden bei 30, 60, 90 und 120 min nach der Behandlung gemessen. Diese Untersuchung wurde unter – ACUC Protokoll Nr. 960103 durchgeführt.
  • Datenanalyse
  • Die Daten für das Atemvolumen (VT), Atmungsrate (f) und Minutenvolumen (MV = VT·f) wurden für die Grundlinienbedingung und bei jedem Zeitpunkt nach der Wirkstoff- oder Vehikelzugabe erhalten. Die Ergebnisse sind als Mittel ± Standardfehlerabweichung dargestellt. Die Ergebnisse sind in 2A, 2B und 2C wiedergegeben. 2A zeigt die Änderung im Atemvolumen, 2B zeigt die Änderung im Atemvolumen und 2C zeigt die Änderung in der Atemfrequenz.
  • Wir haben überraschenderweise gefunden, dass Nociceptinrezeptor-ORL-1-Agonisten Antitussiva-Aktivität aufweisen, was sie nützlich zur Unterdrückung von Husten bei Säugern macht. Beispiele von Nociceptinrezeptor-ORL-1-Agonisten umfassen die Nociceptinrezeptor-ORL-1-Agonistverbindungen, die hierin beschrieben sind. Für Säugetiere, die wegen Husten behandelt werden, können die Nociceptinrezeptor-ORL-1-Agonisten zusammen mit einem oder mehreren zusätzlichen Mitteln zur Behandlung von Husten-, Allergie- oder Asthmasymptomen verarbreicht werden, die ausgewählt sind aus Antihistaminen, 5-Lipoxygenaseinhibitoren, Leukotrieninhibitoren, H3-Inhibitoren, β-adrenergischen Rezeptoragonisten, Xanthinderivaten, α-adrenergischen Rezeptoragonisten, Mastzellenstabilisatoren, Antitussiva, Expektorantien, NK1-, NK2- und NK3-Tachykininrezeptorantagonisten und GABAB-Agonisten.
  • Beispiele von Antihistaminen umfassen: Astemizol, Azatadin, Azelastin, Acrivastin, Brompheniramin, Certirizin, Chlorpheniramin, Clemastin, Cyclizin, Carebastin, Cyproheptadin, Carbinoxamin, Descarboethoxyloratadin (auch bekannt als SCH-34117), Doxylamin, Dimethinden, Ebastin, Epinastin, Efletirizin, Fexofenadin, Hydroxyzin, Ketotifen, Loratadin, Levocabastin, Mizolastin, Equitazin, Mianserin, Noberastin, Meclizin, Norastemizol, Picumast, Pyrilamin, Promethazin, Terfenadin, Tripelennamin, Temelastin, Trimeprazin und Triprolidin.
  • Beispiele von Histamin H3-Rezeptor-Antagonisten umfassen: Thioperamid, Impromidin, Burimamid, Clobenpropit, Impentamin, Mifetidin, S-Sopromidin, R-Sopromidin, SKF-91486, GR-175737, GT-2016, UCL-1199 und Clozapin. Andere Verbindungen können leicht evaluiert werden, um die Aktivität an H3-Rezeptoren durch bekannte Verfahren zu bestimmen, welche die Meerschweine-Gehirn-Membranprüfung und die neuronale Meerschweine-Ileum-Kontraktionsprüfung umfassen, die beide im US-Patent 5,352,707 beschrieben werden. Eine andere nützliche Prüfung nutzt Gehirnmembranen von Ratten und wird durch West et al., "Identification of Two-H3-Histamine Receptor Subtypes", Molecular Pharmacology, Vol. 38, S. 610–613 (1990) beschrieben.
  • Der Ausdruck "Leukotrieninhibitor" umfasst jedes Mittel oder jede Verbindung, die die Wirkung oder Aktivität von Leukotrien inhibiert, einschränkt, verzögert oder anderweitig damit wechselwirkt. Nicht-limitierende Beispiele von Leukotrieninhibitoren umfassen Montelukast [R-(E)]-1[[[1-[3-[2-(7-Chlor-2-chinolinyl)-ethenyl]phenyl]-3[2-(1-hydroxy-1-methylethyl)-phenyl]propyl]thio]methyl]cyclopropanessigsäure und ihre Na triumsalze, die in EP 0 480 717 beschrieben werden, 1-(((R)-(3-(2-(6,7-Difluor-2-chinolinyl)ethenyl)phenyl)-3-3-(2-(2-hydroxy-2-propyl)phenyl)thio)methylcyclopropanessigsäure und ihre Natriumsalze, die in WO 97/28797 und US-Patent 5,270,324 beschrieben werden, 1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-Dichlorthieno[3,2-b]pyridin-5-yl)-(E)-ethenyl)phenyl)-3-(2-(1-hydroxy-1-methylethyl)phenyl)propyl)thio)methyl)cyclopropanessigsäure und ihre Natriumsalze, die in WO 97/28797 und US-Patent 5,472,964 beschrieben werden, Pranlukast, N-[4-Oxo-2-(1H-tetrazol-5-yl)-4H-1-benzopyran-8-yl]-p-(4-phenylbutoxy)benzamid), das in WO 97/28797 und EP 173 516 beschrieben wird, Zafirlukast, (Cyclopentyl-3-[2-methoxy-4-[(o-tolylsulfonyl)carbamoylbenzyl]-1-methylindol-5-carbamat), das in WO 97/28797 und EP 199 543 beschrieben wird und [2[[2(4-tert-Butyl-2-thiazolyl)-5-benzofuranyl]oxymethyl]phenyl]essigsäure, die in US-Patent 5,296,495 und dem Japanischen Patent JP 08325265 A beschrieben wird.
  • Der Ausdruck "5-Lipoxyenaseinhibitor" oder "5-LO-Inhibitor" umfasst jegliche Mittel oder Verbindung, welche die enzymatische Wirkung von 5-Lipoxygenase inhibiert, einschränkt, verzögert oder anderweitig mit ihr wechselwirkt. Beispiele von 5-Lipoxygenaseinhibitoren umfassen Zileuton, Decebenon, Piripost, ICI-D2318 und ABT 761.
  • Beispiele von β-adrenergischen Rezeptor-Agonisten umfassen Albuterol, Bitolterol, Isoetharin, Mataproterenol, Perbuterol, Salmeterol, Terbutalin, Isoproterenol, Ephedrin und Epinephrin.
  • Beispiel eines Xanthinderivats ist Theophyllin.
  • Beispiele von α-adrenergischen Rezeptor-Agonisten umfassen Arylaklyamine (z.B. Phenylpropanolamin und Pseudephedrin), Imidazole (z.B. Naphazolin, Oxymetazolin, Tetrahydrozolin und Xylometazolin) und Cycloalkylamine (z.B. Propylhexedrin).
  • Beispiel eines Mastzellenstabilisators ist Nedocromil-Natrium.
  • Beispiele von Antitussiva umfassen Kodein, Dextromethorphan, Benzonata, Chlophedianol und Noscapin.
  • Beispiel für Expektorantien ist Guaifenesin.
  • Beispiele von NK1-, NK2- und NK3-Tachykininrezeptor-Antagonisten umfassen CP-99,994 und SR 48968.
  • Beispiele von GABAB-Agonisten umfassen Baclofen und 3-Aminopropyl-phosphinsäure.
  • Zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen aus den in dieser Erfindung beschriebenen Verbindungen können inerte pharmazeutisch annehmbare Träger entweder fest oder flüssig sein. Festformpräparationen umfassen Pulver, Tabletten, dispergierbare Granulatkörner, Kapseln, Stärkekapseln und Zäpfchen. Die Pulver und Tabletten können von etwa 5 bis etwa 70 des aktiven Bestandteils enthalten. Geeignete feste Träger sind in der Technik bekannt, z.B. Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talg, Zucker, Laktose. Tabletten, Pulver, Stärke kapseln und Kapseln können als feste zur oralen Verabreichung geeignete Dosierungsformen verwendet werden.
  • Zur Herstellung von Zäpfchen wird ein niedrig schmelzender Wachs wie eine Mischung von Fettsäureglyceriden oder Kakaobutter zuerst geschmolzen und der aktive Bestandteil wird darin durch Rühren homogen dispergiert. Die geschmolzene homogene Mischung wird dann in zweckmäßig große Formen gegossen, abgekühlt und dadurch verfestigt.
  • Flüssigformpräparationen umfassen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Als ein Beispiel können Wasser oder Wasserpropylenglykollösungen zur parenteralen Injektion erwähnt werden.
  • Flüssigformpräparationen können ebenfalls Lösungen zur intranasalen Verabreichung umfassen.
  • Aerosolpräparationen, die zur Inhalation geeignet sind, können Lösungen und Feststoffe in Pulverform umfassen, die in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, wie einem inerten komprimierten Gas, vorliegen können.
  • Ebenso umfasst werden Festformpräparationen, von denen beabsichtigt ist, dass sie kurz vor Gebrauch in flüssige Präparationen zur entweder oralen oder parenteralen Verabreichung umgewandelt werden. Derartige flüssige Formen umfassen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenfalls transdermal verabreicht werden. Die transdermalen Zusammensetzungen können die Form von Cremes, Lotionen, Aerosolen und/oder Emul sionen einnehmen und können in einer transdermalen Stelle des Matix- oder Reservoirtyps eingeschlossen werden, die in der Technik für diese Zwecke herkömmlich sind.
  • Vorzugsweise wird die Verbindung oral verabreicht.
  • Vorzugsweise liegt die pharmazeutische Präparation in einer Einheitsdosierungsform vor. In einer derartigen Form ist die Präparation in Einheitsdosen unterteilt, die geeignete Mengen des aktiven Bestandteils enthalten, z.B. eine effektive Menge, um den gewünschten Zweck zu erzielen.
  • Die Menge der aktiven Verbindung in einer Dosierungseinheit der Präparation kann von etwa 0,1 mg bis 1000 mg, insbesondere von etwa 1 mg bis 300 mg, gemäß der bestimmten Anwendung variiert oder eingestellt werden.
  • Die tatsächlich eingesetzte Dosierung kann abhängig von den Erfordernissen des Patienten und der Ernsthaftigkeit des zu behandelnden Zustandes variiert werden. Die Bestimmung einer geeigneten Dosierung für eine bestimmte Situation liegt innerhalb des Fachwissens. Allgemein wird die Behandlung mit kleineren Dosierungen, die weniger als die optimale Dosis der Verbindung ist, begonnen. Danach wird die Dosierung in kleinen Schritten erhöht, bis die optimale Wirkung unter den Umständen erreicht wird. Zur Einfachheit kann die gesamte tägliche Dosierung geteilt und falls erwünscht in Teilen während des Tages verabreicht werden.
  • Die Menge und Frequenz der Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen und den pharmazeutisch annhmenbaren Salzen derer wird durch die Beurteilung der behandelnden Mediziner gesteuert, wobei Faktoren wie Alter, Zustand und Größe des Patienten sowie die Ernsthaftigkeit der zu behandelnden Symptome betrachtet werden. Eine typische empfohlene Dosierungsform ist die orale Verabreichung von 10 mg bis 2000 mg/Tag, vorzugsweise 10 bis 1000 mg/Tag, in zwei bis vier unterteilten Dosen, um Abhilfe von Schmerz, Ängstlichkeit, Depression, Asthma oder Alkoholmissbrauch bereitzustellen. Die Verbindungen sind nicht-toxisch, wenn sie innerhalb dieses Dosierungsbereichs verabreicht werden.
  • Zur Behandlung von Husten liegt die Menge von Nocicpetinrezeptor-ORL-1-Agonisten in einer Dosierungseinheit vorzugsweise von etwa 0,1 mg bis 1000 mg, insbesondere von etwa 1 mg bis 300 mg. Eine typische, empfohlene Dosierungsform ist die orale Verabreichung von 1 mg bis 2000 mg/Tag, vorzugsweise 1 mg bis 1000 mg/Tag, in zwei bis vier unterteilten Dosen. Wenn Husten behandelt wird, kann der Nociceptinrezeptor-ORL-1-Agonist mit einem oder mehreren zusätzlichen Mitteln zur Behandlung von Husten-, Allergie- oder Asthmasymptomen verabreicht werden, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Antihistaminen, 5-Lipoxygenaseinhibitoren, Leukotrieninhibitoren, H3-Inhibitoren, β-adrenergischen Rezeptoragonisten, Xanthinderivaten, α-adrenergischen Rezeptoragonisten, Mastzellenstabilisatoren, Antitussiva, Expektorantien, NK1-, NK2- und NK3-Tachykininrezeptorantagonisten und GA-BAB-Agonisten. Der Nociceptinrezeptor-ORL-1-Agonist und die zusätzlichen Mittel werden vorzugsweise in einer kombinierten Dosierungsform (z.B. in einer einzelnen Tablette) verabreicht, obwohl sie getrennt verabreicht werden können. Die zusätzli chen Mittel werden in Mengen verabreicht, die wirksam sind, Abhilfe von Husten-, Allergie- oder Asthmasymptomen bereitzustellen, vorzugsweise von etwa 0,1 mg bis 1000 mg, insbesondere von etwa 1 mg bis 300 mg/Dosierungseinheit. Eine typische, empfohlene Dosierungsform der zusätzlichen Mittel reicht von 1 mg bis 2000 mg/Tag, vorzugsweise 1 bis 1000 mg/Tag, in zwei bis vier unterteilten Dosen.
  • Es folgen Beispiele von pharmazeutischen Dosierungsformen, die eine erfindungsgemäße Verbindung enthalten. Der Umfang der Erfindung bezüglich des Aspekts der pharmazeutischen Zusammensetzung wird nicht durch die bereitgestellten Beispiele limitiert. Pharmazeutische Dosierunqsformbeispiele BEISPIEL A-Tabletten
    Figure 00760001
  • Herstellungsverfahren
  • Man mische Einheiten Nr. 1 und 2 in einen geeigneten Mischer für 10 bis 15 min. Man granuliert die Mischung mit Einheit Nr. 3. Man siebt die feuchten Granulatkörner falls nötig durch ein grobes Sieb (z.B. ¼ Zoll, 0,63 cm). Man trocknet die feuchten Granulatkörner. Man siebt falls nötig die getrockneten Granulatkörner, mischt sie mit Einheit Nr. 4 und mischt für 10 bis 15 min. Man gibt Einheit Nr. 5 hinzu und mischt für 1 bis 3 min. Man verpresst die Mischung in einer geeigneten Tablettiermaschine zu einer nützlichen Größe und Gewicht. BEISPIEL B-Kapseln
    Figure 00770001
  • Herstellungsvefahren
  • Man mischt Einheiten Nr. 1, 2 und 3 in einem geeigneten Mischer für 10 bis 15 min. Man gibt Einheit Nr. 4 hinzu und mischt für 1 bis 3 min. Man füllt die Mischung auf einen geeigneten Verkapselungsmaschine in geeignete zweiteilige harte Gelatinekapseln.
  • Während die vorliegende Erfindung in Verbindung mit den speziellen dargelegten Ausführungsformen beschrieben wurde, werden Fachleuten viele Alternativen, Modifikationen und Variationen davon ersichtlich sein. Alle diese Alternativen, Modifikationen und Variationen sollen innerhalb des Geistes und Bereichs der vorliegenden Erfindung fallen.

Claims (16)

  1. Verbindung mit der Formel
    Figure 00780001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon, worin die gestrichelte Linie für eine optionale Doppelbindung steht; X1 R5-(C1-C12)-Alkyl, R6-(C3-C12)-Cycloalkyl, R7-Aryl, R8-Heteroaryl oder R10-(C3-C7)-Heterocycloalkyl ist; X2 -CHO, -CN, -NHC (=NR26)NHR26, -CH(=NOR26), -NHOR26, R7-Aryl, R7-Aryl-(C1-C6)-alkyl, R7-Aryl(C1-C6)-alkenyl, R7-Aryl(C1-C6)-alkinyl, -(CH2)vOR13, -(CH2)vCOOR27; -(CH2)vCONR14R15, -(CH2)vNR21R22 oder -(CH2)vNHC(O)R21 ist, wobei v Null, 1, 2 oder 3 ist; oder X1
    Figure 00780002
    Figure 00790001
    und X2 Wasserstoff ist, oder X1 und X2 zusammen eine Spirogruppe mit der Formel
    Figure 00790002
    bilden; m 1 oder 2 ist; n 1, 2 oder 3 ist, vorausgesetzt, dass, wenn n 1 ist, einer von R16 und R17-C(O)R28 ist; p 0 oder 1, ist; Q -CH2-, -O-, -S-, -SO-, -SO2- oder -NR17- ist; R1, R2, R3 und R4 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und (C1-C6) -Alkyl oder (R1 und R4) oder (R2 und R3) oder (R1 und R3) oder (R2 und R4) zusammen eine Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bilden können; R5 1 bis 3 Substituenten ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, R7-Aryl, R6-(C3-C12)-Cycloalkyl, R8-Heteroaryl, R10-(C3-C7)-Heterocycloalkyl, -NR19R20, -OR13 und -S(O)0-2R13; R6 1 bis 3 Substituenten ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, (C1-C6)-Alkyl, R7-Aryl, -NR19R20, -OR13 und -SR13; R7 1 bis 3 Substituenten ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, (C1-C6)-Alkyl, R25-Aryl, (C3-C12)-Cycloalkyl, -CN, -CF3, -OR19, -(C1-C6)-Alkyl-OR19, -OCF3, -NR19R20, -(C1-C6)-Alkyl-NR19R20, -NHSO2R19, -SO2N(R26)2, -SO2R19, -SOR19, -SR19, -NO2, -CONR19R20, -NR20COR19, -COR19, -COCF3, -OCOR19, -OCO2R19, -COOR19, -(C1-C6)-Alkyl-NHCOOC(CH3)3, -(C1-C6)Alkyl-NHCOCF3, -(C1-C6)Alkyl-NHSO2-(C1-C6)-alkyl, -(C1-C6)Alkyl-NHCONH-(C1-C6)-Alkyl oder
    Figure 00800001
    , wobei f 0 bis 6 ist oder R7-Substituenten an benachbarten Ringkohlenstoffatomen zusammen einen Methylendioxy- oder Ethylendioxyring bilden können; R8 1 bis 3 Substituenten ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, (C1-C6)-Alkyl, R25-Aryl, (C3-C12)-Cycloalkyl, -CN, -CF3, -OR19, -(C1-C6)Alkyl-OR19, -OCF3, -NR19R20, -(C1-C6)Alkyl-NR19R20, -NHSO2R19, -SO2N(R26)2, -NO2, -CONR19R20, -NR20COR19, -COR19, -OCOR19, -OCO2R19 und -COOR19; R9 Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, Halogen, -OR19, -NR19R20, -NHCN, -SR19 oder -(C1-C6)Alkyl-NR19R20 ist; R10 H, (C1-C6)-Alkyl, -OR19, -(C1-C6)-Alkyl-OR19, -NR19R20 oder -(C1-C6)-Alkyl-NR19R20 ist; R11 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, R5-(C1-C6)-Alkyl, R6-(C3-C12)-Cycloalkyl, -(C1-C6)-Alkyl-(C3-C12)-cycloalkyl, -(C1-C6)-Alkyl-OR19, -(C1-C6)-Alkyl-NR19R20 und
    Figure 00810001
    wobei q und a wie oben definiert sind; R12 H, (C1-C6)-Alkyl, Halogen, -NO2, -CF3, -OGF3, -OR19, -(C1-C6)-Alkyl-OR19, -NR19R20 oder -(C1-C6)-Alkyl-NR19R20 ist; R13 H, (C1-C6)-Alkyl, R7-Aryl, –(C1-C6)-Alkyl-OR19, -(C1-C6)-Alkyl-NR19R20 oder -(C1-C6)-Alkyl-SR19 ist; R14 und R15 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, R5-(C1-C6)-Alkyl, R7-Aryl und
    Figure 00810002
    wobei q 1 bis 3 ist, und a 1 oder 2 ist; R16 und R17 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, R5-(C1-C6)-Alkyl, R7-Aryl, (C3-C12)-Cycloalkyl, R8-Heteroaryl, R8-Heteroaryl (C1-C6)-alkyl; -C(O)R28, -(C1-C6)-Alkyl(C3-C7)-heterocycloalkyl, -(C1-C6)-Alkyl-OR19 und -(C1-C6)-Alkyl-SR19; R19 und R20 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C12)-Cycloalkyl, Aryl und Aryl(C1-C6)-alkyl; R21 und R22 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C12)-Cycloalkyl, (C3-C12)-Cycloalkyl(C1-C6)-alkyl, (C3-C7)-Heterocycloalkyl, -(C1-C6)-Alkyl(C3-C7)-heterocycloalkyl, R7-Aryl, R7-Aryl(C1-C6)-alkyl, R8-Heteroaryl(C1-C12)-alkyl, -(C1-C6)- Alkyl-OR19, -(C1-C6)-Alkyl-NR19R20, -(C1-C6)-Alkyl-SR19, -(C1-C6)-Alkyl-NR18, (C1-C6)-Alkyl-O-(C1-C6)-alkyl und -C1-C6)-Alkyl-NR18-(C1-C6)-alkyl-NR18-(C1-C6)-alkyl; R18 Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl ist; Z1 und Z2 jeweils R7-Aryl sind; Z3 Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl ist; R25 1 bis 3 Substituenten ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy und Halogen; R26 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, (C1-C6)-Alkyl und R25-C6H4-CH2-; R27 H, (C1-C6)-Alkyl, R7-Aryl-(C1-C6)-alkyl oder (C3-C12)-Cycloalkyl ist; R28 (C1-C6)-Alkyl, -(C1-C6)-Alkyl(C3-C12)-cycloalkyl, R7-Aryl, R7-Aryl-(C1-C6)-alkyl, R8-Heteroaryl, -(C1-C6)-Alkyl-NR19R20, -(C1-C6)-Alkyl-OR19 oder -(C1-C6)-Alkyl-SR19 ist; vorausgesetzt, dass, wenn X1 und X2 zusammen
    Figure 00820001
    sind und Z1 und Z2 jeweils R7-Phenyl sind, R7 nicht -OCH2Aryl ist und mindestens ein R7 ortho-Halogen oder ortho-C1-C6-Alkyl ist; Aryl (einschließlich des Arylanteils von Arylalkyl) für eine carbocyclische Gruppe steht, die 6 bis 15 Kohlenstoffatome enthält und mindestens einen aromatischen Ring (z. B. Aryl ist Phenyl) aufweist, wobei die Arylgruppe gegebenenfalls mit Aryl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Heteroaryl oder Hetero-(C3-C7)-cycloalkylringen kondensiert ist, und wobei R7-Aryl bedeutet, dass jedes der verfügbaren substituierbaren Kohlenstoff- und Stickstoffatome in der Arylgruppe und/oder dem kondensierten Ring/den kondensierten Ringen wahlweise und unabhängig substituiert ist, und wobei der Arylring mit 1 bis 3 R7-Gruppen substituiert ist, Beispiele für Arylgruppen sind Phenyl, Naphthyl und Anthryl; Heteroaryl für cyclische Gruppen mit einem bis drei Heteroatomen ausgewählt aus O, S und N steht, wobei das Heteroatom/die Heteroatome eine carbocyclische Ringstruktur unterbricht/unterbrechen und eine ausreichende Anzahl delokalisierter π-Elektronen aufweist, um aromatischen Charakter zu liefern, wobei die aromatischen heterocyclischen Gruppen 5 bis 14 Kohlenstoffatome enthalten, wobei die Heteroarylgruppe gegebenenfalls mit einem oder mehreren Aryl-, Cycloalkyl-, Heteroaryl- oder Heterocycloalkylringen kondensiert sein kann, und wobei jedes der verfügbaren substituierbaren Kohlenstoff- oder Stickstoffatome in der Heteroarylgruppe und/oder dem kondensierten Ring/den kondensierten Ringen gegebenenfalls und unabhängig substituiert sein kann, und wobei der Heteroarylring mit 1 bis 3 R8-Gruppen substituiert sein kann; und Heterocycloalkyl für einen gesättigten Ring steht, der 3 bis 7 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 4 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, durch 1 bis 3 Heteroatome ausgewählt aus -O-, -S- und -NR21- unterbrochen ist, wobei R21 wie oben definiert ist, und wobei der Ring gegebenenfalls eine oder zwei ungesättigte Bindungen enthalten kann, die dem Ring keinen aromatischen Charakter verleihen, und wobei beliebige der verfügbaren substituierbaren Kohlenstoffatome in dem Ring substituiert sein können, und wobei der Heterocycloalkylring mit 1 bis 3 R10-Gruppen substituiert sein kann, wobei repräsentative Heterocycloalkylgruppen 2- oder 3-Tetrahydrofuranyl, 2- oder 3-Tetrahydrothienyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 2- oder 3-Pyrrolidinyl, 1-, 2- oder 3-Piperizinyl, 2- oder 4-Dioxanyl, Morpholinyl,
    Figure 00840001
    einschließen, wobei R17 wie oben definiert ist und t 0, 1 oder 2 ist.
  2. Verbindung mit der Formel
    Figure 00840002
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon, worin die gestrichelte Linie für eine optionale Doppelbindung steht; X1 R5-(C1-C12)-Alkyl, R6-(C3-C12)-Cycloalkyl, R7-Aryl, R8-Heteroaryl oder R10-(C3-C7)-Heterocycloalkyl ist; X2 -CHO, -CN, -NHC (=NR26) NHR26, -CH (=NOR26) , -NHOR26, R7-Aryl, R7-Aryl-(C1-C6)-alkyl, R7-Aryl(C1-C6)-alkenyl, R7-Aryl(C1-C6)-alkinyl, -(CH2)vOR13, -(CH2)vCOOR27, -(CH2)vCONR14R15, -(CH2)vNR21R22 oder -(CH2)vNHC(O)R21 ist, wobei v Null, 1, 2 oder 3 ist, oder X1
    Figure 00850001
    und X2 Wasserstoff ist, oder X1 und X2 zusammen eine Spirogruppe mit der Formel
    Figure 00850002
    bilden; m 1 oder 2 ist, n 1, 2 oder 3 ist, vorausgesetzt, dass, wenn n 1 ist, einer von R16 und R17-C(O)R28 ist, p 0 oder 1 ist, Q -CH2-, -O-, -S-, -SO-, -SO2- oder -NR17- ist, R1, R2, R3 und R4 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und (C1-C6)-Alkyl, oder (R1 und R4) oder (R2 und R3) oder (R1 und R3) oder (R2 und R4) zusammen eine Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bilden können; R5 1 bis 3 Substituenten ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, R7-Aryl, R6-(C3-C12)-Cycloalkyl, R8-Heteroaryl, R10-(C3-C7)-Heterocycloalkyl, -NR19R20, -OR13 und -S(O)0-2R13; R6 1 bis 3 Substituenten ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, (C1-C6)-Alkyl, R7-Aryl, -NR19R20, -OR13 und -SR13; R7 1 bis 3 Substituenten ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, (C1-C6)-Alkyl, R25-Aryl, (C3-C12)-Cycloalkyl, -CN, -CF3, -OR19, -(C1-C6)-Alkyl-OR19, -OCF3, -NR19R20, -(C1-C6)-Alkyl-NR19R20, -NHSO2R19, -SO2N(R26)2, -SO2R19, -SOR19, -SR19, -NO2, -CONR19R20, -NR20COR19, -COR19, -COCF3, -OCOR19, -OCO2R19, -COOR19, -(C1-C6)Alkyl-NHCOOC(CH3)3, -(C1-C6)Alkyl-NHCOCF3, -(C1-C6)Alkyl-NHSO2-(C1-C6)-alkyl, -(C1-C6)Alkyl-NHCONH-(C1-C6)-alkyl oder
    Figure 00860001
    , wobei f 0 bis 6 ist; oder R7-Substituenten an benachbarten Ringkohlenstoffatomen zusammen einen Methylendioxy- oder Ethylendioxyring bilden können; R8 1 bis 3 Substituenten ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, (C1-C6)-Alkyl, R25-Aryl, (C3-C12)-Cycloalkyl, -CN, -CF3, -OR19, -(C1-C6)Alkyl-OR19, -OCF3, -NR19R20, (C1-C6)Alkyl-NR19R20, -NHSO2R19, -SO2N(R26)2, -NO2, -CONR19R20, -NR20COR19, -COR19, -OCOR19, -OCO2R19 und -COOR19; R9 Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, Halogen, -OR19, -NR19R20, -NHCN, -SR19 oder (C1-C6)Alkyl-NR19R20 ist, R10 H, (C1-C6) -Alkyl, -OR19, -(C1-C6)-Alkyl-OR19, -NR19R20 oder -(C1-C6)-Alkyl-NR19R20 ist, R11 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, R5-(C1-C6)-Alkyl, R6-(C3-C12)-Cycloalkyl, -(C1-C6)-Alkyl-(C3-C12)-cycloalkyl, -(C1-C6)-Alkyl-OR19, -(C1-C6)-Alkyl-NR19R20 und
    Figure 00870001
    wobei q und a wie oben definiert sind, R12 H, (C1-C6)-Alkyl, Halogen, -NO2, -CF3, -OCF3, -OR19, -(C1-C6)-Alkyl-OR19, -NR19R20 oder -(C1-C6)-Alkyl-NR19R20 ist, R13 H, (C1-C6)-Alkyl, R7-Aryl, -(C1-C6)-Alkyl-OR19, -(C1-C6)-Alkyl-NR19R20 oder -(C1-C6)-Alkyl-SR19 ist; R14 und R15 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, R5-(C1-C6)-Alkyl, R7-Aryl und
    Figure 00870002
    wobei q 1 bis 3 ist, und a 1 oder 2 ist; R16 und R17 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, R5-(C1-C6)-Alkyl, R7-Aryl, (C3-C12)-Cycloalkyl, R8-Heteroaryl, R8-Heteroaryl (C1-C6)-alkyl, -C(O)R28, -(C1-C6)-Alkyl (C3-C7)-heterocycloalkyl, -(C1-C6)-Alkyl-OR19 und -(C1-C6)-Alkyl-SR19, R19 und R20 unabhängig ausgewählt sind aus der. Gruppe bestehend aus Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C12)-Cycloalkyl, Aryl und Aryl(C1-C6)-alkyl, R21 und R22 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C12)-Cycloalkyl, (C3-C12)-Cycloalkyl (C1-C6)-alkyl, (C3-C7)-Heterocyc loalkyl, -(C1-C6)-Alkyl (C3-C7)-heterocycloalkyl, R7-Aryl, R7-Aryl(C1-C6)-alkyl, R8-Heteroaryl(C1-C12)-alkyl, -(C1-C6)-Alkyl-OR19, -(C1-C6)-Alkyl-NR19R20, -(C1-C6)-Alkyl-SR19, -(C1-C6)-Alkyl-NR18, (C1-C6)-Alkyl-O-(C1-C6) -alkyl und -(C1-C6)-Alkyl-NR18-(C1-C6)-alkyl-NR18-(C1-C6)-alkyl; R18 Wasserstoff oder (C1-C6) -Alkyl ist; wobei Z1 und Z2 jeweils R7-Aryl sind, wobei R7 unabhängig ortho (C1-C6)-Alkyl oder ortho-Halogen ist; Z3 Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl ist; R25 1 bis 3 Substituenten ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy und Halogen; R26 unabhängig ausgewählt ist aus. der Gruppe bestehend aus H, (C1-C6) -Alkyl und R25-C6H4-CH2-; R27 H, (C1-C6)-Alkyl, R7-Aryl-(C1-C6)-alkyl oder (C3-C12)-Cycloalkyl ist; R28 (C1-C6)-Alkyl, -(C1-C6)-Alkyl (C3-C12)-cycloalkyl, R7-Aryl, R7-Aryl-(C1-C6)-alkyl, R8-Heteroaryl, -(C1-C6)-Alkyl-NR19R20, -(C1-C6)-Alkyl-OR19 oder -(C1-C6)-Alkyl-SR19 ist; wobei Aryl (einschließlich des Arylanteils von Arylalkyl) für eine carbocyclische Gruppe steht, die 6 bis 15 Kohlenstoffatome enthält und mindestens einen aromatischen Ring (z. B. Aryl ist Phenyl) aufweist, wobei die Arylgruppe gegebenenfalls mit Aryl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Heteroaryl oder Hetero-(C3-C7)-cycloalkylringen kondensiert ist, und wobei R7-Aryl bedeutet, dass jedes der verfügbaren substituierbaren Kohlenstoff- und Stickstoffatome in der Arylgruppe und/oder dem kondensierten Ring/den kondensierten Ringen wahlweise und unabhängig substituiert ist, und wobei der Arylring mit 1 bis 3 R7-Gruppen substituiert ist, Beispiele für Arylgruppen sind Phenyl, Naphthyl und Anthryl, Heteroaryl für cyclische Gruppen mit einem bis drei Heteroatomen ausgewählt aus O, S und N steht, wobei das Heteroatom/die Heteroatome eine carbocyclische Ringstruktur unterbricht/unterbrechen und eine ausreichende Anzahl delokalisierter n-Elektronen aufweist/aufweisen, um aromatischen Charakter zu liefern, wobei die aromatischen heterocyclischen Gruppen 5 bis 14 Kohlenstoffatome enthalten, wobei die Heteroarylgruppe gegebenenfalls mit einem oder mehreren Aryl-, Cycloalkyl-, Heteroaryl- oder Heterocycloalkylringen kondensiert sein kann, und wobei jedes der verfügbaren substituierbaren Kohlenstoff- oder Stickstoffatome in der Heteroarylgruppe und/oder dem kondensierten Ring/den kondensierten Ringen gegebenenfalls und unabhängig substituiert sein kann, und wobei der Heteroarylring mit 1 bis 3 R8-Gruppen substituiert sein kann, und Heterocycloalkyl für einen gesättigten Ring steht, der 3 bis 7 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 4 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, durch 1 bis 3 Heteroatome ausgewählt aus -O-, -S- und -NR21- unterbrochen ist, wobei R21 wie oben definiert ist, und wobei der Ring gegebenenfalls eine oder zwei ungesättigte Bindungen enthalten kann, die dem Ring keinen aromatischen Charakter verleihen, und wobei beliebige der verfügbaren substituierbaren Kohlenstoffatome in dem Ring substituiert sein können, und wobei der Heterocycloalkylring mit 1 bis 3 R10-Gruppen substituiert sein kann, wobei repräsentative Heterocycloalkylgruppen 2- oder 3-Tetrahydrofuranyl, 2- oder 3-Tetrahydrothienyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 2- oder 3-Pyrrolidinyl, 1-, 2- oder 3-Piperizinyl, 2- oder 4-Dioxanyl, Morpholinyl,
    Figure 00900001
    oder
    Figure 00900002
    einschließen, wobei R17 wie oben definiert ist und t 0, 1 oder 2 ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin Z1 und Z2 jeweils R7-Phenyl sind.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, worin R7 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus (C1-C6)-Alkyl und Halogen.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, worin X1 R7-Aryl ist und X2 OH oder -NC(O)R28 ist.
  6. Verbindung nach Anspruch 1, worin X1
    Figure 00900003
    ist und X2 Wasserstoff ist.
  7. Verbindung nach Anspruch 6, worin R12 Wasserstoff ist und R11 (C1-C6)-Alkyl, -(C1-C6)-Alkyl- (C3-C12)-cycloalkyl, -(C1-C6)-Alkyl-OR19 oder -(C1-C6)-Alkyl-NR19R20 ist.
  8. Verbindung nach Anspruch 1, worin X1 und X2 zusammen die spirocyclische Gruppe
    Figure 00900004
    bilden.
  9. Verbindung nach Anspruch 8, worin m 1 ist, R17 Phenyl ist und R16 -(C1-C6)-Alkyl-OR19 oder -(C1-C6)-Alkyl-NR19R20 ist.
  10. Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
    Figure 00910001
    Figure 00920001
  11. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine therapeutisch wirksame Menge Verbindung gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2 in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  12. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine therapeutisch wirksame Menge eines Nociceptinrezeptor-ORL-1-Agonisten gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2, eine therapeutisch wirksame Menge eines zweiten Mittels ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Antihistaminen, 5-Lipoxygenaseinhibitoren, Leukotrieninhibitoren, H3-Inhibitoren, β-adrenergischen Rezeptoragonisten, Xanthinderivaten, α-adrenergischen Rezeptoragonisten, Mastzellenstabilisatoren, Antitussiva, Expektorantien, NK1-, NK2- und NK3-Tachykininrezeptorantagonisten und GABAB-Agonisten und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  13. Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2 zur Verwendung bei der Behandlung von Schmerz, Ängstlichkeit, Asthma, Depression oder Alkoholmissbrauch.
  14. Nociceptinrezeptor-ORL-1-Agonist nach Anspruch 1 oder Anspruch 2 allein oder in Kombination mit einem zweiten Mittel zur Verwendung bei der Behandlung von Husten, Allergie- oder Asthmasymptomen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Antihistaminen, 5-Lipoxygenaseinhibitoren, Leukotrieninhibitoren, H3-Inhibitoren, β-adrenergischen Rezeptoragonisten, Xanthinderivaten, α-adrenergischen Rezeptoragonisten, Mastzellenstabilisatoren, Antitussiva, Expektorantien, NK1-, NK2- und NK3-Tachykininrezeptorantagonisten und GABAB-Agonisten zur Behandlung von Husten.
  15. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Schmerz, Ängstlichkeit, Asthma, Depression oder Alkoholmissbrauch.
  16. Verwendung eines Nociceptinrezeptor-ORL-1-Aganisten nach Anspruch 1 oder Anspruch 2 allein oder in Kombination mit einem zweiten Mittel zur Behandlung von Husten, Allergie- oder Asthmasymptomen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Antihistaminen, 5-Lipoxygenaseinhibitoren, Leukotrieninhibitoren, H3-Inhibitoren, β-adrenergischen Rezeptoragonisten, Xanthinderivaten, α-adrenergischen Rezeptoragonisten, Mastzellenstabilisatoren, Antitussiva, Expektorantien, NK1-, NK2- und NK3-Tachykininrezeptorantagonisten und GABAB-Agonisten zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Husten.
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