DE69920509T2

DE69920509T2 - Pyrimidine verbindungen

Info

Publication number: DE69920509T2
Application number: DE69920509T
Authority: DE
Inventors: Robert Hugh Macclesfield BRADBURY; Gloria Anne Macclesfield BREAULT; Philip John Macclesfield JEWSBURY; Janet Elizabeth Macclesfield Pease
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 1998-12-24
Filing date: 1999-12-20
Publication date: 2006-03-09
Anticipated expiration: 2019-12-21
Also published as: JP2002533446A; GB9828511D0; ES2228145T3; IL143806A0; EP1140860B1; EP1140860A1; CA2352896A1; NO20013038L; ATE277020T1; WO2000039101A1; CN1335838A; KR20010099900A; AU1874300A; NO20013038D0; NZ512118A; ZA200104413B; US6593326B1; DK1140860T3; CN1285580C; PT1140860E

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Pyrimidinderivate bzw. deren pharmazeutisch annehmbare Salze bzw. in vivo hydrolysierbare Ester, die eine den Zellzyklus inhibierende Wirkung haben und daher aufgrund ihrer Antikrebswirkung (wie z. B. antizellproliferativen Wirkung, Antizellmigrationswirkung und/oder apoptotischen Wirkung) von Wert sind und sich deshalb für Verfahren zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers eignen. Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung dieser Pyrimidinderivate, pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten, und ihre Verwendung zur Herstellung von Medikamenten oder Verwendung zum Hervorrufen einer Antikvebswirkung (Antizellproliferations-/Antizellmigrationswirkung und/oder apoptotischen Wirkung) in einem Warmblüter wie dem Menschen.
Im Zellzyklus spielt eine als Cycline bezeichnete Gruppe intrazellulärer Proteine eine zentrale Rolle. Die Synthese und der Abbau von Cyclinen wird streng kontrolliert, so daß ihr Expressionsniveau während des Zellzyklus schwankt. Cycline binden sich an cyclinabhängige Serin-/Threoninkinasen (CDKs), und diese Assoziation ist für CDK (wie CDK1, CDK2, CDK4 und/oder CDK6) in der Zelle entscheidend. Wenngleich man die genauen Details davon, wie diese Faktoren kombiniert die CDK-Aktivität beeinflussen, noch schlecht versteht, steht fest, daß das Verhältnis der beiden bestimmt, ob die Zelle den Zellzyklus durchläuft oder nicht.
Bei der in der jüngeren Zeit erfolgten Konvergenz in der Forschung mit Onkogenen und Tumorsuppressorgenen wurde gefunden, daß es sich bei der Regulation des Eintritts in den Zellzyklus um einen Schlüsselpunkt der Mitogenese in Tumoren handelt. Außerdem scheinen CDKs downstream von einer Reihe von Onkogen-Signalpfaden aufzutreten. Bei der Disregulation der CDK-Aktivität durch Hochregulieren von Cyclinen und/oder Deletierung endogener Inhibitoren scheint es sich um eine wichtige Achse zwischen mitogenen Signalpfaden und der Proliferation von Tumorzellen zu handeln.
Demgemäß wurde festgestellt, daß Inhibitoren von Zellzykluskinasen, insbesondere Inhibitoren von CDK2, CDK4 und/oder CDK6 (die die S-Phase, die G1-S-Phase bzw. die G1-S-Phase regulieren), als selektive Inhibitoren der Zellproliferation wie z. B. des Wachstums von Krebszellen in Säugetieren von Nutzen sein sollten.
Weiterhin wird angenommen, daß durch die Hemmung der Focal Adhesion Kinase (FAK), die an Signalübertragungspfaden beteiligt ist, die Apoptose (der Zelltod) induziert und/oder die Zellmigration inhibiert wird und sich FAK-Inhibitoren daher als Antikrebsmittel eignen sollten.
Die vorliegende Erfindung beruht auf der Entdeckung, daß bestimmte 2,4-Pyrimidinverbindungen überraschenderweise die Wirkungen von Zellzykluskinasen mit Selektivität für CDK2, CDK4 und CDK6 hemmen und auch FAK inhibieren und somit Antikrebseigenschaften (Antizellmigration/Antizellproliferation und/oder apoptotisch) haben. Es ist anzunehmen, daß solche Eigenschaften bei der Behandlung von mit aberranten Zellzyklen und aberranter Zellproliferation assoziierten Krankheiten wie Krebs (feste Tumore und Leukämien), fibroproliferativen und differenzierenden Erkrankungen, Psoriasis, rheumatoider Arthritis, Karposi-Sarkom, Hämangioma, akuten und chronischen Nephropathien, Atheroma, Atherosklerose, arterieller Restenose, Autoimmunerkrankungen, akuter und chronischer Entzündung, Knochenkrankheiten und Augenkrankheiten mit Proliferation der Gefäße in der Netzhaut von Nutzen sein sollten.
Gegenstand der Erfindung sind Pyrimidinderivate der Formel (I)
wobei:.
R¹ aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl [gegebenenfalls substituiert durch einen oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Amino, C_1-4-Alkylamino, Di-(C_1-4-alkyl)amino, Hydroxy, Cyano, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, -NHCOC_1-4-Alkyl, Trifluormethyl, Phenylthio, Phenoxy, Pyridyl, Morpholino], Benzyl, 2-Phenylethyl, C_3-5-Alkenyl [gegebenenfalls substituiert durch bis zu drei Halogensubstituenten oder durch einen Trifluormethylsubstituenten oder durch einen Phenylsubstituenten], N-Phthalimido-C_1-4-alkyl, C_3-5-Alkinyl [gegebenenfalls substituiert durch einen Phenylsubstituenten] und C_3-6-Cycloalkyl-C_1-6-alkyl ausgewählt ist;
wobei Phenyl- bzw. Benzylgruppen in R¹ gegebenenfalls durch bis zu drei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Nitro, Amino, C_1-3-Alkylamino, Di-(C_1-3-alkyl)amino, Cyano, Trifluormethyl, C_1-3-Alkyl [gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Cyano, Amino, C_1-3-Alkylamino, Di-(C_1-3-alkyl)amino, Hydroxy und Trifluormethyl], C_3-5-Alkenyl [gegebenenfalls substituiert durch bis zu drei Halogensubstituenten oder durch einen Trifluormethylsubstituenten], C_3-5-Alkinyl, C_1-3-Alkoxy, Mercapto, C_1-3-Alkylthio, Carboxy, C_1-3-Alkoxycarbonyl substituiert sind;
R^X aus Halogen, Hydroxy, Nitro, Amino, Cyano, Mercapto, Carboxy, Sulfamoyl, Formamido, Ureido oder Carbamoyl oder einer Gruppe der Formel (Ib) A-B-C (Ib)ausgewählt ist, wobei:
A für C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_3-8-Cycloalkyl, Phenyl, Heterocyclus oder Heteroaryl steht, wobei C_1-6-Alkyl, C_3-3-Alkenyl und C_3-6Alkinyl gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Halogen, Nitro, Cyano, Amino, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Formamido, Ureido, C_1-3-Alkylamino, Di-(C_1-3-alkyl)amino, C_1-3-Alkoxy, Trifluormethyl, C_3-8-Cycloalkyl, Phenyl, Heterocyclus oder Heteroaryl substituiert sind; wobei Phenyl, C_3-8-Cycloalkyl, Heterocyclus oder Heteroaryl gegebenenfalls durch einen oder mehrere Halogen-, Nitro-, Cyano-, Hydroxy-, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, Amino-, Carboxy-, Carbamoyl-, Mercapto-, Formamido-, Ureido-, Sulfamoyl-, C_1-4-Alkyl-, C_2-4-Alkenyl-, C_2-4-Alkinyl-, C_1-4-Alkoxy-, C_1-4-Alkanoyl-, C_1-4-Alkanoyloxy-, C_1-4-Alkylamino-, Di-(C_1-4-alkyl)amino-, C_1-4-Alkanoylamino-, N-C_1-4-Alkylcarbamoyl-, N,N-Di-(C_1-4-alkyl)carbamoyl-, C_1-4-Alkylthio-, C_1-4-Alkylsulfinyl-, C_1-4-Alkylsulfonyl- und C_1-4-Alkoxycarbonylreste substituiert sein können;
B für -O-, -S-, -C(O)-, -NH-, -N(C_1-4-Alkyl)-, -C(O)NH-, -C(O)N(C_1-4-Alkyl)-, -NHC(O)-, -N(C_1-4-Alkyl)C(O)- steht oder B für eine direkte Bindung steht;
C für C_1-4-Alkylen oder eine direkte Bindung steht;
Q₁ und Q₂ unabhängig voneinander aus Aryl, einer 5- oder 6gliedrigen monocyclischen Einheit (die über ein Ringkohlenstoffatom gebunden ist und ein bis drei Heteroatome enthält, die unabhängig voneinander aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählt sind) und einer 9- oder 10gliedrigen bicyclischen heterocyclischen Einheit (die über ein Ringkohlenstoffatom gebunden ist und ein oder zwei Stickstoff-Heteroatome enthält und gegebenenfalls weitere ein oder zwei Heteroatome ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthält) ausgewählt sind;
und einer oder beide der Reste Q₁ und Q₂ an einem beliebigen verfügbaren Kohlenstoffatom einen Substituenten der Formel (Ia) tragen und Q₂ gegebenenfalls an beliebigen verfügbaren Kohlenstoffatomen weitere Substituenten der Formel (Ia) tragen kann:
[mit der Maßgabe, daß, wenn in Q₁ vorhanden, der Substituent der Formel (Ia) nicht zu der -NH-Bindung benachbart ist];
wobei:
X für -CH₂-, -O-, -NH-, -NR^Y- oder -S- steht [wobei R^Y für C_1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch einen aus Halogen, Amino, Cyano, C_1-4-Alkoxy oder Hydroxy ausgewählten Substituenten, steht];
Y¹ für H, C_1-4-Alkyl steht oder wie für Z definiert ist;
Y² für H oder C_1-4-Alkyl steht;
Z für R^aO-, R^bR^cN-, R^dS-, R^eR^fNNR^g-, ein über Stickstoff gebundenes Heteroaryl oder einen über Stickstoff gebundenen Heterocyclus [wobei der Heterocyclus gegebenenfalls an einem Ringkohlenstoff oder einem Ringstickstoff durch C_1-4-Alkyl oder C_1-4-Alkanoyl substituiert ist] steht, wobei R^a, R^b, R^c, R^d, R^e, R^f und R^g unabhängig voneinander aus Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl, C_3-8-Cycloalkyl ausgewählt sind und wobei C_1-4-Alkyl und C_2-4-Alkenyl gegebenenfalls durch einen oder mehrere Phenylreste substituiert sind;
n für 1, 2 oder 3 steht;
m für 1, 2 oder 3 steht;
und Q₁ gegebenenfalls an beliebigen verfügbaren Kohlenstoffatomen bis zu vier Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Thio, Nitro, Carboxy, Cyano, C_2-4-Alkenyl [gegebenenfalls substituiert durch bis zu drei Halogensubstituenten oder durch einen Trifluormethylsubstituenten], C_2-4-Alkinyl, C_1-5-Alkanoyl, C_1-4-Alkoxycarbonyl, C_1-6-Alkyl, Hydroxy-C_1-3-alkyl, Fluor-C_1-4-alkyl, Amino-C_1-3-alkyl, C_1-4-Alkylamino-C_1-3-alkyl, Di-(C_1-4-alkyl)amino-C_1-3-alkyl, Cyano-C_1-4-alkyl, C_2-4-Alkanoyloxy-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkoxy-C_1-3-alkyl, Carboxy-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkoxycarbonyl-C_1-4-alkyl, Carbamoyl-C_1-4-alkyl, N-C_1-4-Alkylcarbamoyl-C_1-4-alkyl, N,N-Di-(C_1-4-alkyl)carbamoyl-C_1-4-alkyl, Pyrrolidin-1-yl-C_1-3-alkyl, Piperidino-C_1-3-alkyl, Piperazin-1-yl-C_1-3-alkyl, Morpholino-C_1-3-alkyl, Thiomorpholino-C_1-3-alkyl, Imidazo-1-yl-C_1-3-alkyl, Piperazin-1-yl, Morpholino, Thiomorpholino, C_1-4-Alkylthio, C_2-4-Alkylsulfinyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, Hydroxy-C_1-4-alkylthio, Hydroxy-C_2-4-alkylsulfinyl, Hydroxy-C_2-4-alkylsulfonyl, Ureido, N'-(C_1-4-Alkyl)ureido, N',N'-Di-(C_1-4-alkyl)ureido, N'-(C_1-4-Alkyl)-N-(C_1-4-alkyl)-ureido, N',N'-Di-(C_1-4-alkyl)-N-(C_1-4-alkyl)ureido, Carbamoyl, N-(C_1-4-Alkyl)carbamoyl, N,N-Di-(C_1-4-alkyl)carbamoyl, Amino, C_1-4-Alkylamino, Di-(C_1-4-alkyl)amino, C_2-4-Alkanoylamino, Sulfamoyl, N-(C_1-4-Alkyl)sulfamoyl, N,N-Di-(C_1-4-alkyl)-sulfamoyl tragen kann;
und weiterhin unabhängig von den obigen Substituenten bzw. gegebenenfalls zusätzlich dazu Q₁ gegebenenfalls an beliebigen verfügbaren Kohlenstoffatomen bis zu zwei weitere Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus C_3-8-Cycloalkyl, Phenyl-C_1-4-alkyl, Phenyl- C_1-4-alkoxy, Phenylthio, Phenyl, Naphthyl, Benzoyl, Benzimidazol-2-yl, Phenoxy und einem 5- oder 6gliedrigen aromatischen Heterocyclus (der über ein Ringkohlenstoffatom gebunden ist, und ein bis drei Heteroatome unabhängig voneinander ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff enthält) tragen kann; wobei die Naphthyl-, Phenyl-, Benzoyl-, Phenoxy- und die 5- oder 6gliedrigen aromatischen heterocyclischen Substituenten und die Phenylgruppe in den Phenyl-C_1-4-alkyl-, Phenylthio- und Phenyl-C_1-4-alkoxysubstituenten gegebenenfalls bis zu fünf Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, C_1-4-Alkyl und C_1-4-Alkoxy tragen können;
und Q₂ gegebenenfalls an beliebigen verfügbaren Kohlenstoffatomen bis zu vier Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Thio, Nitro, Carboxy, Cyano, C_2-4-Alkenyl [gegebenenfalls substituiert durch bis zu drei Halogensubstituenten oder durch einen Trifluormethylsubstituenten], C_2-4-Alkinyl, C_1-5-Alkanoyl, C_1-4-Alkoxycarbonyl, C_1-6-Alkyl, Hydroxy-C_1-3-alkyl, Fluor-C_1-4-alkyl, Amino-C_1-3-alkyl, C_1-4-Alkylamino-C_1-3-alkyl, Di-(C_1-4-alkyl)amino-C_1-3-alkyl, Cyano-C_1-4-alkyl, C_2-4-Alkanoyloxy-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkoxy-C_1-3-alkyl, Carboxy-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkoxycarbonyl-C_1-4-alkyl, Carbamoyl-C_1-4-alkyl, N-C_1-4-Alkylcarbamoyl-C_1-4-alkyl, N,N-Di-(C_1-4-alkyl)carbamoyl-C_1-4-alkyl, Pyrrolidin-1-yl-C_1-3-alkyl, Piperidino-C_1-3-alkyl, Piperazin-1-yl-C_1-3-alkyl, Morpholino-C_1-3-alkyl, Thiomorpholino-C_1-3-alkyl, Imidazo-1-yl-C_1-3-alkyl, Piperazin-1-yl, Morpholino, Thiomorpholino, C_1-4-Alkoxy, Cyano-C_1-4-alkoxy, Carbamoyl-C_1-4-alkoxy, N-C_1-4-Alkylcarbamoyl-C_1-4-alkoxy, N,N-Di-(C_1-4-alkyl)carbamoyl-C_1-4-alkoxy, 2-Aminoethoxy, 2-C_1-4-Alkylaminoethoxy, 2-Di-(C_1-4-alkyl)aminoethoxy, C_1-4-Alkoxycarbonyl- C_1-4-alkoxy, Halogen-C_1-4-alkoxy, 2-Hydroxyethoxy, C_2-4-Alkanoyloxy-C_2-4-alkoxy, 2-C_1-4-Alkoxyethoxy, Carboxy-C_1-4-alkoxy, 2-Pyrrolidin-1-ylethoxy, 2-Piperidinoethoxy, 2-Piperazin-1-ylethoxy, 2-Morpholinoethoxy, 2-Thiomorpholinoethoxy, 2-Imidazo-1-ylethoxy, C_3-5-Alkenyloxy, C_3-5-Alkinyloxy, C_1-4-Alkylthio, C_1-4-Alkylsulfinyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, Hydroxy-C_2-4-alkylthio, Hydroxy-C_2-4-alkylsulfinyl, Hydroxy-C_2-4-alkylsulfonyl, Ureido, N'-(C_1-4-Alkyl)ureido, N',N'-Di-(C_1-4-alkyl)ureido, N'-(C_1-4-Alkyl)-N-(C_1-4-alkyl)-ureido, N',N'-Di-(C_1-4-alkyl)-N-(C_1-4-alkyl)ureido, Carbamoyl, N-(C_1-4-Alkyl)carbamoyl, N,N-Di-(C_1-4-alkyl)carbamoyl, Amino, C_1-4-Alkylamino, Di-(C_1-4-alkyl)amino, C_2-4-Alkanoylamino, Sulfamoyl, N-(C_1-4-Alkyl)sulfamoyl, N,N-Di-(C_1-4-alkyl)sulfamoyl tragen kann,
und Q₂ weiterhin unabhängig von den obigen gegebenenfalls vorhandenen Substituenten oder gegebenenfalls zusätzlich dazu an beliebigen verfügbaren Kohlenstoffatomen bis zu zwei weitere Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus C_3-8-Cycloalkyl, Phenyl-C_1-4-alkyl, Phenyl-C_1-4-alkoxy, Phenylthio, Phenyl, Naphthyl, Benzoyl, Phenoxy, Benzimidazol-2-yl und einem 5- oder 6gliedrigen aromatischen Heterocyclus (der über ein Ringkohlenstoffatom gebunden ist und ein bis drei Heteroatome unabhängig voneinander ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff enthält) tragen kann; wobei die Naphthyl-, Phenyl-, Benzoyl-, Phenoxy- und 5- oder 6gliedrigen aromatischen heterocyclischen Substituenten und die Phenylgruppe in den Phenyl-C_1-4-alkyl-, Phenylthio- und Phenyl-C_1-4-alkoxysubstituenten gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, C_1-4-Alkyl und C_1-4-Alkoxy tragen können; und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und in vivo hydrolysierbare Ester.
Ein geeigneter Wert für „Heterocyclus" in der Definition von A in Gruppe (Ib) ist ein vollständig gesättigter, mono- oder bicyclischer Ring mit 4-12 Atomen, von denen mindestens eines aus Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff ausgewählt ist, wobei eine -CH₂-Gruppe gegebenenfalls durch eine -C(O)-Gruppe ersetzt sein kann und ein Ringschwefelatom gegebenenfalls zu S-Oxid(en) oxidiert sein kann. Zweckmäßigerweise steht ein „Heterocyclus" für einen monocyclischen Ring mit 5 oder 6 Atomen oder einen bicyclischen Ring mit 9 oder 10 Atomen. „Heterocyclus" kann über Stickstoff oder Kohlenstoff gebunden sein. Geeignete Werte für „Heterocyclus" sind u. a. Morpholino, Piperidyl, Piperazinyl, Pyrrolidinyl, Thiomorpholino, Homopiperazinyl, Imidazolyl, Imidazolidinyl, Pyrazolidinyl, Dioxanyl und Dioxolanyl. Vorzugsweise steht „Heterocyclus" für Morpholin, Piperidyl, Piperazinyl, Pyrrolidinyl, Thiomorpholin oder Homopiperazinyl. Besonders bevorzugt steht „Heterocyclus" für Morpholino.
Ein geeigneter Wert für „Heteroaryl" in der Definition von A in Gruppe (Ib) ist ein teilweise ungesättigter oder vollständig ungesättigter, mono- oder bicyclischer Ring mit 4-12 Atomen, von denen mindestens eines aus Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff ausgewählt ist, wobei eine -CH₂-Gruppe gegebenenfalls durch eine -C(O)-Gruppe ersetzt sein kann und ein Ringschwefelatom und/oder Ringstickstoffatom gegebenenfalls zu S-Oxid(en) und/oder einem N-Oxid oxidiert sein kann. Zweckmäßigerweise steht „Heteroaryl" für einen monocyclischen Ring mit 5 oder 6 Atomen oder einen bicyclischen Ring mit 9 oder 10 Atomen. „Heteroaryl" kann über Stickstoff oder Kohlenstoff gebunden sein (aber nur über Stickstoff, wenn die Stickstoffbindung zur Bildung einer neutralen Verbindung führt). Geeignete Werte für „Heteroaryl" sind u. a. Thienyl, Furyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Pyrimidinyl, Pyridinyl, Pyrazilyl, Pyridazinyl, Triazinyl, Pyrrolyl oder Pyrazolyl. Vorzugsweise steht „Heteroaryl" für Furyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Isoxazolyl, Benzothienyl, Chinolinyl, Tetrazolyl und Pyrazolyl. Besonders bevorzugt steht „Heteroaryl" für Imidazol-1-yl, Fur-3-yl, Isoxazol-3-yl, Benzothien-6-yl, Chinolin-6-yl, Pyrazol-3-yl, Thiazol-2-yl oder Tetrazol-5-yl.
Ein geeigneter Wert für Z in Gruppe (Ia), wenn es sich um „über Stickstoff gebundenes Heteroaryl" handelt, ist ein mono- oder bicyclischer Ring mit einem bestimmten Grad an Ungesättigtheit und 4-12 Atomen, von denen mindestens eines aus Stickstoff ausgewählt ist und gegebenenfalls 1-3 weitere Atome aus Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff ausgewählt sind, wobei eine -CH₂-Gruppe gegebenenfalls durch eine -C(O)-Gruppe ersetzt sein kann und ein Ringschwefelatom und/oder Ringstickstoffatom gegebenenfalls zu S-Oxid(en) und/oder einem N-Oxid oxidiert sein kann. Zweckmäßigerweise steht „über Stickstoff gebundenes Heteroaryl" für einen monocyclischen Ring mit 5 oder 6 Atomen oder einen bicyclischen Ring mit 9 oder 10 Atomen. Die Stickstoffbindung führt zur Bildung einer neutralen Verbindung. Geeignete Werte für „über Stickstoff gebundenes Heteroaryl" sind u. a. Imidazol-1-yl, Pyrrolin-1-yl, Imidazolin-1-yl, Pyrazolin-1-yl, Triazol-1-yl, Indol-1-yl, Isoindol-2-yl, Indolin-1-yl, Benzimidazol-1-yl, Pyrrol-1-yl oder Pyrazol-1-yl. Vorzugsweise steht „über Stickstoff gebundenes Heteroaryl" für Imidazol-1-yl.
Ein geeigneter Wert für Z in Gruppe (Ia), wenn es sich dabei um einen „über Stickstoff gebundenen Heterocyclus" handelt, ist ein ungesättigter mono- oder bicyclischer Ring mit 4-12 Atomen, von denen mindestens eines aus Stickstoff ausgewählt ist und gegebenenfalls 1-3 weitere Atome aus Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff ausgewählt sind, wobei eine -CH₂-Gruppe gegebenenfalls durch eine -C(O)-Gruppe ersetzt sein kann und ein Ringschwefelatom gegebenenfalls zu S-Oxid(en) oxidiert sein kann. Zweckmäßigerweise steht „über Stickstoff gebundener Heterocyclus" für einen monocyclischen Ring mit 5 oder 6 Atomen oder einen bicyclischen Ring mit 9 oder 10 Atomen. Geeignete Werte für „über Stickstoff gebundenen Heterocyclus" sind u. a. Pyrrolidin-1-yl, Piperidino, Piperazin-1-yl, Morpholino, Thiomorpholino, Homopiperidin-1-yl oder Homopiperazin-1-yl. Vorzugsweise steht ein „über Stickstoff gebundener Heterocyclus" für Pyrrolidin-1-yl, Piperazin-1-yl oder Morpholino.
Ein geeigneter Wert für Q₁ und Q₂, wenn es sich dabei um eine 5- oder 6gliedrige monocyclische Einheit mit ein bis drei Heteroatomen, die unabhängig voneinander aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählt sind, oder eine 9- oder 10gliedrige bicyclische heterocyclische Einheit, die ein oder zwei Stickstoffheteroatome und gegebenenfalls ein oder zwei weitere Heteroatome ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthält, handelt, ist ein aromatischer Heterocyclus, beispielsweise Pyrrol, Furan, Thiophen, Imidazol, Oxazol, Isoxazol, Thiazol, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, p-Isoxazin, Chinolyl, Isochinolyl, Cinnolinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Phthalazinyl oder Naphthyridinyl, Indol, Isoindazol, Benzoxazol, Benzimidazol, Benzothiazol, Imidazo[1,5-a]pyridin, Imidazo[1,2-c]pyrimidin, Imidazo[1,2-a]pyrimidin, Imidazo[1,5-a]pyrimidin oder ein teilweise oder vollständig hydriertes Derivat davon, wie beispielsweise 1,2-Dihydropyridyl, 1,2-Dihydrochinolyl (alle über ein Ringkohlenstoffatom gebunden), mit der Maßgabe, daß keine instabile Bindung vom Aminaltyp mit der Aminobindung zum Pyrimidinring vorliegt.
Wenn Q₁ für eine 5- oder 6gliedrige monocyclische Einheit mit ein bis drei Heteroatomen, die unabhängig voneinander aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählt sind, steht, versteht es sich, daß Q₁ so an den Pyrimidinring gebunden ist, daß dann, wenn Q₁ einen Substituenten der Formel (Ia) oder (Ia') trägt, der Substituent der Formel (Ia) oder (Ia') nicht zur -NH-Bindung benachbart ist. So sind beispielsweise 1,2,3-Triazol-4-yl oder 1,2,3-Triazol-5-yl keine geeigneten Werte für Q₁, wenn Q einen Substituenten der Formel (Ia) oder (Ia') trägt. Es versteht sich, daß in jeder Verbindung der Formel (I) mindestens ein Substituent der Formel (Ia) oder (Ia') vorliegt, wenngleich ein derartiger Substituent an Q₂ stehen kann (in jedem Fall sind dann, wenn Q₁ keinen Substituenten der Formel (Ia) oder (Ia') trägt, beispielsweise 1,2,3-Triazol-4-yl oder 1,2,3-Triazol-5-yl geeignete Werte für Q₁).
Wenn Q₁ oder Q₂ für eine 9- oder 10gliedrige bicyclische heterocyclische Einheit mit einem oder zwei Stickstoffatomen steht, versteht es sich, daß Q₁ oder Q₂ über jeden der beiden Ringe der bicyclischen heterocyclischen Einheit gebunden sein kann.
Wenn Q₁ oder Q₂ für eine 5- oder 6gliedrige monocyclische Einheit oder eine 9- oder 10gliedrige bicyclische heterocyclische Einheit steht, handelt es sich dabei zweckmäßigerweise z. B. um 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 3-Pyridazinyl, 4-Pyridazinyl, 2-Pyrimidinyl, 4-Pyrimidinyl, 5-Pyrimidinyl, 2-Pyrazinyl, 2-Chinolyl, 3-Chinolyl, 5-Chinolyl, 6-Chinolyl, 7-Chinolyl, 1-Isochinolyl, 3-Isochinolyl, 6-Isochinolyl, 7-Isochinolyl, 3-Cinnolyl, 6-Cinnolyl, 7-Cinnolyl, 2-Chinazolinyl, 4-Chinazolinyl, 6-Chinazolinyl, 7-Chinazolinyl, 2-Chinoxalinyl, 5-Chinoxalinyl, 6-Chinoxalinyl, 1- Phthalazinyl, 6-Phthalazinyl, 1,5-Naphthyridin-2-yl, 1,5-Naphthyridin-3-yl, 1,6-Naphthyridin-3-yl, 1,6-Naphthyridin-7-yl, 1,7-Naphthyridin-3-yl, 1,7-Naphthyridin-6-yl, 1,8-Naphthyridin-3-yl, 2,6-Naphthyridin-6-yl oder 2,7-Naphthyridin-3-yl.
Insbesondere, wenn Q₁ oder Q₂ für eine 5- oder 6gliedrige monocyclische Einheit oder eine 9- oder 10gliedrige bicyclische heterocyclische Einheit steht, handelt es sich dabei um Pyridyl, Indazolyl, Indolyl, Chinolyl, Pyrazolyl oder Thiazolyl. Speziell 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 1H-5-Indazolyl, 5-Indolyl, 6-Chinolyl, 3-Pyrazolyl oder 2-Thiazolyl.
Ein geeigneter Wert für Q₁ und Q₂, wenn es sich dabei um "Aryl" handelt, ist ein vollständig oder teilweise ungesättigter, mono- oder bicyclischer Kohlenstoffring mit 4-12 Atomen. Zweckmäßigerweise steht "Aryl" für einen monocyclischen Ring mit 5 oder 6 Atomen oder einen bicyclischen Ring mit 9 oder 10 Atomen. Geeignete Werte für "Aryl" sind u. a. Phenyl, Naphthyl, Tetralinyl oder Indanyl. Insbesondere steht "Aryl" für Phenyl, Naphthyl oder Indanyl und speziell für Phenyl oder Indanyl.
Ein geeigneter Wert für einen Ringsubstituenten, wenn es sich dabei um einen 5- oder 6gliedrigen aromatischen Heterocyclus (der über ein Ringkohlenstoffatom gebunden ist und ein bis drei Heteroatome, die unabhängig voneinander aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt sind, enthält) handelt, ist beispielsweise Pyrrol, Furan, Thiophen, Imidazol, Oxazol, Isoxazol, Thiazol, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl oder p-Isoxazin.
In der vorliegenden Beschreibung schließt der Begriff "Alkyl" sowohl geradkettige als auch verzweigtkettige Alkylgruppen ein, jedoch ist bei Bezugnahme auf einzelne Alkylgruppen wie "Propyl" ausschließlich die geradkettige Variante gemeint. Eine analoge Konvention gilt für andere generische Begriffe.
Zu Beispielen für geeignete Werte für die oben aufgeführten generischen Reste (wie in R¹ und in den Substituenten an Q₁ und Q₂ sowie denjenigen in R^x) gehören die nachstehend aufgeführten: Halogen steht beispielsweise für Fluor, Chlor, Brom und Iod; C_2-4-Alkenyl steht beispielsweise für Vinyl und Allyl; C_2-6-Alkenyl steht beispielsweise für Vinyl und Allyl; C_3-5-Alkenyl steht beispielsweise für Allyl; C_3-5-Alkinyl steht beispielsweise für Propin-2-yl; C_2-4-Alkinyl steht beispielsweise für Ethinyl und Propin-2-yl; C_2-6-Alkinyl steht beispielsweise für Ethinyl und Propin-2-yl; C_3-6-Cycloalkyl-C_1-6-alkyl steht beispielsweise für Cyclopropylmethyl; C_1-5-Alkanoyl steht beispielsweise für Formyl und Acetyl; C_1-4-Alkoxycarbonyl steht beispielsweise für Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl und tert.-Butoxycarbonyl; C_1-3-Alkyl steht beispielsweise für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl; C_1-4-Alkyl steht beispielsweise für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl; C_1-6-Alkyl steht beispielsweise für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl oder 3-Methylbutyl; Hydroxy-C_1-3-alkyl steht beispielsweise für Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, 2-Hydroxyethyl und 3-Hydroxypropyl; Fluor-C_1-4-alkyl steht beispielsweise für Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl und 2-Fluorethyl; Amino-C_1-3-alkyl steht beispielsweise für Aminomethyl, 1-Aminoethyl und 2-Aminoethyl; C_1-4-Alkylamino-C_1-3-alkyl steht beispielsweise für Methylaminomethyl, Ethylaminomethyl, 1-Methylaminoethyl, 2-Methylaminoethyl, 2-Ethylaminoethyl und 3-Methylaminopropyl; Di-(C_1-4-alkyl)amino-C_1-3-alkyl steht beispielsweise für Dimethylaminomethyl, Diethylaminomethyl, 1-Dimethylaminoethyl, 2-Dimethylaminoethyl und 3-Dimethylaminopropyl; Cyano-C_1-4-alkyl steht bei spielsweise für Cyanomethyl, 2-Cyanoethyl und 3-Cyanopropyl; C_2-4-Alkanoyloxy-C_1-4-alkyl steht beispielsweise für Acetoxymethyl, Propionyloxymethyl, Butyryloxymethyl, 2-Acetoxyethyl und 3-Acetoxypropyl; C_1-4-Alkoxy-C_1-3-alkyl steht beispielsweise für Methoxymethyl, Ethoxymethyl, 1-Methoxyethyl, 2-Methoxyethyl, 2-Ethoxyethyl und 3-Methoxypropyl; Carboxy-C_1-4-alkyl steht beispielsweise für Carboxymethyl, 1-Carboxyethyl, 2-Carboxyethyl und 3-Carboxypropyl; C_1-4-Alkoxycarbonyl-C_1-4-alkyl steht beispielsweise für Methoxycarbonylmethyl, Ethoxycarbonylmethyl, tert.-Butoxycarbonylmethyl, 1-Methoxycarbonylethyl, 1-Ethoxycarbonylethyl, 2-Methoxycarbonylethyl, 2-Ethoxycarbonylethyl, 3-Methoxycarbonylpropyl und 3-Ethoxycarbonylpropyl; Carbamoyl-C_1-4-alkyl steht beispielsweise für Carbamoylmethyl, 1-Carbamoylethyl, 2-Carbamoylethyl und 3-Carbamoylpropyl; N-C_1-4-Alkylcarbamoyl-C_1-4-alkyl steht beispielsweise für N-Methylcarbamoylmethyl, N-Ethylcarbamoylmethyl, N-Propylcarbamoylmethyl, 1-(N-Methylcarbamoyl)ethyl, 1-(N-Ethylcarbamoyl)ethyl, 2-(N-Methylcarbamoyl)ethyl, 2-(N-Ethylcarbamoyl)ethyl und 3-(N-Methylcarbamoyl)propyl; N,N-Di-(C_1-4-alkyl)carbamoyl-C_1-4-alkyl steht beispielsweise für N,N-Dimethylcarbamoylmethyl, N-Ethyl-N-methylcarbamoylmethyl, N,N-Diethylcarbamoylmethyl, 1-(N,N-Dimethylcarbamoyl)ethyl, 1-(N,N-Diethylcarbamoyl)ethyl, 2-(N,N-Dimethylcarbamoyl)ethyl, 2-(N,N-Diethylcarbamoyl)ethyl und 3-(N,N-Dimethylcarbamoyl)propyl; Pyrrolidin-1-yl-C_1-3-alkyl steht beispielsweise für Pyrrolidin-1-ylmethyl und 2-Pyrrolidin-1-ylethyl; Piperidin-1-yl-C_1-3-alkyl steht beispielsweise für Piperidin-1-ylmethyl und 2-Piperidin-1-ylethyl; Piperazin-1-yl-C_1-3-alkyl steht beispielsweise für Piperazin-1-ylmethyl und 2-Piperazin-1-ylethyl; Morpholino-C_1-3-alkyl steht beispielsweise für Morpholinomethyl und 2-Morpholinoethyl; Thiomorpholino-C_1-3-alkyl steht beispielsweise für Thio morpholinomethyl und 2-Thiomorpholinoethyl; Imidazo-1-yl-C_1-3-alkyl steht beispielsweise für Imidazo-1-yl-methyl und 2-Imidazo-1-ylethyl; C_1-4-Alkoxy steht beispielsweise für Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy oder Butoxy; C_1-3-Alkoxy steht beispielsweise für Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Isopropoxy; Cyano-C_1-4-alkoxy steht beispielsweise für Cyanomethoxy, 1-Cyanoethoxy, 2-Cyanoethoxy und 3-Cyanopropoxy; Carbamoyl-C_1-4-alkoxy steht beispielsweise für Carbamoylmethoxy, 1-Carbamoylethoxy, 2-Carbamoylethoxy und 3-Carbamoylpropoxy; N-C_1-4-Alkylcarbamoyl-C_1-4-alkoxy steht beispielsweise für N-Methylcarbamoylmethoxy, N-Ethylcarbamoylmethoxy, 2-(N-Methylcarbamoyl)ethoxy, 2-(N-Ethylcarbamoyl)ethoxy und 3-(N-Methylcarbamoyl)propoxy; N,N-Di-(C_1-4-alkyl)carbamoyl-C_1-4-alkoxy steht beispielsweise für N,N-Dimethylcarbamoylmethoxy, N-Ethyl-N-methylcarbamoylmethoxy, N,N-Diethylcarbamoylmethoxy, 2-(N,N-Dimethylcarbamoyl)ethoxy, 2-(N,N-Diethylcarbamoyl)ethoxy und 3-(N,N-Dimethylcarbamoyl)propoxy; 2-C_1-4-Alkylaminoethoxy steht beispielsweise für 2-(Methylamino)ethoxy, 2-(Ethylamino)ethoxy und 2-(Propylamino)ethoxy; 2-Di-(C_1-4-alkyl)aminoethoxy steht beispielsweise für 2-(Dimethylamino)ethoxy, 2-(N-Ethyl-N-methylamino)ethoxy, 2-(Diethylamino)ethoxy und 2-(Di-propylamino)ethoxy; C_1-4-Alkoxycarbonyl-C_1-4-alkoxy steht beispielsweise für Methoxycarbonylmethoxy, Ethoxycarbonylmethoxy, 1-Methoxycarbonylethoxy, 2-Methoxycarbonylethoxy, 2-Ethoxycarbonylethoxy und 3-Methoxycarbonylpropoxy; Halogen-C_1-4-alkoxy steht beispielsweise für Difluormethoxy, Trifluormethoxy, 2-Fluorethoxy, 2-Chlorethoxy, 2-Bromethoxy, 3-Fluorpropoxy und 3-Chlorpropoxy; C_2-4-Alkanoyloxy-C_2-4-alkoxy steht beispielsweise für 2-Acetoxyethoxy, 2-Propionyloxyethoxy, 2-Butyryloxyethoxy und 3-Acetoxypropoxy; 2-C_1-4-Alkoxyethoxy steht beispielsweise für 2-Methoxyethoxy, 2-Ethoxyethoxy; Carboxy-C_1-4-alkoxy steht beispielsweise für Carboxymethoxy, 1-Carboxyethoxy, 2-Carboxyethoxy und 3-Carboxypropoxy; C_3-5-Alkenyloxy steht beispiels weise für Allyloxy; C_3-5-Alkinyloxy steht beispielsweise für Propinyloxy; C_1-4-Alkylthio steht beispielsweise für Methylthio, Ethylthio oder Propylthio; C_1-4-Alkylthio steht für C_1-3-Alkylthio; C_1-4-alkylsulfinyl steht beispielsweise für Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl oder Propylsulfinyl; C_1-4-Alkylsulfonyl steht beispielsweise für Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl oder Propylsulfonyl; N-C_1-4-Alkylcarbamoyl steht beispielsweise für N-Methylcarbamoyl, N-Ethylcarbamoyl und N-Propylcarbamoyl; N,N-Di-(C_1-4-alkyl)carbamoyl steht beispielsweise für N,N-Dimethylcarbamoyl, N-Ethyl-N-methylcarbamoyl und N,N-Diethylcarbamoyl; C_1-4-Alkylamino oder C_1-3-Alkylamino steht beispielsweise für Methylamino, Ethylamino oder Propylamino; Di-(C_1-4-alkyl)amino oder Di-(C_1-3-alkyl)amino steht beispielsweise für Dimethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, Diethylamino, N-Methyl-N-propylamino oder Dipropylamino; C_2-4-Alkanoylamino steht beispielsweise für Acetamido, Propionamido oder Butyramido; Phenyl-C_1-4-alkyl steht beispielsweise für Benzyl oder 2-Phenylethyl; Phenyl-C_1-4-alkoxy steht beispielsweise für Benzyloxy; -NHCOC_1-4-Alkyl steht beispielsweise für Acetamido; N-Phthalimido-C_1-4-alkyl steht beispielsweise für 2-(N-Phthalimido)ethyl oder 3-(N-Phthalimido)propyl; C_3-8-Cycloalkyl steht beispielsweise für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl; C_1-4-Alkanoyl steht beispielsweise für Acetyl oder Propionyl; C_1-4-Alkanoyloxy steht beispielsweise für Acetyloxy oder Propionyloxy; C_1-4-Alkanoylamino steht beispielsweise für Acetamido; N'-(C_1-4-Alkyl)ureido steht beispielsweise für N-Methylureido oder N'-Ethylureido; N',N'-Di-(C_1-4-alkyl)ureido steht beispielsweise für N',N'-Dimethylureido, N',N'-Diisopropylureido oder N'-Methyl-N'-propylureido; N'-(C_1-4-Alkyl)-N-(C_1-4-alkyl)ureido steht beispielsweise für N-Methyl-N-ethylureido oder N'-Methyl-N-methylureido; N',N'-Di-(C_1-4-alkyl)-N-(C_1-4-alkyl)ureido steht beispielsweise für N',N'-Dimethyl-N-ethylureido, N'-Methyl-N'-propyl-N-butylureido; N-(C_1-4-Alkyl)sulfamoyl steht beispielsweise für N-Methylsulfamoyl oder N-Isopropylsulfamoyl; N,N-Di-(C_1-4-alkyl)sulfamoyl steht beispielsweise für N-Methyl-N-ethylsulfamoyl oder N,N-Dipropylsulfamoyl.
Ein geeignetes pharmazeutisch annehmbares Salz eines erfindungsgemäßen Pyrimidinderivats ist beispielsweise ein Säureadditionssalz eines erfindungsgemäßen Pyrimidinderivats mit ausreichender Basizität, beispielsweise ein Säureadditionssalz mit beispielsweise einer anorganischen oder organischen Säure, beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Trifluoressigsäure, Citronensäure oder Maleinsäure. Ein geeignetes pharmazeutisch annehmbares Salz eines erfindungsgemäßen Pyrimidinderivats mit ausreichender Azidität ist außerdem ein Alkalimetallsalz, beispielsweise ein Natrium- oder Kaliumsalz, ein Erdalkalimetallsalz, beispielsweise ein Calcium- oder Magnesiumsalz, ein Ammoniumsalz oder ein Salz mit einer organischen Base, die ein physiologisch annehmbares Kation liefert, beispielsweise ein Salz mit Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Piperidin, Morpholin oder Tris(2-hydroxyethyl)amin.
Die Verbindungen der Formel (I) können in Form von in vivo hydrolysierbaren Estern einer Verbindung der Formel (I) verabreicht werden.
Ein in vivo hydrolysierbarer Ester einer Verbindung der Formel (I) mit einer Carboxy- oder Hydroxylgruppe ist ein pharmazeutisch annehmbarer Ester, der im menschlichen oder tierischen Körper unter Bildung der zugrundeliegenden Säure bzw. des zugrundeliegenden Alkohols hydrolysiert wird. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Ester für Carboxy sind u. a. C_1-6-Alkoxymethylester, beispielsweise Methoxymethyl, C_1-6-Alkanoyloxymethylester, beispielsweise Pivaloyloxymethyl, Phthalidylester, C_3-8-Cycloalkoxycarbonyloxy-C_1-6- alkylester, beispielsweise 1-Cyclohexylcarbonyloxyethyl; 1,3-Dioxolen-2-onylmethylester, beispielsweise 5-Methyl-1,3-dioxolen-2-onylmethyl; und C_1-6-Alkoxycarbonyloxyethylester, beispielsweise 1-Methoxycarbonyloxyethyl, und können an jeder beliebigen Carboxygruppe in den erfindungsgemäßen Verbindungen gebildet werden.
In vivo hydrolysierbare Ester einer Verbindung der Formel (I) mit einer Hydroxylgruppe sind u. a. anorganische Ester wie Phosphatester und α-Acyloxyalkylether und verwandte Verbindungen, die infolge der in-vivo-Hydrolyse des Esters unter Bildung der zugrundeliegenden Hydroxylgruppe abgebaut werden. Beispiele für α-Acyloxyalkylether sind Acetoxymethoxy und 2,2-Dimethylpropionyloxymethoxy. Als Auswahl für Gruppen für Hydroxyl, die in vivo hydrolysierbare Ester bilden, seien Alkanoyl, Benzoyl, Phenylacetyl und substituiertes Benzoyl und Phenylacetyl, Alkoxycarbonyl (zur Bildung von Alkylcarbonatestern), Dialkylcarbamoyl und N-(Dialkylaminoethyl)-N-alkylcarbamoyl (zur Bildung von Carbamaten), Dialkylaminoacetyl und Carboxyacetyl genannt. Beispiele für Substituenten an Benzoyl sind Morpholino und Piperazino, die ausgehend von einem Ringkohlenstoffatom über eine Methylengruppe an die 3- oder 4-Stellung des Benzoylrings gebunden sind.
Einige Verbindungen der Formel (I) können chirale Zentren und/oder geometrische Isomere Zentren (E- und Z-Isomere) aufweisen, und es versteht sich, daß die Erfindung alle derartigen optischen Isomere, Diastereoisomere und geometrischen Isomere mit CDK- und/oder FAK-hemmender Wirkung umfaßt.
Die Erfindung betrifft alle tautomeren Formen der Verbindungen der Formel (I) mit CDK- und/oder FAK-hemmender Wirkung.
Es versteht sich weiterhin, daß bestimmte Verbindungen der Formel (I) in solvatisierten sowie unsolvatisierten Formen wie beispielsweise hydratisierten Formen vorliegen können. Es versteht sich, daß die Erfindung alle derartigen solvatisierten Formen mit CDK- und/oder FAK-hemmender Wirkung umfaßt.
Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung werden Pyrimidinderivate der Formel (I) (gemäß obiger Darstellung), wobei:
R¹ aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl [gegebenenfalls substituiert durch einen oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Amino, C_1-4-Alkylamino, Di-(C_1-4-alkyl)amino, Hydroxy, Cyano, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, -NHCO-C_1-4-Alkyl, Trifluormethyl, Phenylthio, Phenoxy], Benzyl, C_3-5-Alkenyl [gegebenenfalls substituiert durch bis zu drei Halogensubstituenten oder durch einen Trifluormethylsubstituenten oder einen Phenylsubstituenten], N-Phthalimido-C_1-4-alkyl, C_3-5-Alkinyl und C_3-6-Cycloalkyl-C_1-6-alkyl ausgewählt ist;
wobei Phenyl- oder Benzylgruppen in R¹ gegebenenfalls durch bis zu drei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Nitro, Amino, C_1-3-Alkylamino, Di-(C_1-3-alkyl)amino, Cyano, Trifluormethyl, C_1-3-Alkyl [gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Cyano, Amino, C_1-3-Alkylamino, Di-(C_1-3-alkyl)amino, Hydroxy und Trifluormethyl], C_3-5-Alkenyl [gegebenenfalls substituiert durch bis zu drei Halogensubstituenten oder durch einen Trifluormethylsubstituenten], C_3-5-Alkinyl, C_1-3-Alkoxy, -SH, -S-C_1-3-Alkyl, Carboxy, C_1-3-Alkoxycarbonyl substituiert sind;
R^X aus Halogen, Hydroxy, Nitro, Amino, C_1-3-Alkylamino, Di-(C_1-3-alkyl)amino, Cyano, Trifluormethyl, C_1-3-Alkyl [gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Substi tuenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Cyano, Amino, C_1-3-Alkylamino, Di-(C_1-3-alkyl)amino, Hydroxy und Trifluormethyl], C_3-5-Alkenyl [gegebenenfalls substituiert durch bis zu drei Halogensubstituenten oder durch einen Trifluormethylsubstituenten], C_3-5-Alkinyl, C_1-3-Alkoxy, -SH, -S-C_1-3-Alkyl, Carboxy, C_1-3-Alkoxycarbonyl ausgewählt ist; Q₁ und Q₂ unabhängig voneinander aus Phenyl, Naphthyl, einer 5- oder 6gliedrigen monocyclischen Einheit (die über ein Ringkohlenstoffatom gebunden ist und ein bis drei Heteroatome enthält, die unabhängig voneinander aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählt sind) und einer 9- oder 10gliedrigen bicyclischen heterocyclischen Einheit (die über ein Ringkohlenstoffatom gebunden ist und ein oder zwei Stickstoff-Heteroatome und gegebenenfalls ein oder zwei weitere Heteroatome ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthält) ausgewählt sind; mit der Maßgabe, daß dann, wenn in Q₁ ein Substituent der Formel (Ia') (gemäß nachstehender Definition) vorliegt, in Q₁ ein solches verfügbares Kohlenstoffatom vorhanden ist, daß der Substituent der Formel (Ia') nicht zur -NH-Bindung benachbart ist);
und einer oder beide der Reste Q₁ und Q₂ an einem beliebigen verfügbaren Kohlenstoffatom einen Substituenten der Formel (Ia') tragen und Q₂ gegebenenfalls an einem beliebigen verfügbaren Kohlenstoffatom weitere Substituenten der Formel (Ia') tragen kann:
[mit der Maßgabe, daß, wenn in Q₁ vorhanden, der Substituent der Formel (Ia') nicht zur -NH-Bindung benachbart ist];
wobei:
X für CH₂, O, NH oder S steht;
Y für H steht oder wie für Z definiert ist;
Z für OH, SH, NH₂, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkylthio, -NH C_1-4-Alkyl, -N(C_1-4-Alkyl)₂, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Piperazin-1-yl, Morpholino oder Thiomorpholino steht;
n für 1, 2 oder 3 steht;
m für 1, 2 oder 3 steht;
und Q₁ gegebenenfalls an beliebigen verfügbaren Kohlenstoffatomen bis zu vier Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Thio, Nitro, Carboxy, Cyano, C_2-4-Alkenyl [gegebenenfalls substituiert durch bis zu drei Halogensubstituenten oder durch einen Trifluormethylsubstituenten], C_2-4-Alkinyl, C_1-5-Alkanoyl, C_1-4-Alkoxycarbonyl, C_1-6-Alkyl, Hydroxy-C_1-3-alkyl, Fluor-C_1-4-alkyl, Amino-C_1-3-alkyl, C_1-4-Alkylamino-C_1-3-alkyl, Di-(C_1-4-alkyl)amino-C_1-3-alkyl, Cyano-C_1-4-alkyl, C_2-4-Alkanoyloxy-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkoxy-C_1-3-alkyl, Carboxy-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkoxycarbonyl-C_1-4-alkyl, Carbamoyl-C_1-4-alkyl, N-C_1-4-Alkylcarbamoyl-C_1-4-alkyl, N,N-Di-(C_1-4-alkyl)carbamoyl-C_1-4-alkyl, Pyrrolidin-1-yl-C_1-3-alkyl, Piperidin-1-yl-C_1-3-alkyl, Piperazin-1-yl-C_1-3-alkyl, Morpholino-C_1-3-alkyl, Thiomorpholino-C_1-3-alkyl, Piperazin-1-yl, Morpholino, Thiomorpholino, C_1-4-Alkylthio, C_1-4-Alkylsulfinyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, Ureido (H₂N-CO-NH-), C_1-4-Alkyl-NH-CO-NH-, Di-(C_1-4-alkyl)N-CO-NH-, C_1-4-AlkylNH-CO-N(C_1-4-alkyl) -, Di-(C_1-4-alkyl)-N-CO-N(C_1-4-alkyl)-, Carbamoyl, N-(C_1-4-Alkyl)carbamoyl, N,N-Di-(C_1-4-alkyl)carbamoyl, Amino, C_1-4-Alkylamino, Di-(C_1-4-alkyl)amino, C_2-4-Alkanoylamino tragen kann;
und weiterhin unabhängig von den obigen Substituenten bzw. gegebenenfalls zusätzlich dazu Q₁ gegebenenfalls an beliebigen verfügbaren Kohlenstoffatomen bis zu zwei weitere Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Phenyl-C_1-4-alkyl, Phenyl-C_1-4-alkoxy, Phenyl, Naphthyl, Benzoyl und einem 5- oder 6gliedrigen aromatischen Heterocyclus (der über ein Ringkohlenstoffatom gebunden ist und ein bis drei Heteroatome unabhängig voneinander ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff enthält) tragen kann; wobei die Naphthyl-, Phenyl-, Benzoyl- und die 5- oder 6gliedrigen aromatischen heterocyclischen Substituenten und die Phenylgruppe in den Phenyl-C_1-4-alkyl- und Phenyl-C_1-4-alkoxy-substituenten gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, C_1-4-Alkyl und C_1-4-Alkoxy tragen können;
und Q₂ gegebenenfalls an beliebigen verfügbaren Kohlenstoffatomen bis zu vier Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Thio, Nitro, Carboxy, Cyano, C_2-4-Alkenyl [gegebenenfalls substituiert durch bis zu drei Halogensubstituenten oder durch einen Trifluormethylsubstituenten], C_2-4-Alkinyl, C_1-5-Alkanoyl, C_1-4-Alkoxycarbonyl, C₁_₆-Alkyl, Hydroxy-C_1-3-alkyl, Fluor-C_1-4-alkyl, Amino-C_1-3-alkyl, C_1-4-Alkylamino-C_1-3-alkyl, Di-(C_1-4-alkyl)amino-C_1-3-alkyl, Cyano-C_1-4-alkyl, C_2-4-Alkanoyloxy-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkoxy-C_1-3-alkyl, Carboxy-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkoxycarbonyl-C_1-4-alkyl, Carbamoyl-C_1-4-alkyl, N-C_1-4-Alkylcarbamoyl-C_1-4-alkyl, N,N-Di-(C_1-4-alkyl)carbamoyl-C_1-4-alkyl, Pyrrolidin-1-yl-C_1-3-alkyl, Piperidin-1-yl-C_1-3-alkyl, Piperazin-1-yl-C_1-3-alkyl, Morpholino-C_1-3-alkyl, Thiomorpholino-C_1-3-alkyl, Piperazin-1-yl, Morpholino, Thiomorpholino, C_1-4-Alkoxy, Cyano-C_1-4-alkoxy, Carbamoyl-C_1-4-alkoxy, N-C_1-4-Alkylcarbamoyl-C_1-4-alkoxy, N,N-Di-(C_1-4-alkyl)-carbamoyl-C_1-4-alkoxy, 2-Aminoethoxy, 2-C_1-4-Alkylaminoethoxy, 2-Di-(C_1-4-alkyl)aminoethoxy, C_1-4-Alkoxycarbonyl-C_1-4-alkoxy, Halogen-C_1-4-alkoxy, 2-Hydroxyethoxy, C_2-4-Alkanoyloxy-C_2-4-alkoxy, 2-C_1-4-Alkoxyethoxy, Carboxy-C_1-4-alkoxy, C_3-5-Alkenyloxy, C_3-5-Alkinyloxy, C_1-4-Alkylthio, C_1-4-Alkylsulfinyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, Ureido (H₂N-CO-NH-), C_1-4-Alkyl-NH-CO-NH-, Di-(C_1-4-alkyl)N-CO-NH-, C_1-4-AlkylNH-CO-N(C_1-4-alkyl)-, Di-(C_1-4-alkyl)N-CO-N(C_1-4-alkyl)-, Carbamoyl, N-(C_1-4-Alkyl)carbamoyl, N,N-Di-(C_1-4-alkyl)carbamoyl, Amino, C_1-4-Alkylamino, Di-(C_1-4-alkyl)amino, C_2-4-Alkanoylamino tragen kann,
und Q₂ gegebenenfalls weiterhin unabhängig von den obigen Substituenten bzw. zusätzlich dazu an beliebigen verfügbaren Kohlenstoffatomen bis zu zwei weitere Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Phenyl-C_1-4-alkyl, Phenyl-C_1-4-alkoxy, Phenyl, Naphthyl, Benzoyl und einem 5- oder 6gliedrigen aromatischen Heterocyclus (der über ein Ringkohlenstoffatom gebunden ist und ein bis drei Heteroatome unabhängig voneinander ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff enthält) tragen kann; wobei die Naphthyl-, Phenyl-, Benzoyl- und 5- oder 6gliedrigen aromatischen heterocyclischen Substituenten und die Phenylgruppe in den Phenyl-C_1-4-alkyl- und Phenyl-C_1-4-alkoxysubstituenten gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, C_1-4-Alkyl und C_1-4-Alkoxy tragen können; und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und in vivo hydrolysierbare Ester bereitgestellt.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind Pyrimidinderivate der Formel (I) und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und in vivo hydrolysierbare Ester, in denen R¹, R^X, Q₁, Q₂, X, Y, Z, m und n eine der oben angegebenen Bedeutungen besitzen oder einen der folgenden Werte haben. Derartige Werte können gegebenenfalls mit allen Definitionen, Ansprüchen oder Ausführungsformen gemäß vor- oder nachstehender Definitionen verwendet werden:

(1) Q₁ und Q₂ sind aus Phenyl, Pyridyl, Indanyl, Indazolyl, Indolyl, Chinolyl, Pyrazolyl oder Thiazolyl ausgewählt;
(2) Q₁ und Q₂ stehen beide für Phenyl oder beide für Pyridyl oder Q₁ steht für Phenyl und Q₂ für Indanyl, Pyridyl, Indazolyl, Indolyl, Chinolyl, Pyrazolyl oder Thiazolyl oder Q₁ steht für Pyridyl und Q₂ für Phenyl;
(3) Q₁ und Q₂ stehen beide für Phenyl oder Q₁ steht für 3-Pyridyl und Q₂ für 2-Pyridyl oder Q₁ steht für Phenyl und Q₂ für 5-Indanyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 1H-5-Indazolyl, 5-Indolyl, 6-Chinolyl, 3-Pyrazolyl oder 2-Thiazolyl oder Q₁ steht für 3-Pyridyl und Q₂ für Phenyl ;
(4) Q₁ und Q₂ stehen beide für Phenyl oder Q₁ steht für Phenyl und Q₂ für Indanyl, Pyridyl oder Thiazolyl;
(5) Q₁ und Q₂ stehen beide für Phenyl oder Q₁ steht für Phenyl und Q₂ für Pyridyl;
(6) Q₁ und Q₂ stehen beide für Phenyl oder Q₁ steht für Phenyl und Q₂ für Indanyl, Pyridyl oder Indazolyl;
(7) Q₁ und Q₂ stehen vorzugsweise beide für Phenyl;
(8) Q₁ und Q₂ sind aus Phenyl und Pyridyl ausgewählt;
(9) Q₁ und Q₂ sind aus Pyridyl ausgewählt ;
(10) R¹ steht vorzugsweise für Wasserstoff, Benzyl, C_3-5-Alkinyl (insbesondere Propin-2-yl), C_3-6-Cycloalkyl-C_1-6-alkyl (insbesondere Cyclopropylmethyl), C_1-4-Alkyl [gegebenenfalls substituiert durch einen Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Amino, Halogen, Trifluormethyl und Cyano] oder durch eine bis drei Halogengruppen substituiertes C_3-5-Alkenyl;
(11) Nach einer anderen Ausgestaltung steht R¹ für Wasserstoff;
(12) R¹ steht vorzugsweise für Benzyl, C_3-5-Alkinyl (insbesondere Propin-2-yl), C_3-6-Cycloalkyl-C_1-6-alkyl (insbesondere Cyclopropylmethyl), C_1-4-Alkyl [gegebenenfalls substituiert durch einen Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Amino, Halogen, Trifluormethyl und Cyano] oder durch eine Halogengruppe substituiertes C_3-5-Alkenyl;
(13) R¹ steht besonders bevorzugt für C_3-5-Alkinyl (insbesondere Propin-2-yl) oder C_1-4-Alkyl [gegebenen falls substituiert durch Trifluormethyl oder Cyano] oder durch eine Bromgruppe substituiertes C_3-5-Alkenyl;
(14) R¹ steht ganz besonders bevorzugt für Propin-2-yl, durch eine Trifluormethyl- oder eine Cyanogruppe substituiertes C_1-4-Alkyl (insbesondere Cyanomethyl oder 2-Cyanoethyl) oder durch eine Bromgruppe substituiertes C_3-5-Alkenyl (insbesondere -CH₂CH=CHBr);
(15) R¹ steht ganz speziell bevorzugt für Propin-2-yl, Cyanomethyl, 2-Cyanoethyl, -CH₂CH=CHBr oder -CH₂CH₂CH₂CF₃ (insbesondere -CH₂CH₂CH₂CF₃);
(16) R¹ steht für Wasserstoff, Methyl, -CH₂CH₂CH₂CF₃, -CH₂CH=CHBr, -CH₂CH=CHPh;
(17) R¹ steht für Wasserstoff oder -CH₂CH₂CH₂CF₃;
(18) R^X ist vorzugsweise ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Nitro, Amino, C_1-3-Alkylamino, Di-(C_1-3-alkyl)amino, Cyano, Trifluormethyl, C_1-3-Alkyl [gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Cyano, Amino, C_1-3-Alkylamino, Di-(C_1-3-alkyl)amino, Hydroxy und Trifluormethyl], C_3-5-Alkenyl [gegebenenfalls substituiert durch bis zu drei Halogensubstituenten oder durch einen Trifluormethylsubstituenten], C₃_₅-Alkinyl, C_1-3-Alkoxy, -SH und -S-C_1-3-Alkyl ;
(19) R^X ist besonders bevorzugt ausgewählt aus Halogen (insbesondere Brom), Nitro und C_1-3-Alkyl (insbesondere Methyl);
(20) R^X ist ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Nitro, Amino, C_1-3-Alkylamino, Di-(C_1-3-alkyl)amino, Cyano, Trifluormethyl, C_1-3-Alkyl [gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Di-(C_1-3-alkyl)amino, Hydroxy und Trifluormethyl], C_3-5-Alkenyl [gegebenenfalls substituiert durch bis zu drei Halogensubstituenten oder durch einen Trifluormethylsubstituenten], C_3-5-Alkinyl, C_1-3-Alkoxy, -SH, -S-C_1-3-Alkyl, Carboxy, C_1-3- Alkoxycarbonyl;
(21) R^X ist ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Nitro, Amino, Cyano, Mercapto, Carboxy, Sulfamoyl, Formamido, Ureido oder Carbamoyl oder einer Gruppe der Formel (Ib): A-B-C (Ib)wobei: A für C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_3-8-Cycloalkyl, Phenyl, Heterocyclus oder Heteroaryl steht, wobei C_1-6-Alkyl, C_3-6-Alkenyl und C_3-6-Alkinyl gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Halogen, Nitro, Mercapto, Formamido, Ureido, Di-(C_1-3-alkyl)amino, Trifluormethyl, C₃_₈-Cycloalkyl, Phenyl, Heterocyclus oder Heteroaryl substituiert sind; wobei Phenyl, C₃_₈-Cycloalkyl, Heterocyclus oder Heteroaryl gegebenenfalls durch einen oder mehrere Halogen-, Nitro-, Cyano-, Hydroxy-, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, Amino-, Carboxy-, Carbamoyl-, Mercapto-, Formamido-, Ureido-, Sulfamoyl-, C_1-4-Alkyl-, C_2-4-Alkenyl-, C_2-4-Alkinyl-, C_1-4-Alkoxy-, C_1-4-Alkanoyl-, C_1-4-Alkanoyloxy-, C_1-4-Alkylamino-, Di-(C_1-4-alkyl)amino-, C_1-4-Alkanoylamino-, N-C_1-4-Alkylcarbamoyl-, N,N-Di-(C_1-4-alkyl) Carbamoyl-, C_1-4-Alkylthio-, C_1-4-Alkylsulfinyl-, C_1-4-Alkylsulfonyl- und C_1-4-Alkoxycarbonylreste substituiert sein können; B für -O-, -S-, -NH-, -N(C_1-4-Alkyl)-, -C(O)NH-, -C(O)N(C_1-4-Alkyl)-, -N(C_1-4-Alkyl)C(O)- steht oder B für eine direkte Bindung steht; C für C_1-4-Alkylen oder eine direkte Bindung steht;
(22) R^X ist ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Nitro, Amino, C_1-3-Alkylamino, Di-(C_1-3-alkyl)amino, Cyano, Trifluormethyl, C_1-3-Alkyl [gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Cyano, Amino, C_1-3- Alkylamino, Di-(C_1-3-alkyl)amino, Hydroxy und Trifluormethyl], C_3-5-Alkenyl [gegebenenfalls substituiert durch bis zu drei Halogensubstituenten oder durch einen Trifluormethylsubstituenten], C_3-5-Alkinyl, C_1-3-Alkoxy, -SH, -S-C_1-3-Alkyl, Carboxy;
(23) R^X ist ausgewählt aus Halogen, Nitro, Amino, Cyano oder Carboxy oder einer Gruppe der Formel (Ib) (gemäß obiger Darstellung), wobei A für C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_3-8-Cycloalkyl, Phenyl, Heterocyclus oder Heteroaryl steht, wobei C_1-6-Alkyl und C_3-6-Alkenyl gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Formamido, Ureido, C_1-3-Alkylamino, Di-(C_1-6-alkyl)amino, Hydroxy, Phenyl, C_3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl substituiert sind; wobei Phenyl, C_3-8-Cycloalkyl, Heterocyclus oder Heteroaryl gegebenenfalls durch einen oder mehrere Halogen- und C_1-4-Alkylreste substituiert sein können; B für -O-, -S-, -C(O)-, -NH-, -C(O)NH- oder -NHC(O)- steht oder B für eine direkte Bindung steht; C für C_1-4-Alkyl oder eine direkte Bindung steht;
(24) R^X ist ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Amino, Cyano, Carboxy oder einer Gruppe der Formel (Ib) (gemäß obiger Darstellung), wobei A für Methyl, Isopropyl, Propyl, Ethyl, Butyl, Vinyl, Allyl, Cyclohexyl, Phenyl, Morpholino, Imidazolyl, Isoxazolyl, Chinolinyl, Benzothienyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Tetrazolyl oder Furyl steht, wobei Methyl, Isopropyl, Propyl, Ethyl, Butyl, Vinyl, Allyl gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Formamido, Ureido, Methylamin, Dimethylamino, Diethylamino, Hydroxy, Phenyl, Cyclopentyl oder Heteroaryl substituiert sind; wobei Phenyl oder Isoxazolyl gegebenenfalls durch einen oder mehrere Fluor- oder Methylreste substituiert sein können; B für -O-, -S-, -C(O)-, -NH-, -C(O)NHoder -NHC(O)- steht oder B für eine direkte Bindung steht; C für Methylen oder eine direkte Bindung steht;
(25) R^X ist ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Amino, Cyano, Carboxy, Methyl, Methoxy, Ethoxy, Ethoxymethyl, Vinyl, Allyloxymethyl, Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethoxymethyl, 4-Hydroxybutoxymethyl, Dimethylaminomethyl, Diethylaminomethyl, Ureidomethyl, Formamidomethyl, Methylaminomethyl, Isopropylaminocarbonyl, Phenyl, Benzyl, Phenethyl, Benzoylamino, 4-Phenylbutyryl, 2-Phenylvinyl (gegebenenfalls substituiert durch Fluor), Benzyloxymethyl, Cyclohexyloxymethyl, 3-Cyclopentylpropionyl, Morpholino, Furyl, Imidazolylmethyl, Isoxazolyloxymethyl (gegebenenfalls substituiert durch Methyl), Chinolinylaminomethyl, Benzothienylaminomethyl, Pyrazolylaminomethyl, Isoxazolylaminomethyl, Thiazolylthiomethyl und Tetrazolylthiomethyl;
(26) R^X ist ausgewählt aus Chlor, Brom, Nitro, Cyano und Tetrazolylthiomethyl;
(27) R^X ist ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom und Cyano;
(28) R^X steht für Brom;
(29) Vorzugsweise steht in dem Substituenten der Formel (Ia') X für O, Y für OH und Z für -N(C_1-4-Alkyl)₂; vorzugsweise steht n für 1 und m für 1;
(30) In dem Substituenten der Formel (Ia) steht X für -O-, Y¹ für OH, Y² für H und Z für -N(C_1-4-Alkyl)₂; n steht für 1 und m für 1;
(31) Ganz besonders bevorzugt handelt es sich bei dem Substituenten der Formel (Ia') um 3-Dimethylamino-2-hydroxypropoxy;
(32) Vorzugsweise ist ein Substituent der Formel (Ia') vorhanden, der sich im Ring Q₁ (d. h. einem über -NHgebundenen Ring) befindet;
(33) Wenn Q für Phenyl steht, muß der Substituent der Formel (Ia') entweder in para- oder meta-Stellung zu dem -NH- stehen, vorzugsweise in para-Stellung;
(34) In dem Substituenten der Formel (Ia) steht X für -O-, -NH-, -NR- [wobei R^y für C_1-4-Alkyl steht], Y¹ für H, C_1-4-Alkyl oder Hydroxy, Y² für H oder C_1-4- Alkyl, Z für R^aO-, R^bR^cN-, R^eR^fNNR^g-, ein über Stickstoff gebundenes Heteroaryl oder einen über Stickstoff gebundenen Heterocyclus [wobei der Heterocyclus gegebenenfalls an einem Ringkohlenstoff oder einem Ringstickstoff durch C_1-4-Alkyl oder C_1-4-Alkanoyl substituiert ist], wobei R^a, R^b, R^c, R^e, R^f und R^g unabhängig voneinander aus Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl, C_3-8-Cycloalkyl ausgewählt sind und wobei C_1-4-Alkyl gegebenenfalls durch einen oder mehrere Phenylreste substituiert ist, n für 1 und m für 1;
(35) In dem Substituenten der Formel (Ia) steht X für -O-, -NH-, -NMe-, Y¹ für H, Methyl oder Hydroxy, Y² für H oder Methyl, Z für R^aO-, R^bR^cN-, R^eR^fNNR^g-, Imidazol-1-yl, Morpholino, Pyrrolidin-1-yl oder Piperazin-1-yl [wobei Piperazin-1-yl gegebenenfalls an einem Ringkohlenstoff oder einem Ringstickstoff durch Methyl oder Acetyl substituiert ist], wobei R^a, R^b, R^c, R^e, R^f und R^g unabhängig voneinander aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Allyl, Cyclopentyl, Benzyl ausgewählt sind, n für 1 und m für 1;
(36) Bei dem Substituenten der Formel (Ia) handelt es sich um 3-Amino-2-hydroxypropoxy, 3-Methylamino-2-hydroxypropoxy, 3-Dimethylaminopropoxy, 3-Dimethylamino-2-hydroxypropoxy, 3-Ethylamino-2-hydroxypropoxy, 3-Diethylaminopropoxy, 3-Isopropylaminopropoxy, 3-Isopropylamino-2-hydroxypropoxy, 3-Isopropylamino-2-hydroxy-2-methylpropoxy, 3-Isobutylamino-2-hydroxypropoxy, 3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy, 3-Ethoxy-2-hydroxypropoxy, 3-(N-Isopropyl-N-benzylamino)-2-hydroxypropoxy, 3-(N-Allyl-N-methylamino)-2-hydroxypropoxy, 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propoxy, 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)-2-hydroxypropoxy, 3-(4-Aeetylpiperazin-1-yl)-2-hydroxypropoxy, 3-Morpholinopropoxy, 3-Morpholino-2-hydroxypropoxy, 3-Cyclopentylamino-2-hydroxypropoxy, 3-Pyrrolidin-1-yl-2-hydroxypropoxy, 3-Imidazol-1-yl- propoxy, 3-(N',N'-Dimethylhydrazino)-2-hydroxypropoxy, 3-N',N'-Dimethylaminopropylamino, 3-N',N'-Dimethylamino-2,2-dimethylpropylamino, 3-N',N'-Dimethylamino-2-hydroxy-N-methylpropylamino, 3-N-Isopropylaminopropylamino oder 3-Imidazol-1-ylpropylamino;
(37) Bei dem Substituenten der Formel (Ia) handelt es sich um 3-Amino-2-hydroxypropoxy, 3-Dimethylaminopropoxy, 3-Dimethylamino-2-hydroxypropoxy, 3-Isopropylaminopropoxy, 3-Isopropylamino-2-hydroxypropoxy, 3-Isopropylamino-2-hydroxy-2-methylpropoxy, 3-Isobutylamino-2-hydroxypropoxy, 3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy, 3-Cyclopentylamino-2-hydroxypropoxy, 3-N',N'-Dimethylaminopropylamino, 3-N'-Isopropylaminopropylamino oder 3-Imidazol-1-ylpropylamino;
(38) Bei dem Substituenten der Formel (Ia) handelt es sich um 3-Dimethylamino-2-hydroxypropoxy, 3-Isopropylaminopropoxy, 3-Isopropylamino-2-hydroxypropoxy, 3-Isopropylamino-2-hydroxy-2-methylpropoxy oder 3-Imidazol-1-ylpropylamino;
(39) Bei dem Substituenten der Formel (Ia) handelt es sich um 3-Dimethylaminopropoxy, 3-Dimethylamino-2-hydroxypropoxy, 3-Diethylaminopropoxy oder 3-Isopropylamino-2-hydroxypropoxy;
(40) Bevorzugte weitere Substituenten für Q₂ sind u. a. Halogen, Hydroxy-C_1-3-alkyl, Fluor-C_1-4-alkyl (insbesondere Trifluoromethyl), Morpholino und C_1-4-Alkyl (insbesondere Methyl);
(41) Besonders bevorzugte weitere Substituenten für Q₂ sind u. a. Halogen, Morpholino und C_1-4-Alkyl (insbesondere Methyl);
(42) Weitere Substituenten für Q₂ sind u. a. Halogen, Hydroxy, Cyano, C_1-6-Alkyl, Hydroxy-C_1-3-alkyl, Fluor-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkoxy-C_1-3-alkyl, Morpholino, C_1-4-Alkoxy, 2-Morpholinoethoxy, 2-Imidazo-1-ylethoxy, C_1-4-Alkylthio, Carbamoyl, Amino, C_2-4-Alkanoylamino, Sulfamoyl, Phenyl-C_1-4-alkyl, Phenyl-C_1-4-alkoxy, Phenyl und Phenoxy;
(43) Weitere Substituenten für Q₂ sind u. a. Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Cyano, Methyl, Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Trifluormethyl, Butoxymethyl, Morpholino, Methoxy, Butoxy, 2-Morpholinoethoxy, 2-Imidazo-1-ylethoxy, Methylthio, Carbamoyl, Amino, Acetylamino, Sulfamoyl, Benzyl, Benzyloxy, Phenyl und Phenoxy;
(44) Ein weiterer Substituent für Q₂ ist Methyl;
(45) Q₂ ist unsubstituiert oder durch Methyl substituiert;
(46) Weitere Substituenten für Q₂ sind u. a. Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methyl, Hydroxymethyl, Methoxy;
(47) Weitere Substituenten für Q₂ sind u. a. Fluor, Brom, Methyl, Hydroxymethyl, Methoxy, 2-Imidazo-1-ylethoxy und Phenyl;
(48) Ein weiterer Substituent für Q₂ ist Chlor;
(49) Q₂ ist unsubstituiert oder durch Chlor substituiert;
(50) Vorzugsweise ist der nicht den Substituenten der Formel (Ia') tragende Ring Q₁ bzw. Q₂ durch einen oder zwei weitere Substituenten, vorzugsweise Halogen, Morpholino und/oder C_1-4-Alkyl (insbesondere Methyl), substituiert;
(51) Ganz besonders bevorzugt trägt der Ring Q₁ den Substituenten der Formel (Ia') und Q₂ ist durch einen oder zwei weitere Substituenten, die vorzugsweise aus Halogen, Hydroxy-C_1-3-alkyl, Fluor-C_1-4-alkyl (insbesondere Trifluormethyl), Morpholino und C_1-4-Alkyl (insbesondere Methyl) ausgewählt sind, substituiert;
(52) Ein weiterer Substituent für Q₁ ist Halogen;
(53) Ein weiterer Substituent für Q₁ ist Fluor;
(54) Q₁ ist abgesehen von einem Substituenten der Formel (Ia) oder (Ia') unsubstituiert.

Eine bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung ist ein Pyrimidinderivat der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester davon, wobei:
Q₁ und Q₂ beide für Phenyl stehen;
R^X für Brom, Nitro oder Methyl (insbesondere Brom oder Nitro) steht;
R¹ für durch eine Cyanogruppe substituiertes C_1-4-Alkyl (insbesondere Cyanomethyl) steht;
oder alternativ dazu R¹ für -CH₂CH=CHBr oder -CH₂CH₂CH₂CF₃ (insbesondere -CH₂CH₂CH₂CF₃) steht;
Q₁ einen Substituenten der Formel (Ia') (insbesondere 3-Dimethylamino-2-hydroxypropoxy) trägt, vorzugsweise in para-Stellung; und
Q₂ einen oder zwei Substituenten trägt, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halogen, Morpholino und C_1-4-Alkyl (insbesondere Methyl).
Eine bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung ist gemäß einer Ausgestaltung der Erfindung ein Pyrimidinderivat der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester davon, wobei:
Q₁ und Q₂ beide für Phenyl oder beide für Pyridyl stehen oder Q₁ für Phenyl und Q₂ für Indanyl, Pyridyl, Indazolyl, Indolyl, Chinolyl, Pyrazolyl oder Thiazolyl steht oder Q₁ für Pyridyl und Q₂ für Phenyl steht;
R¹ für Wasserstoff, Methyl, -CH₂CH₂CH₂CF₃, -CH₂CH=CHBr oder -CH_ZCH=CHPh steht;
R^X für Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Amino, Cyano, Carboxy, Methyl, Methoxy, Ethoxy, Ethoxymethyl, Vinyl, Allyloxymethyl, Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethoxymethyl, 4-Hydroxybutoxymethyl, Dimethylaminomethyl, Diethylaminomethyl, Ureidomethyl, Formamidomethyl, Methylaminomethyl, Isopropylaminocarbonyl, Phenyl, Benzyl, Phenethyl, Benzoylamino, 4-Phenylbutyryl, 2-Phenylvinyl (gegebenenfalls substituiert durch Fluor), Benzyloxymethyl, Cyclohexyloxymethyl, 3-Cyclopentylpropionyl, Morpholino, Furyl, Imidazolylmethyl, Isoxazolyloxymethyl (gegebenenfalls substituiert durch Methyl), Chinolinylaminomethyl, Benzothienylaminomethyl, Pyrazolylaminomethyl, Isoxazolylaminomethyl, Thiazolylthiomethyl oder Tetrazolylthiomethyl steht;
Q₁ gegebenenfalls durch Fluor substituiert ist und durch eine Gruppe der Formel (Ia) substituiert ist, bei welcher es sich um 3-Amino-2-hydroxypropoxy, 3-Methylamino-2-hydroxypropoxy, 3-Dimethylaminopropoxy, 3-Dimethylamino-2-hydroxypropoxy, 3-Ethylamino-2-hydroxypropoxy, 3-Diethylaminopropoxy, 3-Isopropylaminopropoxy, 3-Isopropylamino-2-hydroxypropoxy, 3-Isopropylamino-2-hydroxy-2-methylpropoxy, 3-Isobutylamino-2-hydroxypropoxy, 3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy, 3-Ethoxy-2-hydroxypropoxy, 3-(N-Isopropyl-N-benzylamino)-2-hydroxypropoxy, 3-(N-Allyl-N-methylamino)-2-hydroxypropoxy, 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propoxy, 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)-2-hydroxypropoxy, 3-(4-Acetylpiperazin-1-yl)-2-hydroxypropoxy, 3-Morpholinopropoxy, 3-Morpholino-2-hydroxypropoxy, 3-Cyclopentylamino-2-hydroxypropoxy, 3-Pyrrolidin-1-yl-2-hydroxypropoxy, 3-Imidazol-1-ylpropoxy, 3-(N',N'-Dimethylhydrazino)-2-hydroxypropoxy, 3-N',N'-Dimethylaminopropylamino, 3-N',N'-Dimethylamino-2,2-dimethylpropylamino, 3-N',N'-Dimethylamino-2-hydroxy-N-methylpropylamino, 3-N'-Isopropylaminopropylamino oder 3-Imidazol-1-ylpropylamino handelt; und
Q₂ gegebenenfalls durch eine oder zwei Halogen-, Hydroxy-, Cyano-, C_1-6-Alkyl-, Hydroxy-C_1-3-alkyl-, Fluor-C_1-4-alkyl-, C_1-4-Alkoxy-C_1-3-alkyl-, Morpholino-, C_1-4-Alkoxy-, 2-Morpholinoethoxy-, 2-Imidazo-1-ylethoxy-, C_1-4-Alkylthio-, Carbamoyl-, Amino-, C_2-4-Alkanoylamino-, Sulfamoyl-, Phenyl-C_1-4-alkyl-, Phenyl-C_1-4-alkoxy-, Phenyl- und Phenoxygruppen substituiert ist.
Eine bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung ist gemäß einer anderen Ausgestaltung der Erfindung ein Pyrimidinderivat der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester davon, wobei:
Q₁ und Q₂ beide für Phenyl stehen oder Q₁ für Phenyl und Q₂ für Indanyl, Pyridyl oder Thiazolyl steht;
R¹ für Wasserstoff steht;
R^X ausgewählt ist aus Chlor, Brom, Nitro, Cyano und Tetrazolylthiomethyl;
Q₁ durch eine Gruppe der Formel (Ia) substituiert ist, bei der es sich um 3-Dimethylamino-2-hydroxypropoxy, 3-Isopropylaminopropoxy, 3-Isopropylamino-2-hydroxypropoxy, 3-Isopropylamino-2-hydroxy-2-methylpropoxy oder 3-Imidazol-1-ylpropylamino handelt; und
Q₂ gegebenenfalls durch einen oder zwei Fluor-, Brom-, Methyl-, Hydroxymethyl-, Methoxy-, 2-Imidazo-1-ylethoxy- und Phenylreste substituiert ist.
Eine bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung ist gemäß einer anderen Ausgestaltung der Erfindung ein Pyrimidinderivat der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester davon, wobei:
Q₁ und Q₂ beide für Phenyl stehen oder Q₁ für Phenyl und Q₂ für Indanyl, Pyridyl oder Indazolyl steht;
R¹ für Wasserstoff oder -CH₂CH₂CH₂CF₃ steht;
R^X ausgewählt ist aus Fluor, Chlor, Brom und Cyano;
Q₁ durch eine Gruppe der Formel (Ia) substituiert ist, bei welcher es sich um 3-Dimethylaminopropoxy, 3-Dimethylamino-2-hydroxypropoxy, 3-Diethylaminopropoxy oder 3-Isopropylamino-2-hydroxypropoxy handelt; und
Q₂ gegebenenfalls durch einen oder zwei Fluor-, Brom-, Methyl-, Hydroxymethyl-, Methoxy-, 2-Imidazo-1-ylethoxy- und Phenylreste substituiert ist.
Eine spezielle bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung ist das folgende Pyrimidinderivat der Formel (I):
2-{4-[3-(N,N-Dimethyl)amino-2-hydroxypropoxy]anilino}-4-(4-bromanilino)-5-brompyrimidin;
2-{4-[3-(N,N-Dimethyl)amino-2-hydroxypropoxy]anilino}-4-(2-fluor-5-methylanilino)-5-brompyrimidin; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester davon.
Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind gemäß einer Ausgestaltung der Erfindung diejenigen aus den Beispielen 3, 118, 151, 188, 218, 234 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester davon.
Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind gemäß einer anderen Ausgestaltung der Erfindung diejenigen aus den Beispielen 47 oder 111 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester davon.
Gemäß einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung gehören zu den bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen alle Verbindungen aus den Beispielen und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und in vivo hydrolysierbare Ester.
Bevorzugt sind diejenigen Ausgestaltungen der Erfindung, die die Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon betreffen.
Ein Pyrimidinderivat der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester davon kann nach einem beliebigen Verfahren hergestellt werden, das bekanntlich zur Herstellung chemisch verwandter Verbindungen geeignet ist. Derartige Verfahren werden, wenn sie zur Herstellung eines Pyrimidinderivats der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines in vivo hydrolysierbaren Esters davon angewandt werden, als weiteres Merkmal der Erfindung bereitgestellt und anhand der nachfolgenden repräsentativen Beispiele erläutert, in denen (sofern nicht anders vermerkt) R¹, Q₁, Q₂, R^X, X, Y¹, Y², Z, m und n eine der oben für ein Pyrimidinderivat der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und sofern am Ring Q₁ oder Q₂ kein anderer Substituent gezeichnet ist, der Ring beliebige der oben beschriebenen Substituenten (die gegebenenfalls geschützt sein können, sofern erforderlich) tragen kann. Ist am Ring Q₁ ein Substituent gezeichnet, so schließt dies (sofern nicht anders vermerkt) zusätzlich zu oder anstelle der Möglichkeit, daß sich der Substituent am Ring Q₁ befindet, auch die Möglichkeit ein, daß sich der Substituent am Ring Q₂ befindet. Wo X in diesem Abschnitt als -NH- definiert ist, versteht es sich, daß dies auch die Möglichkeit einschließt, daß X für -NR^y- steht. Die benötigten Edukte sind nach Standardmethoden der organischen Chemie erhältlich (siehe beispielsweise Advanced Organic Chemistry (Wiley-Interscience), Jerry March – dort finden sich auch allgemeine Empfehlungen für Reaktionsbedingungen und Reagentien). Die Herstellung derartiger Edukte wird in den beigefügten nicht einschränhenden Verfahren und Beispielen beschrieben. Alternativ dazu sind die benötigten Edukte in Anlehnung an die erläuterten Methoden nach Verfahrensweisen erhältlich, die zum üblichen Fachwissen des organischen Chemikers gehören.
Als weiteres Merkmal der Erfindung werden somit die folgenden Verfahren bereitgestellt, bei denen man:

a) ein Pyrimidin der Formel (II):
worin L für eine Abgangsgruppe gemäß nachstehender Definition steht, mit einer Verbindung der Formel (III):
umsetzt;
b) ein Pyrimidin der Formel (IV):
wobei L für eine Abgangsgruppe gemäß nachstehender Definition steht, mit einer Verbindung der Formel (V):
umsetzt;
c) für Verbindungen der Formel (I), in denen n für 1, 2 oder 3 steht, m für 1 steht, Y² für H steht und Y¹ für OH, NH₂ oder SH steht, einen 3gliedrigen Heteroalkylring der Formel (VI):
wobei A für O, S oder NH steht, mit einem Nukleophil der Formel (VII): Z-D (VII)wobei D für H oder ein geeignetes Gegenion steht, umsetzt;
d) für Verbindungen der Formel (I), in denen X für Sauerstoff steht: einen Alkohol der Formel (VIII):
mit einem Alkohol der Formel (IX):
umsetzt;
e) für Verbindungen der Formel (I), in denen X für -CH₂-, -O-, -NH- oder -S- steht, Y¹ für OH steht, Y² für H steht und m für 2 oder 3 steht, eine Verbindung der Formel (X):
wobei LgO für eine Abgangsgruppe gemäß nachstehender Definition steht, mit einem Nukleophil der Formel (VII) umsetzt;
f) für Verbindungen der Formel (I), in denen X für -CH₂-, -O-, -NH- oder -S- steht, Y¹ und Y² für H stehen, n für 1, 2 oder 3 steht und m für 1, 2 oder 3 steht, eine Verbindung der Formel (XI):
worin LgO für eine Abgangsgruppe gemäß nachstehender Definition steht, mit einem Nukleophil der Formel (VII) umsetzt;
g) für Verbindungen der Formel (I), in denen X für -O-, -NH- oder -S- steht, Y¹ und Y² für H stehen, n für 1, 2 oder 3 steht und m für 1, 2 oder 3 steht, eine Verbindung der Formel (XII):
mit einer Verbindung der Formel (XIII)
wobei L für eine Abgangsgruppe gemäß nachstehender Definition steht, umsetzt;
h) für Verbindungen der Formel (I), in denen Z für HS- steht, eine Thioacetatgruppe in eine entsprechende Verbindung umwandelt; und anschließend, falls erforderlich: i) eine Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) umwandelt; ii) gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen entfernt; iii) ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder einen in vivo hydrolysierbaren Ester bildet.

L steht für eine Abgangsgruppe; geeignete Werte für L sind beispielsweise eine Halogen- oder Sulfonyloxygruppe, beispielsweise eine Chlor-, Brom-, Methansulfonyloxy- oder Toluol-4-sulfonyloxygruppe. Alternative geeignete Gruppen für L sind Halogen, Mesyl, Methylthio und Methylsulfinyl.
D steht für Wasserstoff oder ein Gegenion. Wenn D für ein Gegenion steht, gehören zu den geeigneten Werten für D u. a. Natrium und Kalium.
LgO steht für eine Abgangsgruppe. Geeignete Werte für LgO sind u. a. Mesylat und Tosylat.
Spezifische Reaktionsbedingungen für die obigen Umsetzungen sind wie folgt:
Verfahren a)
Pyrimidine der Formel (II) und Aniline der Formel (III) können

i) gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Säure, beispielsweise einer anorganischen Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure, oder einer organischen Säure wie Essigsäure oder Ameisensäure miteinander umgesetzt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem geeigneten inerten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, beispielsweise Dichlormethan (DCM), Acetonitril, Butanol, Tetramethylensulfon, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid oder N-Methylpyrrolidin-2-on, und bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 0° bis 150°C, zweckmäßigerweise bei oder um Rückflußtemperatur durchgeführt; oder
ii) unter Standard-Buchwaldbedingungen (siehe beispielsweise J. Am. Chem. Soc., 118, 7215; J. Am. Chem. Soc., 119, 8451; J. Org. Chem., 62, 1568 und 6066), beispielsweise in Gegenwart von Palladiumacetat, in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise einem aromatischen Lösungsmittel wie Toluol, Benzol und Xylol, mit einer geeigneten Base, beispielsweise einer anorganischen Base wie Caesiumcarbonat oder einer organischen Base wie Kalium-t-butanolat, in Gegenwart eines geeigneten Liganden wie 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl und bei einer Temperatur im Bereich von 25 bis 80°C

Pyrimidine der Formel (II) lassen sich nach dem folgenden Schema herstellen:
in welchem R^a für eine gegebenenfalls substituierte Alkyl- oder Arylgruppe steht und L für eine Abgangsgruppe gemäß obiger Definition steht. R^a steht vorzugsweise für Methyl, Ethyl oder p-Tolyl.
Aniline der Formel (III) sind im Handel erhältlich oder können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.
Verfahren b)
Pyrimidine der Formel (IV) und Aniline der Formel (V) können i) in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, beispielsweise eines Ketons wie Aceton oder eines Alkohols wie Ethanol oder Butanol oder eines aromatischen Kohlenwasserstoffs wie Toluol oder N-Methylpyrrolidin, gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Säure wie den oben definierten Säuren (oder einer geeigneten Lewis-Säure) und bei einer Temperatur im Bereich von 0°C bis Rückfluß, vorzugsweise Rückfluß, oder ii) unter Standard-Buchwaldbedingungen gemäß obiger Beschreibung miteinander umgesetzt werden.
Pyrimidine der Formel (IV) können nach dem folgenden Schema hergestellt werden:
worin L für eine Abgangsgruppe gemäß obiger Definition steht und R¹ nicht für Wasserstoff steht.
Die Aniline der Formel (V) sind im Handel erhältlich oder nach an sich bekannten Verfahren zugänglich.
Pyrimidine der Formel (IVA) sind im Handel erhältlich oder beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (IVA), in welcher L für -OH steht (d. h. ein Uracil), mit POCl₃ zu einer Verbindung der Formel (IVA), in welcher L für -Cl steht, zugänglich.
Verfahren c)
Die dreigliedrigen Heteroalkylringe der Formel (VI) und die Nukleophile der Formel (VII) werden bei einer Temperatur im Bereich von 20° bis 100°C, vorzugsweise 20° bis 50°C, gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, beispielsweise N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Tetrahydrofuran, miteinander umgesetzt.
Verbindungen der Formel (VI) können nach den folgenden Schemen hergestellt werden:
Schema I)
Für Verbindungen der Formel (VI), in denen A für O steht und X nicht für Kohlenstoff steht:
Die Umwandlung von (VIB) in (VI) kann auch durch Umsetzung mit Br-(CH₂)_n-CHO oder einem äquivalenten Ester in DMF und in Gegenwart einer Base und anschließende Umsetzung mit einem Schwefelylid wie (Me₂SOCH₂) in einem inerten Lösungsmittel wie THF (siehe Schema V) erreicht werden.
Schema II)
Für Verbindungen der Formel (VI), in denen A für NH steht und X nicht für Kohlenstoff steht:
(für PhINTs, siehe beispielsweise Tet. Let., 1997, 38 (39), 6897–6900; Verbindungen der Formel (VIC) können auch unter ähnlichen Bedingungen wie in nachstehendem Schema IV) zum Epoxid oxidiert werden);
Schema III)
Für Verbindungen der Formel (VI), in denen A für S steht und X nicht für Kohlenstoff steht:
(siehe beispielsweise Synlett, 1994, 267–268);
Schema IV)
Für Verbindungen der Formel (VI), in denen X für Kohlenstoff steht:
wobei R³, zusammen mit der -COO-Gruppe, an die es gebunden ist, eine Estereinheit bildet, beispielsweise einen Methylester oder einen Ethylester.
Schema V)
Für Verbindungen der Formel (VI), in denen X für CH₂, O, NH oder S steht, Y für OH steht, n für 1, 2 oder 3 steht und m für 1 steht:
(XB) wird mit (IV) (siehe Schema I) zu (VI) umgesetzt.
Man kann auch einen äquivalenten Ester (VIH) verwenden. Siehe auch Russ. Chem. Rev. 47, 975–990, 1978.
Verbindungen der Formel (VIH), (VII), (VIA) und (VID-1) sind im Handel erhältlich oder nach an sich bekannten Verfahren zugänglich.
Verfahren d)
Alkohole (z. B. Phenole) der Formel (VIII) und Alkohole der Formel (IX) können unter Standard-Mitsunobubedingungen miteinander umgesetzt werden. Beispielsweise in Gegenwart von Azodicarbonsäurediethylester und Triphenylphosphin, in einem geeigneten Lösungsmittel wie Dichlormethan, Toluol oder Tetrahydrofuran und bei einer Temperatur im Bereich von 0° bis 80°C, vorzugsweise im Bereich von 20° bis 60°C. Alternativ dazu kann man Alkohole (Phenole) der Formel (VIII) mit einer geeigneten Verbindung der Formel (IX), in der die endständige Hydroxylgruppe durch eine geeignete Abgangsgruppe ersetzt worden ist, alkylieren.
Alkohole der Formel (VIII) werden gemäß dem oben unter I) für die Synthese von Zwischenprodukt (VIB) (wobei X für Sauerstoff steht) beschriebenen Verfahren hergestellt.
Alkohole der Formel (IX) sind im Handel erhältlich oder werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt.
In Anlehnung an Verfahren d) kann man Verbindungen, in denen X für -S- steht, durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (VIII), in welcher es sich bei der Hydroxylgruppe um -SH handelt, mit einer Verbindung der Formel (IX), in welcher es sich bei der Hydroxylgruppe um eine Abgangsgruppe wie Mesylat oder Tosylat handelt, herstellen.
Verfahren e)
Verbindungen der Formel (X), in denen X für -CH₂-, -O-, -NH- oder -S- steht, Y¹ für OH steht, Y² für H steht und m für 2 oder 3 steht, und Nukleophile der Formel (VII) werden bei einer Temperatur im Bereich von 20° bis 100°C, vorzugsweise 20° bis 50°C, gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, beispielsweise N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Tetrahydrofuran, und gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base wie Kaliumcarbonat, miteinander umgesetzt.
Verbindungen der Formel (X) werden nach dem folgenden Schema hergestellt (m steht für 2 oder 3):
Die Reihenfolge der Schritte 1) und 2) im letzten Schritt kann umgedreht werden. Als Base für Schritt 2) eignet sich beispielsweise Triethylamin.
Verbindungen der Formeln (XA) und (VII) sind im Handel erhältlich oder werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt. So kann man beispielsweise Verbindungen der Formel (XA), in denen X für -NH-, -O- oder -Ssteht, durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (VIA) mit einem geeigneten Halogenaldehyd oder einem äquivalenten Ester unter Standardbedingungen für derartige Umsetzungen herstellen.
Verfahren f)
Verbindungen der Formel (XI) und Nukleophile der Formel (VII) werden wie oben für Verfahren e) beschrieben miteinander umgesetzt.
Verbindungen der Formel (XI) werden in Analogie zu Schritt 2) im letzten Schritt des Verfahrens zur obigen Herstellung von Verbindungen der Formel (X) hergestellt. Die als Edukt benötigten primären Alkohole sind im Handel erhältlich oder werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt.
Verfahren g)
Verbindungen der Formel (XII) und (XIII) werden in einem inerten Lösungsmittel wie DMF in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat umgesetzt.
Verbindungen der Formel (XII) haben die gleiche generische Formel wie die hier beschriebenen Verbindungen der Formel (VIB) und werden wie für diese Verbindungen beschrieben hergestellt (siehe Schema I). Verbindungen der Formel (XIII) sind im Handel erhältlich oder werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt.
Verfahren h)
Für diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen Z für SH steht, wird die Umwandlung einer Thioacetatgruppe in eine entsprechende Verbindung wie hier für die Umwandlung von Verbindungen der Formel (IJ) in (IK) beschrieben durchgeführt.
Geeignete Edukte mit einer Thioacetatgruppe werden aus entsprechenden Verbindungen mit einer Abgangsgruppe wie Mesylat oder Tosylat (die unter Standardbedingungen aus der entsprechenden Hydroxylverbindung hergestellt werden) mit Thioessigsäure wie hier für die Umwandlung von Verbindungen der Formel (IG) in (IJ) beschrieben hergestellt.
Beispiele für Umwandlungen einer Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) sind:

i) Umwandlung von R¹ als Wasserstoff in ein anderes R¹, beispielsweise:
worin L für eine Abgangsgruppe gemäß obiger Definition steht und R¹ im obigen Diagramm nicht gleich Wasserstoff ist;
ii) Umwandlung von R¹ als substituierte Seitenkette in eine andere substituierte Seitenkette, beispielsweise:
worin Ms für Methansulfonyl steht und Nu für ein Nukleophil steht, welches einen Substituenten einführt, bei dem es sich um einen fakultativen Substituenten für R¹ gemäß der unter Formel (I) angegebenen Definition handelt; Nu steht z. B. für -NH₂, -NH-C_1-4-Alkyl, -N(C_1-4-Alkyl)₂ oder -CN (NB: die Hydroxylgruppe muß nicht unbedingt am endständigen Kohlenstoff stehen, wie es oben dargestellt ist);
iii) Umwandlung einer Seitenkette der Formel (Ia) in eine andere Seitenkette der Formel (Ia), beispielsweise: I) für Verbindungen der Formel (I), in denen Y² für H steht und Y¹ für NH₂ (unten unter Verwendung von Ammoniak gezeigt), C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkylthio, -NH-C_1-4-Alkyl, -N(C_1-4-Alkyl)₂, -NH-C_3-8-Cycloalkyl, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Piperazin-1-yl, Morpholino oder Thiomorpholino steht:
oder: II) für Verbindungen der Formel (I), in denen Y² für H steht und Y¹ für S steht:
III) für Verbindungen der Formel (I), in denen Y² für H steht und Y¹ für H steht:
Es versteht sich, daß diese Umsetzungen auch zur Umwandlung einer Seitenkette der Formel (Ia') in eine andere Seitenkette der Formel (Ia') geeignet sind. iv) Umwandlung eines Werts von R^X in einen anderen Wert von R^X nach Standardmethoden, beispielsweise Umwandlung von R^X mit der Bedeutung Hydroxy in C_1-3-Alkoxy.

Für den Fachmann ist ersichtlich, daß man die in den Verfahren c), d), e), f), g) und h) und iii) oben beschriebene Manipulation der Seitenkette (Ia) oder (Ia') und die in i) und ii) oben beschriebene Manipulation der Seitenkette R¹ auch an Zwischenprodukten vornehmen kann, beispielsweise zur Herstellung von Zwischenprodukten der Formel (II), (IIA), (IIB) oder (V). Beispielsweise:
Ein bevorzugtes erfindungsgemäßes Verfahren ist Verfahren b).
Es versteht sich, daß bestimmte der verschiedenen Ringsubstituenten in den Verbindungen der vorliegenden Erfindung durch Standardreaktionen der aromatischen Substitution eingeführt oder durch herkömmliche Modifikationen funktioneller Gruppen erzeugt werden können, entweder vor oder unmittelbar nach den oben erwähnten Verfahren, und als solche fallen sie mit unter den Verfahrensaspekt der Erfindung. Zu diesen Reaktionen und Modifikationen gehören z. B. die Einführung eines Substituenten durch aromatische Substitution, die Reduktion von Substituenten, die Alkylierung von Substituenten und die Oxidation von Substituenten. Die Reagentien und Reaktionsbedingungen für solche Vorschriften sind im Stand der chemischen Technik gut bekannt. Besondere Beispiele für aromatische Substitutionsreaktionen schließen die Einführung einer Nitrogruppe mit konzentrierter Salpetersäure, die Einführung einer Acylgruppe, beispielsweise mit einem Acylhalogenid und Lewis-Säure (wie Aluminiumtrichlorid) unter Friedel-Crafts-Bedingungen, die Einführung einer Alkylgruppe mit einem Alkylhalogenid und Lewis-Säure (wie Aluminiumtrichlorid) unter Friedel-Crafts-Bedingungen und die Einführung einer Halogengruppe ein. Besondere Beispiele für Modifikationen schließen die Reduktion einer Nitrogruppe zu einer Aminogruppe, beispielsweise durch katalytische Hydrierung mit einem Nickelkatalysator oder durch Behandlung mit Eisen in Gegenwart von Salzsäure unter Erhitzen und die Oxidation von Alkylthio zu Alkylsulfinyl oder Alkylsulfonyl ein.
Es wird weiterhin einleuchten, daß es bei einigen der hier erwähnten Reaktionen erforderlich/wünschenswert sein könnte, empfindliche Gruppen in den Verbindungen zu schützen. Wann es erforderlich bzw. wünschenswert ist, zu schützen, und für das Schützen geeignete Verfahren sind dem Fachmann bekannt. Herkömmliche Schutzgruppen können in üblicher Weise zur Anwendung gelangen (zur Erläuterung siehe T. W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991). Enthalten die Reaktionspartner also Gruppen wie Amino, Carboxy oder Hydroxy, so kann es wünschenswert sein, die Gruppe in einigen der hier erwähnten Umsetzungen zu schützen.
Geeignete Schutzgruppen für eine Amino- oder Alkylaminogruppe sind beispielsweise eine Acylgruppe, zum Beispiel eine Alkanoylgruppe wie Acetyl, eine Alkoxycarbonylgruppe, beispielsweise eine Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl- oder tert.-Butoxycarbonylgruppe, eine Arylmethoxycarbonylgruppe, beispielsweise Benzyloxycarbonyl, oder eine Aroylgruppe, beispielsweise Benzoyl. Die Entschützungsbedingungen für die oben aufgeführten Schutzgruppen hängen natürlich von der gewählten Schutzgruppe ab. So kann man beispielsweise eine Acylgruppe wie eine Alkanoyl- oder Alkoxycarbonylgruppe oder eine Aroylgruppe zum Beispiel durch Hydrolyse mit einer geeigneten Base wie einem Alkalimetallhydroxid, beispielsweise Lithium- oder Natriumhydroxid, abspalten. Alternativ dazu kann man eine Acylgruppe wie eine tert.-Butoxycarbonylgruppe beispielsweise durch Behandlung mit einer geeigneten Säure wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure oder Trifluoressigsäure entfernen, und eine Arylmethoxycarbonylgruppe wie eine Benzyloxycarbonylgruppe kann zum Beispiel durch Hydrierung an einem Katalysator wie Palladium auf Kohle oder durch Behandeln mit einer Lewissäure, beispielsweise Bortris(trifluoracetat), abgespalten werden. Eine geeignete alternative Schutzgruppe für eine primäre Aminogruppe ist beispielsweise eine Phthaloylgruppe, die sich durch Behandeln mit einem Alkylamin, beispielsweise Dimethylaminopropylamin, oder mit Hydrazin, entfernen läßt.
Eine geeignete Schutzgruppe für eine Hydroxygruppe ist beispielsweise eine Acylgruppe, zum Beispiel eine Alkanoylgruppe wie Acetyl, eine Aroylgruppe wie zum Beispiel Benzoyl, oder eine Arylmethylgruppe, zum Beispiel Benzyl. Die Entschützungsbedingungen für die oben aufgeführten Schutzgruppen hängen natürlich von der gewählten Schutzgruppe ab. So kann man beispielsweise eine Acylgruppe wie eine Alkanoyl- oder eine Aroylgruppe zum Beispiel durch Hydrolyse mit einer geeigneten Base wie einem Alkalimetallhydroxid, beispielsweise Lithium- oder Natriumhydroxid, entfernen. Alternativ dazu kann eine Arylmethylgruppe wie z. B. eine Benzylgruppe zum Beispiel durch Hydrierung an einem Katalysator wie Palladium auf Kohle abgespalten werden.
Eine geeignete Schutzgruppe für eine Carboxygruppe ist beispielsweise eine Veresterungsgruppe, beispielsweise eine Methyl- oder eine Ethylgruppe, die zum Beispiel durch Hydrolyse mit einer Base wie Natriumhydroxid entfernt werden kann, oder beispielsweise eine tert.-Butylgruppe, die zum Beispiel durch Behandlung mit einer Säure, beispielsweise einer organischen Säure wie Trifluoressigsäure, entfernt werden kann, oder beispielsweise eine Benzylgruppe, die zum Beispiel durch Hydrierung an einem Katalysator wie Palladium auf Kohle entfernt werden kann.
Die Schutzgruppen können mit herkömmlichen, im Stand der chemischen Technik gut bekannten Verfahren in einer zweckmäßigen Stufe der Synthese abgespalten werden.
ASSAYS
Wie oben ausgeführt haben die in der vorliegenden Erfindung definierten Pyrimidinderivate antizellproliferative Wirkung wie z. B. Antikrebswirkung, wobei man davon ausgeht, daß dies in der CDK- und/oder FAK-hemmenden Wirkung der Verbindung begründet ist. Diese Eigenschaften lassen sich beispielsweise unter Anwendung der unten erläuterten Vorschrift untersuchen:
CDK4-Inhibierungsassay
Es wurden die folgenden Abkürzungen verwendet:

HEPES: steht für N-(2-Hydroxyethyl)piperazin-N'-(2-ethansulfonsäure)
DTT: steht für Dithiothretiol
PMSF: steht für Phenylmethylsulfonylfluorid

Die Verbindungen wurden in einem in-vitro-Kinaseassay in Platten mit 96 Vertiefungen unter Anwendung des Scintillation Proximity Assay (SPA – von Amersham), bei dem der Einbau von [γ-33-P]-Adenosintriphosphat in eine Testsubstanz (GST-Retinoblastoma) gemessen wird, getestet. In jede der Vertiefungen wurde die zu testende Verbindung (mit DMSO und Wasser auf die korrekten Konzentrationen verdünnt) gegeben, und in die Kontrollvertiefungen wurde entweder p16 als Inhibitor oder DMSO als positive Kontrolle gegeben.
Jeweils ungefähr 0,5 μl teilgereinigtes CDK4/Cyclin-D1-Enzym (die Menge richtet sich nach der Enzymaktivität), verdünnt mit 25 μl Inkubationspuffer, wurde in die Vertiefungen gegeben, gefolgt von 20 μl einer GST-Rb/ATP/ATP33-Mischung (mit 0,5 μg GST-Rb und 0,2 μM ATP und 0,14 μCi [γ-33-P]-Adenosintriphosphat), und die so erhaltene Mischung wurde sachte geschüttelt und dann 60 Minuten lang bei Raumtemperatur inkubiert.
In jede der Vertiefungen wurden dann 150 μl Stopplösung mit (0,8 mg/Vertiefung Protein A-PVT SPA-Perle (Amersham)), 20 pM/Vertiefung Anti-Glutathiontransferase, Kaninchen-IgG (von Molecular Probes), 61 mM EDTA und 50 mM HEPES pH 7,5 mit 0,05% Natriumazid gegeben.
Die Platten wurden mit Topseal-S versiegelt, zwei Stunden lang ruhen gelassen und dann 5 Minuten lang bei 2500 U/min, 1124xg, zentrifugiert. Die Platten wurden auf einem Topcount ausgewertet, jeweils 30 Sekunden pro Vertiefung.
Der zum Verdünnen der Enzym- und Substratmischungen verwendete Inkubationspuffer enthielt 50 mM HEPES pH 7,5, 10 mM MnCl₂, 1 mM DTT, 100 μM Natriumvanadat, 100 μM NaF, 10 mM Natriumglycerophosphat und Rinderserumalbumin (BSA) (Endkonzentration 1 mg/ml).
Als Kontrolle kann man anstelle von p16 auch einen anderen bekannten CDK4-Inhibitor verwenden.
Testsubstrat
In diesem Assay wurde lediglich ein Retinoblastomateil (Science 1987 Mar13; 235 (4794): 1394–1399; Lee W. H., Bookstein R., Hong F., Young L. J., Shew J. Y., Lee E. Y.) verwendet, kondensiert mit einem GST-Tag. Mit den Retinoblastoma-Aminosäuren 379-928 (aus dem Retinoblastoma-Plasmid ATCC pLRbRNL) wurde eine Polymerase-Kettenreaktion (PCR) durchgeführt, und die Sequenz wurde in den pGEX-2T-Fusionsvektor kloniert (Smith D. B. und Johnson, K. S. Gene 67, 31 (1988); der einen tac-Promotor für induzierbare Expression, ein internes lac I^q-Gen für die Verwendung in einem E. coli-Wirt und eine Kodierungsregion für die Thrombinspaltung enthielt – von Pharmacia Biotech), der zur Amplifizierung von Aminosäuren 792-928 verwendet wurde. Diese Sequenz wiederum wurde in pGEX-2T kloniert.
Die so erhaltene Retinoblastoma-Sequenz 792-928 wurde mittels Standardverfahren zur induzierbaren Expression in E. Coli (BL21-(DE3)-pLysS-Zellen) exprimiert und wie folgt gereinigt.
E. Coli-Paste wurde in 10 ml/g NETN-Puffer (50 mM Tris pH 7,5, 120 mM NaCl, 1 mM EDTA, 0,5% v/v NP-40, 1 mM PMSF, 1 μg/ml Leupeptin, 1 μg/ml Aprotinin und 1 μg/ml Pepstatin) resuspendiert und pro 100 ml Homogenat 2 × 45 Sekunden ultraschallbehandelt. Nach dem Zentrifugieren wurde der Überstand auf eine 10 ml Glutathion-Sepharose-Säule (Pharmacia Biotech, Herts, Großbritannien) aufgetragen und mit NETN-Puffer gewaschen. Nach dem Waschen mit Kinase-Puffer (50 mM HEPES pH 7,5, 10 mM MgCl2, 1 mM DTT, imM PMSF, 1 μg/ml Leupeptin, 1 μg/ml Aprotinin und 1 μg/ml Pepstatin) wurde das Protein mit 50 mM reduziertem Glutathion in Kinase-Puffer eluiert. Die GST-Rb(792-927) enthaltenden Fraktionen wurden gepoolt und über Nacht gegen Kinase-Puffer dialysiert. Das Endprodukt wurde mit Natriumdodecasulfat-(SDS-) PAGE (Polyacrylamidgel) unter Verwendung von 8 bis 16%-Tris-Glycin-Gelen (Novex, San Diego, USA) analysiert.
CDK4 und Cyclin D1
CDK4 und Cyclin D1 wurden aus RNA der MCF-7-Zellinie (von ATCC-Nummer:HTB22, Brustadenokarzinomalinie) wie folgt kloniert. Die RNA wurde aus MCF-7-Zellen isoliert und dann einer reversen Transkription mit Oligo-dT-Primern unterzogen. Die vollständige Kodesequenz der einzelnen Gene wurde mit PCR amplifiziert [CDK4-Aminosäuren 1-303; Lit. Cell 1992 Oct 16; 71(2): 323-334; Matsushime H., Ewen M. E., Stron D. K., Kato J. Y., Hanks S. K., Roussel M. F., Sherr C. J., und Cyclin-D1-Aminosäuren 1-296; Ref. Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol., 1991; 56: 93-97; Arnold A., Motokura T., Bloom T., Kronenburg, Ruderman J., Juppner H., Kim H. G.].
Nach dem Sequenzieren wurden die PCR-Produkte unter Anwendung von Standardverfahren in den Insekten-Expressionsvektor pVL 1393 (von Invitrogen 1995, Katalognummer: V1392-20) kloniert. Die PCR-Produkte wurden dann [unter Anwendung der Standard-Baculogoldvirus Koinfektionsmethode] doppelt im Insektenzellsystem SF21 (aus Eierstockgewebe des Heerwurms gewonnene Spodoptera-Frugiperda-Zellen – im Handel erhältlich) exprimiert.
Im folgenden Beispiel werden Einzelheiten zur Produktion von Cyclin D1/CDK4 in SF21-Zellen (in TC100 + 10% FBS(TCS) + 0,2% Pluronic) mit Doppelinfektion mit einer MOI von 3 für jedes der Viren von Cyclin D1 und CDK4 beschrieben.
Beispielhafte Produktion von Cyclin D1/CDK4
In einer Rollflaschenkultur bis zu einer Zelldichte von 2,33 × 10⁶ Zellen/ml herangezogene SF21-Zellen wurden zur Inokulation von 10 × 500 ml Rollflaschen zu 0,2 × 10⁶ Zellen/ml verwendet. Die Rollflaschen wurden auf einem Rollgerüst bei 28°C inkubiert.
Nach 3 Tagen (72 Stunden) wurden die Zellen gezählt, wobei der für 2 Flaschen gefundene Durchschnittswert 1,86 × 10⁶ Zellen/ml (99% lebensfähig) betrug. Die Kulturen wurden dann mit dem Doppelvirussystem in einer MOI von 3 für jedes der Viren infiziert.
10 × 500 ml wurden mit JS303 Cyclin-D1 Virustiter – 9 × 10⁷ pfu/ml. JS304 CDK4 Virustiter – 1 × 10⁸ pfu/ml infiziert.
Die Viren wurden vor der Zugabe zu den Kulturen gemischt, und die Kulturen wurden wieder bei 28°C auf das Rollgerüst gelegt.
3 Tage (72 Stunden) nach der Infektion wurden 5 Liter der Kultur geerntet. Die Gesamtzellenzahl bei der Ernte betrug 1,58 × 10⁶ Zellen/ml (99% lebensfähig). Die Zellen wurden in einer Heraeus Omnifuge 2.0 RS in Chargen von 250 ml bei 4°C 30 Minuten lang bei 2500 U/min zentrifugiert. Der Überstand wurde verworfen.
20 Pellets von ~ 4 × 10⁸ Zellen/Pellet wurden in LN₂ schockgefroren und bei –80°C in einem CCRF-Kühlraum aufbewahrt. Die SF21-Zellen wurden dann durch Resuspendieren in Lysepuffer (50 mM HEPES pH 7,5, 10 mM Magnesiumchlorid, 1 mM DTT, 10 mM Glycerophosphat, 0,1 mM PMSF, 0,1 mM Natriumfluorid, 0,1 mM Natriumorthovanadat, 5 μg/ml Aprotinin, 5 μg/ml Leupeptin und 20% w/v Saccharose) und Zugabe von eiskaltem entionisiertem Wasser einer hypotonen Lyse unterzogen. Nach dem Zentrifugieren wurde der Überstand auf eine Poros HQ/M 1.4/100 Anionenaustauschersäule (PE Biosystems, Hertford, Großbritannien) aufgetragen. CDK4 und Cyclin D1 wurden mit 375 mM NaCl in Lysepuffer koeluiert, und ihr Vorhandensein wurde durch Western-Blot unter Verwendung geeigneter Anti-CDK4- und Anti-Cyclin-D1-Antikörper (von Santa Cruz Biotechnology, Californien, USA) kontrolliert.
p16-Kontrolle (Nature 366: 704-707; 1993; Serrano M, Hannon GJ, Beach D)
p16 (der natürliche Inhibitor von CDK4/Cyclin D1) wurde von HeLa-cDNA (Hela-Zellen von ATCC CCL2, humanes Epithelzellenkarzinom aus dem Gebärmutterhals; Cancer Res. 12: 264, 1952), kloniert in pTB 375 NBSE mit 5'-His-Tag, amplifiziert und unter Anwendung von Standardverfahren in BL21 (DE3) pLysS-Zellen transformiert (von Promega; Ref. Studier F. W. und Moffat B. A., J. Mol. Biol., 189, 113, 1986). Eine 1-Liter-Kultur wurde bis zur entsprechenden OD kultiviert und dann zur Expression von p16 über Nacht mit IPTG induziert. Die Zellen wurden dann durch Ultraschallbehandlung in 50 mM Natriumphosphat, 0,5 M Natriumchlorid, PMSF, 0,5 μg/ml Leupeptin und 0,5 μg/ml Aprotinin lysiert. Die Mischung wurde zentrifugiert, der Überstand wurde zu Nickelchelat-Perlen gegeben und es wurde 1½ Stunden lang gemischt. Die Perlen wurden mit Natriumphosphat, NaCl pH 6,0 gewaschen und das Produkt p 16 eluierte mit Natriumphosphat, NaCl pH 7,4 mit 200 mM Imidazol.
Das pTB NBSE wurde wie folgt aus pTB 375 NBPE konstruiert:
p TB375
Bei dem für die Herstellung von pTB 375 verwendeten Hintergrundvektor handelte es sich um pZEN0042 (siehe GB Patent 2253852), der die induzierbare tetA/tetR-Tetracyclinresistenzsequenz aus dem Plasmid RP4 und die cer-Stabilitätssequenz aus dem Plasmid pKS492 in einem von pAT153 abgeleiteten Hintergrund enthielt. pTB375 wurde durch Addition einer aus dem T7 Gen 10 Promotor, einer multiplen Klonierungsstelle und der T7 Gen 10 Terminationssequenz bestehenden Expressionskassette erzeugt. Zusätzlich wurde vor der Expressionskassette eine Terminatorsequenz eingebaut, um das Transkriptionsablesen des Hintergrundvektors zu reduzieren.
pTB 375 NBPE
Die in pTB 375 vorhandene einzigartige EcoRI-Restriktionsstelle wurde entfernt. Zwischen NdeI und BamHI wurde in pTB 375 eine neue multiple Klonierungsstelle mit den Erkennungssequenzen für die Restriktionsenzyme NdeI, BamHI, PstI und EcoRI eingefügt, wodurch die ursprünglich in pTB 375 vorhandene BamHI-Stelle zerstört wurde.
pTB 375 NBSE
In pTB 375 NBPE wurde zwischen den NdeI- und EcoRI-Stellen eine neue multiple Klonierungsstelle mit den Erkennungssequenzen für die Restriktionsenzyme NdeI, BamHI, SmaI und EcoRI eingefügt. Das diese Restriktionsstellen enthaltende Oligonukleotid enthielt auch 6 Histidin-Codons, die sich zwischen den NdeI- und BamHI-Stellen im gleichen Leserahmen wie das in der NdeI-Stelle vorhandene Start-Codon (ATG) befanden.
Analog dem oben Gesagten lassen sich Assays zur Untersuchung der Inhibierung von CDK2 und CDK6 entwerfen. CDK2 (EMBL Zugangsnr. X62071) kann zusammen mit Cyclin A oder Cyclin E (siehe EMBL Zugangsnr. M73812) verwendet werden, und weitere Einzelheiten zu solchen Assays finden sich in der internationalen PCT-Patentschrift Nr. WO99/21845, deren betreffende Abschnitte zur Biochemischen und Biologischen Auswertung hiermit durch Verweis Bestandteil der vorliegenden Anmeldung werden.
Verwendet man CDK2 mit Cyclin E, so läßt sich eine teilweise gemeinsame Aufreinigung wie folgt erzielen: Sf21-Zellen werden in Lysepuffer (50 mM Tris pH 8,2, 10 mM MgCl₂, 1 mM DTT, 10 mM Glycerophosphat, 0,1 mM Natriumorthovanadat, 0,1 mM NaF, 1 mM PMSF, 1 μg/ml Leupeptin und 1 μg/ml Aprotinin) resuspendiert und 2 Minuten lang in einem 10 ml-Dounce-Homogenisator homogenisiert. Nach der Zentrifugation wird der Über stand auf eine Poros HQ/M 1,4/100-Anionenaustauschersäule (PE Biosystems, Hertford, Großbritannien) aufgetragen. CDK2 und Cyclin E werden zusammen am Anfang eines 0–1 M NaCl-Gradienten (der in Lysepuffer ohne Proteaseinhibitoren gefahren wird) über 20 Säulenvolumina eluiert. Die Koelution wird durch Western-Blot sowohl mit Anti-CDK2- als auch mit Anti-Cyclin-E-Antikörpern (Santa Cruz Biotechnology, Californien, USA) kontrolliert.
FAK3-Kinase-Inhibierungsassay
In diesem Assay wird die Fähigkeit einer Testverbindung zur Inhibierung der Tyrosinkinaseaktivität humaner Focal Adhesion Kinase (FAK) bestimmt.
Die für FAK kodierende DNA wird durch Totalgensynthese (Edwards M, International Biotechnology Lab 5(3), 19-25, 1987) oder durch Klonieren erhalten. Diese werden dann in einem geeigneten Expressionssystem exprimiert, wodurch man Polypeptid mit Tyrosinkinaseaktivität erhält. Durch Exprimieren von rekombinantem Protein in Insektenzellen erhaltene FAK beispielsweise zeigte intrinsische Tyrosinkinaseaktivität.
FAK (vollständige humane cDNA, beschrieben von Andre et al. (Biochemical and Biophysical Research Communications, 1993, 190(1): 140-147; EMBL/GenBank Zugangsnummer L05186)) wurde so modifiziert, daß das erhaltene Protein nach der Translation am N-Terminus unmittelbar vor dem Startmethionin einen 6-Histidin-Tag aufwies. Aktives FAK-Protein ist bereits in einem Baculovirus-System unter Anwendung eines ähnlichen N-terminalen 6-Histidin-Tags exprimiert worden (Protein Expression And Purification, 1996, 7: 12-18). Die humane FAK-cDNA wurde in den Baculovirus-Transplacementvektor pFast-bac 1(Life Technologies) kloniert, und das rekombinante Konstrukt wurde zur Herstellung von rekombinantem Baculovirus mit viraler DNA in Insektenzellen (beispielsweise Spodoptera frugiperda 21 (Sf21)) kotransfiziert (Einzelheiten über Methoden zum Zusammenbau rekombinanter DNA-Moleküle und die Herstellung und Anwendung von rekombinanten Baculoviren finden sich in Standard-Lehrbüchern, beispielsweise in Sambrook et al., 1989, Molecular cloning – A Laboratory Manual, 2. Auflage, Cold Spring Harbour Laboratory Press und O'Reilly et al., 1992, Baculovirus Expression Vectors – A Laboratory Manual, W. H. Freeman und Co, New York. Spezifische Angaben zur Anwendung des pFastbac-Systems ('Bac zu Bac') werden in Anderson et al., 1995, FOCUS (Life Technologies Bulletin Magazine), 17, S. 53, gegeben).
Zur Expression von biologisch aktivem humanem FAK-Protein wurden Sf21-Zellen mit plaquereinem FAK-rekombinantem Virus in einer MOI von 3 infiziert und 48 Stunden später geerntet. Die geernteten Zellen wurden mit eiskalter, phosphatgepufferter Kochsalzlösung (PBS) (10 mM Natriumphosphat pH 7,4, 138 mM Natriumchlorid, 2,7 mM Kaliumchlorid) gewaschen und dann in eiskaltem Lysepuffer (50 mM HEPES pH 7,5, 1 mM Dithiothreitol, 100 μM Natriumfluorid, 100 μM Natriumorthovanadat, 10 mM Glycerophosphat, 100 μM Phenylmethylsulfonylfluorid (PMSF), 5 μg/ml Aprotinin, 5 μg/ml Leupeptin, 1% Tween; das PMSF wird unmittelbar vor der Verwendung aus einer frisch zubereiteten 100 mM Lösung in Methanol zugegeben) resuspendiert, wobei 250 μl Lysepuffer pro 10 Millionen Zellen verwendet wurden. Die Suspension wurde dann 15 Minuten lang auf Eis inkubiert und bei 4°C 10 Minuten lang bei 13000 U/min zentrifugiert. Der Überstand (Enzymstammlösung) wurde abgenommen und aliquotiert, und die Aliquots wurden in flüssigem Stickstoff schockgefroren und bei –70°C aufbewahrt. Bei einer typischen Charge wurde die Enzymstammlösung 1:250 mit Enzymverdünnungsmittel ((100 mM HEPES pH 7,4, 0,2 mM Dithiothreitol, 200 μM Natriumorthovanadat, 0,1% Triton X-100) verdünnt, und in die Vertiefungen des Assays wurden jeweils 50 ml des frisch verdünnten Enzyms gegeben (siehe FAK3-Protokoll, unten).
FAK3: In-vitro-Enzymassayprotokoll
Eine Substrat-Stammlösung wurde aus einem statistischen, Tyrosin enthaltenden Copolymer, beispielsweise Poly(Glu, Ala, Tyr) 6:3:1 (Sigma P3899) zubereitet, als 1 mg/ml Stammlösung in PBS bei –20°C aufbewahrt und zum Beschichten der Platten 1 zu 500 mit PBS verdünnt.
Am Tag vor dem Assay wurde in alle Vertiefungen der Assayplatten 100 μl der verdünnten Substratlösung gegeben (Maxisorp Immunplatten mit 96 Vertiefungen von Life technologies, Kat.-Nr. 439454A) und die Platten wurden mit einem Plattenversieglungssystem versiegelt und über Nacht bei 4°C aufbewahrt.
Am Tag des Assays wurde die Substratlösung verworfen, und die Vertiefungen der Assayplatte wurden einmal mit 200 μl PBST (PBS mit 0,05% v/v Tween 20) und einmal mit 200 μl Hepes 50 mM pH 7,4 gewaschen.
Die Testverbindungen wurden als 10-mM- oder 30-mM-Stammlösungen in DMSO zubereitet und dann weiter mit in Glas destilliertem Wasser auf eine Konzentration verdünnt, die um einen Faktor von 10 über der Assayendkonzentration lag. In die Vertiefungen der gewaschenen Assayplatten wurden jeweils 10 μl der verdünnten Verbindung gegeben. Kontrollvertiefungen „ohne Verbindung" enthielten anstelle von Verbindung 10 μl glasdestilliertes Wasser.
In alle Testvertiefungen wurden vierzig Mikroliter einer 25 mM Manganchloridlösung mit 6,25 μM Adenosin-5'-triphosphat (ATP) gegeben. Zum Start der Reaktionen wurde in jede Vertiefung 50 μl frisch verdünntes Enzym gegeben, und die Platten wurden 90 Minuten lang bei 23°C inkubiert. Die Umsetzung wurde dann durch Zugabe von 100 μl PBS mit 20 mM EDTA gestoppt. Die Flüssigkeit wurde anschließend verworfen, und die Vertiefungen wurden zweimal mit PBST gewaschen.
In jede Vertiefung wurden einhundert Mikroliter an HRP-gebundener Maus-Antiphosphotyrosin-Antikörper (Santa Cruz, Produkt SC 7020-HRP), 1:1500 mit PBST mit 0,5% w/v Rinderserumalbumin (BSA) verdünnt, gegeben, und die Platten wurden 1 Stunde lang bei Raumtemperatur inkubiert, woraufhin die Flüssigkeit verworfen wurde und die Vertiefungen zweimal mit 200 μl PBST gewaschen wurden. In jede Vertiefung wurden einhundert Mikroliter einer Lösung von 2,2'-Azino-bis(3-ethylbenzothiazolin-6-sulfonsäure) (ABTS), frisch aus einer 50 mg ABTS-Tablette (Boehringer 1204 521) in 50 ml frisch zubereitetem 50 mM Phosphat-Citrat-Puffer pH 5,0 + 0,03% Natriumperborat (zubereitet mit 1 Phosphat-Citrat-Puffer mit Natriumperborat- (PCSB-)Kapsel (Sigma P4922) auf 100 ml destilliertes Wasser) zubereitet, gegeben. Die Platten wurden dann 20–60 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert, bis der bei 405 nm mit einem Spektrophotometer für das Lesen von Platten gemessene Extinktionswert der „ohne Verbindung"-Kontrollvertiefungen ungefähr 1,0 betrug.
Die Dosis-Reaktions-Kurven wurden mit Origin-Software aus den abgelesenen Extinktionswerten erstellt. Die Verbindungen wurden gemäß der durch die Analyse mit der Origin-Software erhaltenen Inhibitionkonzentration 50 (IC50) entsprechend ihrer Wirksamkeit eingeordnet.
Wenngleich sich die pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen der Formel (I) ändern, wenn man die Struktur modifiziert, so zeigen die Verbindungen der Formel (I) in den obigen Assays im allgemeinen bei IC₅₀- Konzentrationen bzw. -Dosierungen im Bereich von 250 μM bis 1 nM Wirkung.
Bei dem Test im obigen in-vitro-Assay wurde die CDK4-inhibierende Wirkung von Beispiel 3 als IC₅₀ = 0,07 μM und die von Beispiel 5 als IC₅₀ = 0,02 μM gemessen. Bei dem Test im obigen in-vitro-Assay wurde die FAK-hemmende Wirkung von Beispiel 6 als IC₅₀ = 0,032 μM und die von Beispiel 220 als IC₅₀ = 0,07 μM gemessen.
Die in-vivo-Wirkung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung läßt sich durch Standardverfahren ermitteln, beispielsweise indem man die Hemmung des Zellwachstums mißt und die Zytotoxizität abschätzt. Weitere Einzelheiten finden sich in den folgenden Literaturstellen:

a) Attenuation of the Expression of the Focal Adhesion Kinase induces Apoptosis in Tumor Cells. Xu L-h et al. Cell Growth & Differentiation (1996) 7, S. 413-418;
b) The COOH-Terminal Domain of the Focal Adhesion Kinase Induces Loss of Adhesion and Cell Death in Human Tumour Cells. Xu L-h et al. Cell Growth & Differentiation (1998) 9, S. 999-1005;
c) Inhibition of pp125-FAK in Cultured Fibroblasts Results in Apoptosis. Hungerford J. E. et al. The Journal of Cell Biology (1996) 135, S. 1383-1390;
d) Inhibition of Focal Adhesion Kinase (FAK) Signalling in Focal Adhesions Decreases Cell Motility and Proliferation. Gilmore A. P. und Romer L. H. Molecular Biology of the Cell (1996) 7, S. 1209-1224.

Die Hemmung des Zellwachstums läßt sich durch Anfärben der Zellen mit Sulforhodamin B (SRB), einem Fluoreszenzfarbstoff, der Proteine anfärbt, messen, wodurch man die Menge an Protein (d. h. Zellen) in einer Vertiefung abschätzen kann (siehe Boyd, M. R. (1989) Status of the NCI preclinical antitumour drug discovery screen. Prin. Prac Oncol 10: 1-12). Die Messung der Inhibierung des Zellwachstums wird im Einzelnen wie folgt durchgeführt:
Die Zellen wurden in entsprechendem Medium in einem Volumen von 100 μl in Platten mit 96 Vertiefungen plattiert; bei dem Medium handelte es sich um Dulbecco's Modified Eagle Medium für MCF-7, SK-UT-1B und SK-UT-1. Die Zellen wurden über Nacht anhaften gelassen, dann wurden verschiedene Konzentrationen der Inhibitorverbindungen mit einer Maximalkonzentration von 1% DMSO (v/v) zugesetzt. Eine Kontrollplatte wurde getestet, wodurch man einen Wert für die Zellen vor Zugabe der Verbindung erhielt. Die Zellen wurden drei Tage lang bei 37°C (5% CO2) inkubiert.
Nach den drei Tagen wurde den Platten TCA in einer Endkonzentration von 16% (v/v) zugesetzt. Die Platten wurden dann 1 Stunde lang bei 4°C inkubiert, worauf der Überstand entfernt und die Platten mit Leitungswasser gewaschen wurden. Nach dem Trocknen wurde bei 37°C 30 Minuten lang 100 μl SRB-Farbstoff (0,4% SRB in 1%iger Essigsäure) zugegeben. Überschüssiges SRB wurde entfernt, und die Platten wurden mit 1%iger Essigsäure gewaschen. Das proteingebundene SRB wurde in 10 mM Tris pH 7,5 solubilisiert und 30 Minuten lang bei Raumtemperatur geschüttelt. Die ODs wurden bei 540 nm abgelesen, und die eine 50%ige Wachstumshemmung bewirkende Konzentration an Inhibitor wurde aus einer semi-log-Auftragung der Inhibitorkonzentration gegen die Extinktion bestimmt. Die Verbindungskonzentration, bei der die optische Dichte unter dem beim Plattieren der Zellen zu Beginn des Experiments erhaltenen Wert fällt, ergab den Toxizitätswert.
Typische IC₅₀-Werte für erfindungsgemäße Verbindungen beim Testen im SRB-Assay liegen im Bereich von 1 mM bis 1 nM.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend ein Pyrimidinderivat der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester davon, wie oben definiert, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder einem pharmazeutisch annehmbaren Träger bereitgestellt.
Die Zusammensetzung kann in einer für die orale Verabreichung geeigneten Form, beispielsweise als Tablette oder Kapsel, in einer für die parenterale Injektion (einschließlich intravenös, subkutan, intramuskulär, intravasal oder Infusion) geeigneten Form als sterile Lösung, Suspension oder Emulsion, in einer für die topische Verabreichung geeigneten Form als Salbe oder Creme oder in einer für die rektale Verabreichung geeigneten Form als Zäpfchen vorliegen.
Im allgemeinen werden die obigen Zusammensetzungen auf herkömmliche Weise unter Verwendung herkömmlicher Hilfsstoffe dargestellt.
Das Pyrimidin wird einem Warmblüter normalerweise in einer Einheitsdosis im Bereich von 5 bis 5000 mg pro Quadratmeter Körperoberfläche des Tiers verabreicht, d. h. ungefähr 0,1 bis 100 mg/kg, und hierdurch wird normalerweise eine therapeutisch wirksame Dosis bereitgestellt. Eine Einheitsdosisform wie eine Tablette oder Kapsel enthält gewöhnlich beispielsweise 1–250 mg an Wirkstoff. Vorzugsweise liegt die Tagesdosis im Bereich von 1–50 mg/kg. Die Tagesdosis hängt jedoch notwendigerweise vom behandelten Wirt, von dem jeweiligen Verabreichungsweg und dem Schweregrad der behandelten Erkrankung ab. Demgemäß wird die optimale Dosierung von dem den betreffenden Patienten behandelnden Arzt bestimmt.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Pyrimidinderivat der Formel (I), oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester davon, wie oben definiert, zur Verwendung bei einem Verfahren zur therapeutischen Behandlung des Körpers eines Tieres einschließlich des Menschen bereitgestellt.
Es wurde gefunden, daß es sich bei den in der vorliegenden Erfindung definierten Pyrimidinderivaten bzw. deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen oder in vivo hydrolysierbaren Estern um wirksame Zellzyklusinhibitoren (antizellproliferative Mittel) handelt, wobei angenommen wird (ohne Festlegung auf irgendeine bestimmte Theorie), daß diese Eigenschaft auf ihre (G1-S-Phase) CDK-hemmenden Eigenschaften zurückzuführen ist. Die Verbindungen sind darüber hinaus wirksame FAK-Inhibitoren. Demgemäß ist zu erwarten, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sich zur Behandlung von Krankheiten bzw. medizinischen Leiden eignen, die ausschließlich oder teilweise durch CDK- und/oder FAK-Enzyme vermittelt werden, d. h. die Verbindungen können dazu verwendet werden, in einem einer solchen Behandlung bedürftigen Warmblüter eine CDK- und/oder FAK hemmende Wirkung hervorzurufen. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung stellen somit ein Verfahren zur Behandlung der Proliferation und/oder Migration maligner Zellen bereit, das durch eine Hemmung von CDK- und/oder FAK-Enzymen charakterisiert ist, d. h. die Verbindungen können dazu verwendet werden, eine antiproliferative Wirkung/Antimigrationswirkung hervorzurufen, die ausschließlich oder teilweise durch die Inhibierung von CDKs und/oder FAK vermittelt wird. Die Verbindungen können sich auch als FAK-Inhibitoren eignen, indem sie Zelltod (Apoptose) induzieren. Es ist zu erwarten, daß ein solches erfindungsgemäßes Pyrimidinderivat eine Vielzahl verschiedener Antikrebswirkungen hat, da CDKs und/oder FAK für viele häufig vorkommende Humankarzi nome wie Leukämie und Brust-, Lungen-, Kolon-, Rektal-, Magen-, Prostata-, Blasen-, Bauchspeicheldrüsen- und Eierstockkrebs mitverantwortlich gemacht werden. Es steht somit zu erwarten, daß ein erfindungsgemäßes Pyrimidinderivat gegen diese Arten von Krebs wirksam sein sollte. Weiterhin ist zu erwarten, daß ein Pyrimidinderivat der vorliegenden Erfindung gegen verschiedene Leukämien, lymphoide maligne Tumore und feste Tumore wie Karzinome und Sarkome in Geweben wie der Leber, den Nieren, der Prostata und der Bauchspeicheldrüse Wirkung zeigen sollte. Insbesondere wird erwartet, daß solche erfindungsgemäßen Verbindungen das Wachstum von primären und rekursiven festen Tumoren wie beispielsweise des Kolons, der Brust, der Prostata, der Lunge und der Haut in vorteilhafter Weise verlangsamen sollten. Ganz besonders wird erwartet, daß solche erfindungsgemäßen Verbindungen bzw. ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester davon das Wachstum von primären und rekursiven festen Tumoren, die mit CDKs und/oder FAK assoziiert sind, insbesondere von Tumoren, deren Wachstum und Verbreitung in beträchtlichem Maße von CDKs und/oder FAK abhängen, einschließlich beispielsweise bestimmter Tumore des Kolons, der Brust, der Prostata, der Lunge, der Vulva und der Haut, hemmen.
Weiterhin steht zu erwarten, daß ein Pyrimidinderivat der vorliegenden Erfindung gegen andere Zellproliferations-/Migrationskrankheiten bei einer Vielzahl verschiedener anderer Krankheitszustände, beispielsweise bei Leukämien, fibroproliferativen und differentiativen Erkrankungen, Psoriasis, rheumatoider Arthritis, Kaposi-Sarkom, Hämangiom, akuten und chronischen Nephropathien, Atheroma, Atherosklerose, arterieller Restenose, Autoimmunerkrankungen, akuter und chronischer Entzündung, Knochenkrankheiten und Augenkrankheiten mit Proliferation der Gefäße in der Netzhaut Wirkung zeigen sollte.
Gemäß diesem Aspekt der Erfindung wird somit ein Pyrimidinderivat der Formel (I), oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester davon, wie oben definiert, zur Verwendung als Medikament bereitgestellt; sowie die Verwendung eines Pyrimidinderivats der Formel (I), oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines in vivo hydrolysierbaren Esters davon, wie oben definiert, zur Herstellung eines Medikaments zum Herbeiführen einer Antikrebs-, den Zellzyklus inhibierenden (antiproliferativen) Wirkung und/oder FAK-inhibierenden (Antizellmigration und/oder Apoptose induzierenden) Wirkung bei einem Warmblüter wie dem Menschen. Insbesondere wird durch die Hemmung von CDK2, CDK4 und/oder CDK6, vor allem von CDK4 und CDK6, eine den Zellzyklus inhibierende Wirkung in der G1-S-Phase hervorgerufen.
Wie oben angegeben hängt die Größe der für die therapeutische oder prophylaktische Behandlung einer bestimmten Zellproliferationskrankheit erforderlichen Dosis hotwendigerweise vom behandelten Wirt, der Verabreichungsroute und dem Schweregrad der behandelten Krankheit ab. In Betracht gezogen wird eine Einheitsdosis im Bereich von beispielsweise 1–100 mg/kg, vorzugsweise von 1–50 mg/kg.
Die hier definierte CDK- und/oder FAK-hemmende Aktivität kann als Einzeltherapie zur Anwendung kommen oder zusätzlich zur erfindungsgemäßen Verbindung eine oder mehrere andere Substanzen und/oder Behandlungen umfassen. Solche Kombinationsbehandlungen können durch die gleichzeitige, aufeinanderfolgende oder getrennte Verabreichung der einzelnen Komponenten der Behandlung erfolgen. Auf dem Gebiet der medizinischen Onkologie ist es eine normale Vorgehensweise, bei der Behandlung eines Krebspatienten eine Kombination verschiedener Behandlungsformen anzuwenden. Bei der/den anderen, zusätzlich zu der oben definierten, den Zellzyklus inhibierenden Behandlung erfolgenden Komponente(n) einer solchen Kombinationsbehandlung in der medizinischen Onkologie kann es sich um einen operativen Eingriff, eine Strahlentherapie oder eine Chemotherapie handeln. Eine solche Chemotherapie kann drei Hauptkategorien therapeutischer Mittel umfassen:

(i) andere den Zellzyklus inhibierende Mittel, die auf die gleiche oder eine andere Weise wie die oben definierten wirken;
(ii) Cytostatika wie Antiöstrogene (beispielsweise Tamoxifen, Toremifen, Raloxifen, Droloxifen, Iodoxyfen), Progestagene (beispielsweise Megestrolacetat), Aromatasehemmer (beispielsweise Anastrozol, Letrazol, Vorazol, Exemestan), Antiprogestagene, Antiandrogene (beispielsweise Flutamid, Nilutamid, Bicalutamid, Cyproteronacetat), Agonisten und Antagonisten von LHRH (beispielsweise Goserelinacetat, Luprolid), Testosteron-5α-dihydroreduktasehemmer (beispielsweise Finasterid), antiinvasive Mittel (beispielsweise Metalloproteinaseinhibitoren wie Marimastat und Inhibitoren der Rezeptorfunktion des Urokinaseplasminogenaktivators) und Inhibitoren der Funktion von Wachstumsfaktoren (wobei zu diesen Wachstumsfaktoren beispielsweise der Platelet Derived Growth Factor und der Hepatocyte Growth Factor zählen und wobei zu den Inhibitoren Antikörper gegen Wachtumsfaktoren, Antikörper gegen Wachstumsfaktorrezeptoren, Tyrosinkinasehemmer und Serin-/Threoninkinasehemmer gehören); und
(iii) antiproliferative/antineoplastische Medikamente und Kombinationen davon, wie sie in der medizinischen Onkologie zur Anwendung kommen, wie Antimetaboliten (beispielsweise Antifolate wie Methotrexat, Fluorpyrimidine wie 5-Fluoruracil-, Purin- und Adenosinanaloga, Cytosinarabinosid); Antibiotika mit Antitumorwirkung (beispielsweise Anthracycline wie Doxorubicin, Daunomycin, Epirubicin und Idarubicin, Mitomycin-C, Dactinomycin, Mithramycin); Platinderivate (beispielsweise Cisplatin, Carboplatin); Alkylierungsmittel (beispielsweise Stickstofflost, Melphalan, Chlorambucil, Busulphan, Cyclophosphamid, Ifosfamid, Nitrosoharnstoffe, Thiotepa); antimitotische Mittel (beispielsweise Vincaalkaloide wie Vincristin und Taxoide wie Taxol, Taxoter); Topoisomerasehemmer (beispielsweise Epipodophyllotoxine wie Etoposid und Teniposid, Amsacrin, Topotecan). Gemäß diesem Aspekt der Erfindung wird ein pharmazeutisches Produkt bereitgestellt, das ein Pyrimidinderivat der wie oben definierten Formel (I) und eine zusätzliche Substanz mit Antitumorwirkung wie oben definiert zur Kombinationsbehandlung von Krebs enthält. Weiterhin kann auch die Verabreichung eines Antiemetikums von Nutzen sein, beispielsweise bei der Anwendung einer wie oben beschriebenen Kombinationsbehandlung.

Über ihre Anwendung in der therapeutischen Medizin hinaus eignen sich die Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch annehmbare Salze auch als pharmakologische Werkzeuge für die Entwicklung und Standardisierung von in-vitro- und in-vivo-Testsystemen zur Untersuchung der Wirkungen von Inhibitoren der Zellzyklusaktivität in Versuchstieren wie Katzen, Hunden, Kaninchen, Affen, Ratten und Mäusen als Beitrag zu der Suche nach neuen Therapeutika.
Auf die obigen anderen Merkmale hinsichtlich pharmazeutischer Zusammensetzung, Verfahren, Methode, Verwendung und Medikamentenherstellung treffen auch die hier beschriebenen alternativen und bevorzugten Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen zu.
Die Erfindung wird nun durch die folgenden, nicht einschränkenden Beispiele erläutert, wobei gegebenenfalls dem chemischen Fachmann bekannte Standard verfahren und Techniken analog den in diesen Beispielen beschriebenen zur Anwendung gelangen können, und wobei, wenn nicht anders angegeben:

(i) Eindampfungen am Rotationsverdampfer im Vakuum durchgeführt wurden und die Aufarbeitung nach dem Abfiltrieren von restlichen Feststoffen wie Trockenmitteln erfolgte;
(ii) die Arbeiten bei Raumtemperatur, typischerweise im Bereich von 18–25°C und an der Luft vorgenommen wurden, wenn nicht anders angegeben bzw. wenn ein Fachmann nicht normalerweise unter einer Inertgasatmosphäre wie einer Argonatmosphäre arbeiten würde;
(iii) Säulenchromatographie (nach der Flash-Methode) und Mitteldruck-Flüssigchromatographie (MPLC) an Merck Kieselgel (Art. 9385) oder Merck Lichroprep RP-18 (Art. 9303) Umkehrphasenkieselgel von E. Merck, Darmstadt, Deutschland, durchgeführt wurde; "Bond-Elut"-Chromatographie unter Verwendung von Varian Mega-Bond-Elut-Kartuschen (10 g, Bestellcode 1225-6034), von Varian Sample Preparation Products, Kalifornien, USA, durchgeführt wurde;
(iv) die Ausbeuten nur zur Erläuterung angegeben sind und nicht unbedingt das erzielbare Maximum darstellen;
(v) die Strukturen der Endprodukte der Formel (I) im allgemeinen durch kernmagnetische (im allgemeinen Protonen) Resonanz (NMR) und massenspektrometrische Verfahren bestätigt wurden; die chemischen Verschiebungen bei der protonenmagnetischen Resonanz (wenn nicht anders angegeben) in deuteriertem DMSO-₆ auf der delta-Skala (ppm Tieffeldverschiebung von Tetramethylsilan) mit einem bei einer Feldstärke von 300 MHz betriebenen Varian Gemini 2000 Spektrometer oder einem bei einer Feldstärke von 250 MHz betriebenen Bruker AM250 Spektrometer gemessen wurden; und wobei die Peak-Multiplizitäten wie folgt angeführt sind: s, Singulett; d, Dublett; dd, Dublett von Dubletts; t, Triplett; tt, Triplett von Tripletts; q, Quartett; tq, Triplett von Quartetts; m, Multiplett; br, breit; Massenspektrometrie (MS) wurde durch Elektrospray auf einer VG-Platform durchgeführt;
(vi) sofern im Text keine näheren Angaben gemacht werden, wurde die analytische Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie (HPLC) auf einer Spherisorb-Säule ODS1 25 cm von Waters bei einer Durchflußrate von 2 ml/Minute unter Verwendung von Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure (60:40:0,1 v/v) als Elutionsmittel gereinigt, wobei die Detektion bei einer Wellenlänge von 254 nm erfolgte und die Daten als Retentionszeit (RT) in Minuten angegeben sind;
(vii) die Zwischenprodukte nicht generell vollständig charakterisiert wurden und die Reinheit durch Dünnschichtchromatographie (DC), HPLC, Infrarot- (IR-), MS- oder NMR-Analyse kontrolliert wurde;
(viii) beim Trocknen von Lösungen Magnesiumsulfat als Trockenmittel verwendet wurde;
(ix) oben bzw. im folgenden die folgenden Abkürzungen verwendet wurden:

DCM

Dichlormethan;

DMF

N,N-Dimethylformamid;

DMS

O Dimethylsulfoxid;

NMP

N-Methylpyrrolidin-2-on;

THF

Tetrahydrofuran.

Beispiel 1
5-Brom-2-{4-[2-hydroxy-3-(N,N-dimethylamino)propoxy]anilino}-4-(indan-5-ylamino)pyrimidin
Eine heiße Lösung von 4-[2-Hydroxy-3-(N,N-dimethylamino)propoxy]anilin-hydrochlorid (Methode 89, 156 mg, 0,56 mmol) in Methanol (2 ml) wurde zu einer Lösung von 5-Brom-2-chlor-4-(indan-5-ylamino)pyrimidin (Methode 15, 200 mg, 0,62 mmol) in n-Butanol (20 ml) gegeben.
Die Mischung wurde 18 Stunden auf 100°C erhitzt und mit Kieselgel (1 g) versetzt. Der nach Abdampfen flüchtiger Substanzen verbleibende Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von 0–10% 2,0 M methanolischer Ammoniaklösung in DCM als Elutionsmittel gereinigt, was das Produkt in Form eines farblosen Feststoffs (117 mg, 42%) ergab. NMR: 2,03 (m, 2H), 2,18 (s, 6H), 2, 32 (m, 2H), 2, 83 (m, 4H), 3, 80 (m, 3H), 4, 76 (d, 1H), 6,70 (d, 2H), 7,17 (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,41 (m, 3H), 8,10 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,03 (s, 1H); MS (MH⁺): 498,4, 500,4.
Beispiele 2–41
Die folgenden Verbindungen wurden in Analogie zu Beispiel 1 unter Verwendung von 4-[2-Hydroxy-3-(N,N-dimethylamino)propoxy]anilin-hydrochlorid und dem entsprechenden 5-substituierten 4-Anilino-2-chlorpyrimidin (Methoden 7, 9, 11-45, 62-64 oder gemäß J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1974, 1970 erhalten) hergestellt:
Beispiele 42–43
Die folgenden Verbindungen wurden in Analogie zu Beispiel 1 unter Verwendung von 4-[2-Hydroxy-3-(N,N-dimethylamino)propoxy]anilin-hydrochlorid und dem entsprechenden 4-Anilino-5-brom-2-chlorpyrimidin (Methoden 46-47) hergestellt:
Beispiel 44
5-Brom-4-(3-chloranilino)-2-{4-[2-hydroxy-3-(N,N-dimethylamino)propoxy]anilino}pyrimidin
Eine Lösung von 5-Brom-2,4-dichlorpyrimidin (228 mg, 1,0 mmol), 3-Chloranilin (140 mg, 1,1 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (148 mg, 1,15 mmol) in n-Butanol (10 ml) wurde 6 Stunden auf 100°C erhitzt. Nach Zugabe einer Lösung von 4-[2-Hydroxy-3-(N,N-dimethylamino)propoxy]anilin-hydrochlorid (Methode 89, 250 mg, 0,90 mmol) in Methanol (3 ml) wurde die Lösung 20 Stunden auf 100°C erhitzt und dann auf ein Volumen von 5 ml eingeengt. Die Lösung wurde auf eine Varian Mega-Bond-Elut-Säule aufgegeben, wonach die Säule mit 0–4% 2,0 M methanolischer Ammoniaklösung in DCM eluiert wurde. Durch Aufkonzentrieren der entsprechenden Fraktionen und Umkristallisieren des Rückstands aus einem Gemisch aus Acetonitril und Ether wurde das Produkt erhalten, das als Hydrochloridsalz isoliert wurde (110 mg, 21%). NMR: 2,8 (s, 6H), 3,05–3,3 (m, 2H), 3,8–3,9 (m, 2H), 4,25–4,3 (m, 1H), 5,9 (d, 1H), 6,8 (d, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,5 (d, 2H), 7,6 (d, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 9,2 (s, 1H), 9,8 (br s, 1H); MS (MH⁺): 492, 494, 496.
Beispiele 45–78
Die folgenden Verbindungen wurden in Analogie zu Beispiel 44 unter Verwendung des entsprechenden 5- substituierten 2,4-Dichlorpyrimidins, des entsprechenden substituierten Anilins und 4-[2-Hydroxy-3-(N,N-dimethylamino)propoxy]anilin-hydrochlorid (Methode 89) hergestellt.

¹ Als Dihydrochloridsalz isoliert.
² Als freie Base isoliert.
³ Als Dihydrochloridsalz isoliert, das sich aus der Reaktionsmischung abschied.
⁴ Niederschlag der Verunreinigung Bissulfonamid wurde von der Reaktionsmischung abfiltriert.
⁵ Durch Eindampfen der weniger polaren Chromatographiefraktionen aus Beispiel 75 als Nebenprodukt erhalten.
⁶ Das 4-[2-(4-Morpholino)ethoxy]anilin-Edukt wurde gemäß der europäischen Patentanmeldung EP 401358 erhalten.
⁷ Das 4-[2-(1-Imidazolyl)ethoxy)anilin-Edukt wurde gemäß J. Med. Chem., 1985, 28, 1427, erhalten.
^** Derart, daß R² und der Phenyling, an den es gebunden ist, 1H-Indazol-5-yl. bilden.
^## Derart, daß R² und der Phenyling, an den es gebunden ist, Indol-5-yl bilden.
^{^^} Derart, daß R² und der Phenyling, an den es gebunden ist, Clinolin-6-yl bilden.

Beispiele 79–85
Die folgenden Verbindungen wurden in Analogie zu Beispiel 1 unter Verwendung von 4-[2-Hydroxy-3-(N,N-dimethylamino)propoxy]aniline-hydrochlorid (Methode 89) und dem entsprechenden 5-substituierten 4-Anilino-2-chlorpyrimidin-Zwischenprodukt (Methoden 66-71, 73) hergestellt.
Beispiel 86
4-Anilino-5-(ethoxymethyl)-2-{4-[2-hydroxy-3-(N,N- dimethylamino)propoxy]anilino}pyrimidin
4-[2-Hydroxy-3-(N,N-dimethylamino)propoxy]anilin-hydrochlorid (Methode 89, 12,58 g, 44,5 mmol) wurde in siedendem Methanol (100 ml) gelöst. Die Lösung wurde zu 10 einer Lösung von 4-Anilino-2-chlor-5-(ethoxymethyl)pyrimidin (Methode 48; 13,01 g, 49,4 mmol) in n-Butanol (400 ml) bei 100°C gegeben, wonach die Mischung 20 Stunden auf 100°C erhitzt wurde. Der nach Abdampfen von flüchtigen Substanzen verbleibende Rückstand wurde in Ethanol (400 ml) gelöst. Die Lösung wurde 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt, wonach das Lösungsmittel abgedampft wurde. Der Rückstand wurde in einer 10%igen Lösung von Methanol in DCM (50 ml) gelöst und auf eine Kieselgelsäule aufgegeben. Die Säule wurde mit 2–9%iger Lösung von Methanol in DCM mit 0,5% wäßriger Ammoniaklösung eluiert. Durch Auf konzentrieren der entsprechenden Fraktionen wurde das Produkt in Form eines blaßorangen Schaums (17,6 g, 91%) erhalten. NMR (CDCl₃): 1,28 (t, 3H), 2,33 (s, 6H), 2,3–2,6 (m, 2H), 3,54 (q, 2H), 3,97 (d, 2H), 4,07 (tt, 1H), 4,48 (s, 2H), 6,87 (d, 2H), 6,89 (s, 1H), 7,08 (t, 1H), 7,31 (dd, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,57 (d, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,93 (br s, 1H); MS (MH⁺): 438,5.
Außerdem wurde eine Probe des Dihydrochloridsalzes dieses Beispiels hergestellt. Die freie Base (165 mg, 0,38 mmol) wurde in Essigsäureethylester/Diethylether (1:3 v/v, 5 ml) gelöst und mit etherischem Chlorwasserstoff (1,0 M; 1,2 ml, 1,2 mmol) versetzt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und mit Diethylether gewaschen, was das Dihydrochloridsalz in Form eines hygroskopischen Feststoffs (150 mg) ergab. NMR: 1,17 (t, 3H), 2,81 (dd, 2H), 3,1–3,3 (m, 2H), 3,56 (q, 2H), 3,94 (m, 2H), 4,28 (m, 1H), 4,38 (d, 1H), 4,49 (s, 2H), 6,88 (d, 2H), 7,23 (t, 1H), 7,32 (d, 2H), 7,37 (dd, 2H), 7,53 (d, 2H), 8,01 (s, 1H), 9,70 (br s, 1H), 9,97 (br s, 1H), 10,66 (s, 1H).
Beispiel 87
4-Anilino-5-(hydroxymethyl)-2-{4-[2-hydroxy-3-N,N-dimethylamino)propoxy]anilino}pyrimidin
4-Anilino-5-(ethoxymethyl)-2-{4-[2-hydroxy-3-(N,N-dimethylamino)propoxy]anilino}pyrimidin-dihydrochlorid (Beispiel 86; 50 mg, 0,11 mmol) wurde in Wasser (3 ml) gelöst, wonach die Lösung 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt wurde. Der nach Abdampfen von flüchtigen Substanzen verbleibende Rückstand wurde mit Diethylether trituriert, was das Produkt in Form eines hygroskopischen Dihydrochloridsalzes (35 mg, 75%) ergab. NMR: 2,81 (dd, 2H), 3,1–3,3 (m, 2H), 3,94 (m, 2H), 4,28 (m, 1H), 4,38 (d, 1H), 4,51 (s, 2H), 6,88 (d, 2H), 7,22 (t, 1H), 7,32 (d, 2H), 7,37 (dd, 2H), 7,56 (d, 2H), 7,93 (s, 1H), 9,91 (s, 1H), 9,97 (br s, 1H), 10,55 (s, 1H); MS (MH⁺): 410,3.
Beispiel 88
4-Anilino-5-[(2-hydroxyethoxy)methyl]-2-{4-[2-hydroxy-3-(N,N-dimethylamino)propoxy]anilino}pyrimidin
4-Anilino-5-(ethoxymethyl)-2-{4-[2-hydroxy-3-(N,N-dimethylamino)propoxy]anilino}pyrimidin (Beispiel 86, 70 mg, 0,16 mmol) wurde in Ethylenglykol (2 ml) gelöst. Nach Zugabe von etherischem Chlorwasserstoff (1,0 M; 0,32 ml, 0,32 mmol) wurde die Lösung 20 Stunden auf 100°C erhitzt. Der nach Abdampfen von flüchtigen Substanzen verbleibende Rückstand wurde mit Diethylether trituriert, was das Produkt in Form eines Dihydrochloridsalzes (43 mg) ergab. NMR (CDCl₃): 2,34 (s, 6H), 2,3–2,6 (m, 2H); 3,63 (t, 2H), 3,73 (s, 1H), 3,86 (t, 2H), 3,96 (d, 2H), 4,08 (m, 1H), 4,54 (s, 2H), 6,86 (d, 2H), 6,88 (s, 1H), 7,08 (t, 1H), 7,30 (dd, 2H), 7,43 (d, 2H), 7,58 (d, 2H), 7,88 (m, 2H); MS (MH⁺): 454,3.
Beispiele 89–92
Die folgenden Verbindungen wurden in Analogie zu Beispiel 88 unter Verwendung von 4-Anilino-5-(ethoxymethyl)-2-{4-[2-hydroxy-3-(N,N-dimethylamino)propoxy]anilino}pyrimidin (Beispiel 86) und dem entsprechenden Alkohol hergestellt.
Beispiel 93
4-Anilino-5-[(5-methylisoxazol-3-yl)oxymethyl]-2-{4-[2-hydroxy-3-(N,N-dimethylamino)propoxy]anilino}pyrimidin
4-Anilino-5-(ethoxymethyl)-2-{4-[2-hydroxy-3-(N,N-dimethylamino)propoxy]anilino}pyrimidin (Beispiel 86, 100 mg, 0,23 mmol) wurde in NMP (2 ml) gelöst. Nach Zugabe von 3-Hydroxy-5-methylisoxazol (45 mg, 0,46 mmol) und etherischem Chlorwasserstoff (1,0 M; 0,46 ml, 0,46 mmol) wurde die Lösung 20 Stunden auf 100°C erhitzt. Der nach Abdampfen von flüchtigen Substanzen verbleibende Rückstand wurde in einer 10%igen Lösung von Methanol in DCM (3 ml) gelöst und auf eine Varian Mega-Bond-Elut-Säule aufgegeben. Die Säule wurde mit 0–2,5%iger Lösung von Methanol in DCM mit 0,5% wäßriger Ammoniaklösung eluiert. Durch Aufkonzentrieren der entsprechenden Fraktionen und Triturieren des Rückstands mit Diethylether wurde das Produkt in Form eines weißen kristallinen Feststoffs (49 mg, 44%) erhalten. NMR: 2,17 (s, 6H), 2,22 (s, 3H), 2,2–2,45 (m, 2H), 3,75–3,9 (m, 3H), 4,73 (br s, 1H), 4,99 (s, 2H), 5,78 (s, 1H), 6,80 (d, 2H), 7,02 (t, 1H), 7,30 (dd, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,70 (d, 2H), 8,04 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 9,05 (s, 1H); MS (MH⁺): 491,5.
Beispiele 94–100
Die folgenden Verbindungen wurden in Analogie zu Beispiel 93 unter Verwendung von 4-Anilino-5-(ethoxymethyl)-2-{4-[2-hydroxy-3-N,N-dimethylamino)propoxy]anilino}pyrimidin (Beispiel 86) und dem entsprechenden Heterocyclus erhalten.
Beispiele 101–103
Die folgenden Verbindungen wurden in Analogie zu Beispiel 93 unter Verwendung von 4-Anilino-5-(ethoxymethyl)-2-(4-[2-hydroxy-3-(N,N-dimethylamino)propoxy]anilino}pyrimidin (Beispiel 86) und dem entsprechenden Aminhydrochloridsalz erhalten.
Beispiel 104
4-Anilino-5-(formamido)methyl-2-{4-[2-hydroxy-3-(N,Ndimethylamino)propoxy]anilino}pyrimidin
4-Anilino-5-(ethoxymethyl)-2-{4-[2-hydroxy-3-(N,N-dimethylamino)propoxy]anilino}pyrimidin (Beispiel 86, 70 mg, 0,16 mmol) wurde in Formamid (5 ml) gelöst. Nach Zugabe von etherischem Chlorwasserstoff (1,0 M; 0,19 ml, 0,19 mmol) wurde die Mischung in einem Haushalts-Mikrowellenofen Toshiba Deltawave III (650 W) auf Leistungsstufe 2 90 Sekunden erhitzt. Der nach Abziehen von überschüssigem Formamid durch Vakuumdestillation verbleibende Rückstand wurde mit Ethanol und Diethylether trituriert, was das Produkt in Form eines hygroskopischen Dihydrochloridsalzes (20 mg, 24%) ergab. NMR: 2,18 (s, 6H), 2,2–2,45 (m, 2H), 3,75–3,9 (m, 3H), 4,21 (d, 2H), 4,76 (br d, 1H), 6,79 (d, 2H), 7,01 (t, 1H), 7,29 (dd, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,71 (d, 2H), 7,92 (s, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,69 (t, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,94 (s, 1H); MS (MH⁺): 437,4.
Beispiel 105
4-Anilino-2-{4-[2-hydroxy-3-(N,N-dimethylamino)propoxy]anilino}-5-ureidomethylpyrimidin
4-Anilino-5-(ethoxymethyl)-2-{4-[2-hydroxy-3-(N,N-dimethylamino)propoxy]anilino}pyrimidin (Beispiel 86, 70 mg, 0,16 mmol) wurde in 1,4-Dioxan (2 ml) gelöst. Nach Zugabe von Harnstoff (12 mg, 0,19 mmol) und etherischem Chlorwasserstoff (1,0 M; 0,19 ml, 0,19 mmol) wurde die Suspension 20 Stunden auf 100°C erhitzt. Nach Zugabe von Diethylether (20 ml) wurde der ausgefallene Feststoff abfiltriert. Der Feststoff wurde in 10%iger Lösung von Methanol in DCM (3 ml) gelöst und auf eine Varian Mega-Bond-Elut-Säule aufgegeben. Die Säule wurde mit 0–2,5%iger Lösung von Methanol in DCM mit 0,5% wäßriger Ammoniaklösung eluiert. Durch Auf konzentrieren der entsprechenden Fraktionen und Triturieren des Rückstands mit Diethylether wurde das Produkt in Form eines weißen kristallinen Feststoffs (20 mg, 28%) erhalten. NMR: 2,18 (s, 6H), 2,2–2,45 (m, 2H), 3,75–3,9 (m, 3H), 4,07 (d, 2H), 4,74 (br d, 1H), 5,85 (s, 2H), 6,62 (t, 1H), 6,80 (d, 2H), 6,98 (t, 1H), 7,27 (dd, 2H), 7,54 (d, 2H), 7,77 (d, 2H), 7,88 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 9,88 (s, 1H); MS (MH⁺): 452,4.
Beispiel 106
4-Anilino-2-{4-[2-hydroxy-3-(N,N-dimethylamino)propoxy]anilin}-5-(imidazol-1-ylmethyl)pyrimidin
In Analogie zu Beispiel 105, aber ausgehend von 4-Anilino-5-(ethoxymethyl)-2-{4-[2-hydroxy-3-(N,N-dimethylamino)propoxy]anilino}pyrimidin (Beispiel 86) und Imidazol wurde das Produkt in einer Ausbeute von 25% erhalten. NMR: 2,18 (s, 6H), 2,2–2,45 (m, 2H), 3,75–3,9 (m, 3H), 4,76 (br s, 1H), 5,20 (s, 2H), 6,75 (d, 2H), 6,89 (d, 1H), 7,08 (t, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,32 (dd, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,61 (d, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 9,00 (s, 1H); MS (MH⁺): 460,4.
Beispiel 107
4-Anilino-5-carboxy-2-{4-(2-hydroxy-3-(N,N-dimethylamino)propoxy]anilino}pyrimidin
4-Anilino-5-ethoxycarbonyl-2-{4-[2-hydroxy-3-(N,N-dimethylamino)propoxy]anilino}pyrimidin (Methode 1; 200 mg, 0,44 mmol) wurde in Ethanol (5 ml) suspendiert und mit konzentrierter Salzsäure (2 ml) versetzt, wonach die Mischung 24 Stunden auf 100°C erhitzt wurde. Der nach Abdampfen von flüchtigen Substanzen verbleibende Rückstand wurde mit Isopropanol trituriert, was das Produkt in Form eines Hydrochloridsalzes (50 mg, 25%) ergab. NMR: 2, 8 (s, 6H), 3,2 (m, 2H), 3,9 (m, 2H), 4,2 (m, 1H), 6,9 (d, 2H), 7,1 (d, 2H), 7,15 (t, 1H) 7,3–7,7 (m, 8H), 8,7 (s, 1H), 10,0 (s, 1H), 10,55 (s, 1H); MS (MH⁺): 424.
Beispiel 108
5-Amino-4-anilino-2-{4-[2-hydroxy-3-(N,N-dimethylamino)propoxy]anilino}pyrimidin
4-Anilino-2-{4-[2-hydroxy-3-(N,N-dimethylamino)propoxy]anilino}-5-nitropyrimidin (Beispiel 20, 400 mg, 0,90 mmol) wurde in Ethanol (20 ml) gelöst. Unter Stickstoffatmosphäre wurde Cyclohexen (5 ml) gefolgt von 10% Palladium auf Kohle (100 mg) zugegeben. Die Mischung wurde 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann mit einer weiteren Portion von 10% Palladium auf Kohle (100 mg) versetzt und noch 18 Stunden erhitzt. Nach Abfiltrieren des Katalysators über Diatomeenerde wurde das Filtrat durch Eindampfen auf konzentriert. Das erhaltene Öl wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von 0–10% 2,0M methanolischem Ammoniak in DCM als Elutionsmittel gereinigt, was das Produkt in Form eines weißen Feststoffs (300 mg, 80%) ergab. NMR: 2,15 (s, 6H), 2,3 (m, 2H), 3,8 (m, 3H), 4,3 (s, 2H), 4, 7 (s, 1H), 6,8 (d, 2H), 7,0 (t, 1H), 7,3 (t, 2H), 7,5 (d, 2H), 7,6 (s, 1H), 7,8 (d, 2H), 8,1 (s, 1H), 8,4 (s, 1H); MS (MH⁺): 395.
Beispiel 109
4-Anilino-5-benzamido-2-{4-[2-hydroxy-3-(N,N-dimethylamino)propoxy]anilino}pyrimidin
5-Amino-4-anilino-2-{4-[2-hydroxy-3-(N,N-dimethylamino)propoxy]anilino}pyrimidin (Beispiel 108; 100 mg, 0,25 mmol) und Benzoesäure (30 mg, 0,25 mmol) wurden in DMF (3 ml) gelöst. Nach Zugabe von 4-N,N-Dimethylaminopyridin (90 mg, 0,74 mmol) und 1-(3-N,N-Dimethylaminopropyl-3-ethylcarbodiimid)-hydrochlorid (72 mg, 0,38 mmol) wurde die Lösung über Nacht gerührt. Nach Zugabe von Kieselgel (1 g) wurden flüchtige Substanzen abgedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von 0–10% 2M methanolischem Ammoniak in DCM als Elutionsmittel gereinigt. Durch Auf konzentrieren der entsprechenden Fraktionen wurde das Produkt in Form eines Feststoffs (25 mg, 20%) erhalten. NMR: 2,2 (s, 6H), 2,4 (m, 2H), 3,9 (m, 3H), 6,8 (d, 2H), 7,0 (t, 1H), 7,3 (t, 2H), 7,55 (m, 5H), 7,65 (d, 2H), 7,95 (s, 1H), 8,05 (d, 2H), 8,6 (s, 1H), 9,0 (s, 1H), 8,6 (s, 1H); MS (MH⁺): 499.
Beispiel 110
Chirale Trennung von 4-Anilino-5-brom-2-{4-[2-hydroxy-3-(N,N-dimethylamino)propoxy]anilino}pyrimidin
Racemisches 4-Anilino-5-brom-2-{4-[3-(N,N-dimethyl)amino-2-hydroxypropoxy]anilino}pyrimidin (Beispiel 3; 200 mg) wurde auf eine Chiralcel-OJ-Säule (Daicel Technologies Ltd; 250 cm × 2 cm) aufgegeben, mobile Phase Isohexan/Isopropanol/Triethylamin (60:40:0,1, Durchflußrate 9 ml/min). Die getrennten Enantiomere wurden isoliert und vom Lösungsmittel befreit. Die Bestimmung der Enantiomerenreinheiten erfolgte mit Hilfe einer Chiralcel-OJ-Säule (250 mm × 4,6 mm), mobile Phase Isohexan/Isopropanol/Triethylamin (70:30:0,1, Fluß 1 ml/min, Wellenlänge 254 nm). Zuerst eluiertes Enantiomer (66 mg): Retentionszeit 23,27 Minuten (analytisch), 35 Minuten (präparativ). Als zweites eluiertes Enantiomer (67 mg): Retentionszeit 28,85 Minuten (analytisch), 43 Minuten (präparativ).
Beispiele 111–117
Die folgenden Verbindungen wurden in Analogie zu Beispiel 1 unter Verwendung von 4-[2-Hydroxy-3-(N,N-dimethylamino)propoxy]anilin-hydrochlorid (Methode 89) und dem entsprechenden 4-Anilino-2-chlor-5-halogenpyrimidin-Zwischenprodukt (Methoden 74-80) hergestellt.
Beispiele 118–120
Die folgenden Verbindungen wurden in Analogie zu Beispiel 1 unter Verwendung von 4-[2-Hydroxy-3-(N,N-dimethylamino)propoxy]anilin-hydrochlorid (Methode 89) und dem entsprechenden 2-Chlor-5-halogen-4-(2-pyridylamino)pyrimidin-Zwischenprodukt (Methoden 81-83) hergestellt.
Beispiele 121–124
Die folgenden Verbindungen wurden in Analogie zu Beispiel 44 unter Verwendung von 5-Brom-2,4-dichlorpyrimidin, dem entsprechenden substituierten 2-Aminopyridin und 4-[2-Hydroxy-3-(N,N-dimethylamino)propoxy]anilin-hydrochlorid (Methode 89) hergestellt.
Beispiele 125–126
Die folgenden Verbindungen wurden in Analogie zu Beispiel 1 unter Verwendung von 4-[2-Hydroxy-3-(N,N-dimethylamino)propoxy]anilin-hydrochlorid (Methode 89) und dem entsprechenden 5-Brom-2-chlor-4-(3-pyridylamino)pyrimidin-Zwischenprodukt (Methoden 85-86) hergestellt.
Beispiele 127–132
Die folgenden Verbindungen wurden in Analogie zu Beispiel 44 unter Verwendung von 5-Brom-2,4-dichlorpyrimidin, dem entsprechenden substituierten 3-Aminopyridin und 4-[2-Hydroxy-3-(N,N-dimethylamino)propoxy]anilin-hydrochlorid hergestellt.
Beispiel 133
5-Brom-4-(2-brom-6-methylpyrid-4-yl)amino-2-{4-[2-hydroxy-3-(N,N-dimethylamino)propoxy]anilino}pyrimidin
Das Produkt wurde in Analogie zu Beispiel 44, aber ausgehend von 4-Amino-2-brom-6-methylpyridin erhalten. NMR: 2,3 (s, 3H), 2,8 (s, 6H), 3,2 (m, 2H), 3,8 (m, 3H), 5,8 (m, 1H), 6,9 (d, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,5 (d, 2H), 7,8 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 9,5 (s, 1H); MS (MH⁺) 551, 553, 555.
Beispiele 134–135
Die folgenden Verbindungen wurden in Analogie zu Beispiel 1 unter Verwendung von 4-[2-Hydroxy-3-(N,N-dimethylamino)propoxy]anilin-hydrochlorid und dem entsprechenden 4-substituierten 5-Brom-2-chlorpyrimidin-Zwischenprodukt (Methoden 87-88) erhalten.
Beispiel 136
4-Anilino-5-chlor-2-{4-[2-hydroxy-3-(isopropylamino)propoxy]anilino}pyrimidin
4-Anilino-2,5-dichlorpyrimidin (Methode 7, 241 mg, 1,0 mmol) wurde in n-Butanol (20 ml) und Methanol (4 ml) gelöst. Nach Zugabe von 4-[2-Hydroxy-3-(isopropylamino)propoxy]anilin (gemäß Pharmazie 1980, 35, 278 erhalten; 202 mg, 0,9 mmol) und etherischem Chlorwasserstoff (1,0 M; 2 ml, 2,0 mmol) wurde die Lösung 20 Stunden auf 100°C erhitzt, auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen und dann auf ein Volumen von 5 ml eingeengt. Die Lösung wurde auf eine Varian Mega-Bond-Elut-Säule aufgegeben, wonach die Säule mit 0–4% 2,0M methanolischer Ammoniaklösung in DCM eluiert wurde. Durch Auf konzentrieren der entsprechenden Fraktionen und Umkristallisieren des Rückstands aus Acetonitril wurde das Produkt in Form eines weißen Feststoffs (159 mg, 41%) erhalten. NMR: 1,0 (d, 6H), 2,5–2,6 (m, 1H), 2,65–2,75 (m, 2H), 3,8–3,95 (m, 3H), 4,9 (br s, 1H), 6,8 (d, 2H), 7,1 (t, 1H), 7,35 (t, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 8,1 (s, 1H), 8,7 (s, 1H), 9,1 (s, 1H); MS (MH⁺): 428, 430.
Beispiele 137–150
Die folgenden Verbindungen wurden in Analogie zu Beispiel 136 unter Verwendung von 4-[2-Hydroxy-3-(isopropylamino)propoxy]anilin (Pharmazie 1980, 35, 278) und dem entsprechenden 5-substituierten 4-Anilino-2-chlorpyrimidin-Zwischenprodukt (Methoden 12-13, 15, 20, 43, 49-56) hergestellt.
Beispiele 151–154
Die folgenden Verbindungen wurden in Analogie zu Beispiel 136 unter Verwendung von 4-[2-Hydroxy-3-(isopropylamino)propoxy]anilin (Pharmazie 1980, 35, 278) und dem entsprechenden 2-Chlor-5-halogen-4-(2-pyridylamino)pyrimidin (Methoden 81-84) hergestellt.
Beispiele 155–158
Die folgenden Verbindungen wurden in Analogie zu Beispiel 136 unter Verwendung von 4-[3-(t-Butylamino)-2-hydroxypropoxy]anilin (gemäß Pharmazie, 1980, 35, 278) und dem entsprechenden 2-Chlor-5-halogen-4-(2-pyridylamino)pyrimidin-Zwischenprodukt erhalten.
Beispiele 159–161
Die folgenden Verbindungen wurden in Analogie zu Beispiel 136 unter Verwendung des entsprechenden substituierten Anilins und des entsprechenden 4-substituierten 5-Brom-2-chlorpyrimidin-Zwischenprodukts hergestellt.
Beispiele 162–178
Die folgenden Verbindungen wurden in Analogie zu Beispiel 136 unter Verwendung des entsprechenden substituierten Anilins (Methoden 91-101) und des entsprechenden 4-Anilino-5-brom-2-chlorpyrimidins hergestellt.
Beispiele 179–180
Die folgenden Verbindungen wurden in Analogie zu Beispiel 136 unter Verwendung des entsprechenden substituierten Anilins (gemäß Pharmazie, 1980, 35, 278 erhalten) und 4-Anilino-5-brom-2-chlorpyrimidin (Methode 13) erhalten.
Beispiel 181
4-Anilino-5-brom-2-{4-[2-hydroxy-3-(4-methylpiperazin- 1-yl)propoxy]anilino}pyrimidin
Eine Mischung aus Kaliumcarbonat (160 mg, 1,1 mmol), Epibromhydrin (0,14 ml, 1,7 mmol) und 4-Anilino-5-brom-2-(4-hydroxyanilino)pyrimidin (Methode 4; 200 mg, 0,56 mmol) in DMSO (2 ml) wurde 12 Stunden gerührt. Nach Zutropfen von 1-Methylpiperazin (0,62 ml) wurde die erhaltene Lösung noch 12 Stunden gerührt. Nach Zugabe von Kieselgel (1 g) wurden flüchtige Substanzen durch Abdampfen entfernt. Der Rückstand wurde auf eine Varian Mega-Bond-Elut-Säule aufgegeben, wonach die Säule mit 50:50 Isohexan:DCM (2 × 20 ml), DCM (2 × 20 ml), 2% 2M NH₃/MeOH/DCM (2 × 20 ml), 4% 2M NH₃/MeOH/DCM (2 × 20 ml), 6% 2M NH₃/MeOH/DCM (2 × 20 ml) und 10% 2M NH₃/MeOH/DCM (8 × 20 ml) eluiert wurde. Durch Auf konzentrieren der entsprechenden Fraktionen wurde das Produkt in Form einer gelben gummiartigen Substanz (87 mg, 30%) erhalten. MS (MH⁺): 513, 515; HPLC (RT) 1,85.
Beispiel 182
4-Anilino-5-brom-2-{3-[2-hydroxy-3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]anilino}pyrimidin
Das Titelprodukt wurde in Analogie zu Beispiel 181, aber ausgehend von 4-Anilino-5-brom-2-(3-hydroxyanilino)pyrimidin (Methode 6) erhalten. MS (MH⁺): 513, 515; HPLC (RT): 2,00.
Beispiel 183
4-Anilino-5-brom-2-{4-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]anilino}pyrimidin
Eine Mischung aus Kaliumcarbonat (180 mg, 1,3 mmol), 4-Anilino-5-brom-2-(4-hydroxyanilino)pyrimidin (Methode 4, 150 mg, 0,42 mmol) und 3-(4-Methyl-1- piperazinyl)propylchlorid-dihydrochlorid (120 mg, 0,48 mmol) in DMSO (2 ml) wurde 12 Stunden auf 100°C erhitzt. Nach Zugabe von Kieselgel (1 g) wurden flüchtige Substanzen durch Abdampfen entfernt. Der Rückstand wurde auf eine Varian Mega-Bond-Elut-Säule aufgegeben, wonach die Säule mit 50:50 Isohexan:DCM (2 × 20 ml), DCM (2 × 20 ml), 2% 2M NH₃/MeOH/DCM (2 × 20 ml), 4% 2M NH₃/MeOH/DCM (2 × 20 ml), 6% 2M NH₃/MeOH/DCM (2 × 20 ml) und 10% 2M NH₃/MeOH/DCM (8 × 20 ml) eluiert wurde. Durch Aufkonzentrieren der entsprechenden Fraktionen wurde das Produkt in Form eines gelben Feststoffs (35 mg, 17%) erhalten. MS (MH⁺): 497, 499; HPLC (RT): 2,74.
Beispiel 184
4-Anilino-5-brom-2-{3-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]anilino}pyrimidin
Das Titelprodukt wurde in Analogie zu Beispiel 183, aber unter Verwendung von 4-Anilino-5-brom-2-(3-hydroxyanilino)pyrimidin (Methode 6) erhalten. MS (MH⁺): 497, 499; HPLC (RT): 2,85.
Beispiele 185–192
Die folgenden Verbindungen wurden in Analogie zu Beispiel 136 ausgehend von dem entsprechenden substituierten Anilin (Methoden 102-103 bzw. gemäß Collect. Czech. Chem. Comm., 1990, 55, 282-95, und WO 9909030 erhalten) und dem entsprechenden 4-Anilino-5-brom-2-chlorpyrimidin erhalten.
Beispiel 193
4-Anilino-5-brom-2-[4-(3-morpholinopropoxy)anilino]pyrimidin
Eine gerührte Lösung von 4-Anilino-5-brom-2-(4-hydroxyanilino)pyrimidin (Methode 4, 178 mg, 0,5 mmol) in DCM (40 ml) wurde mit Triphenylphosphin (400 mg, 1,5 mmol) versetzt und 30 Minuten gerührt. Nach Zugabe einer Lösung von 4-(3-Hydroxypropyl)morpholin (80 mg, 1,5 mmol) in DCM (2 ml) wurde die Lösung 2 Minuten gerührt. Nach Zutropfen von Azodicarbonsäurediethylester (0,25 ml, 1,5 mmol) wurde die Mischung 20 Stunden gerührt. Der nach Abdampfen von flüchtigen Substanzen verbleibende Rückstand wurde in Essigsäureethylester (100 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser (2 × 50 ml) gewaschen und dann mit 2M Salzsäure (2 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten sauren Extrakte wurden mit Essigsäureethylester (2 × 50 ml) gewaschen und dann durch Zugabe von 0,88 Ammoniaklösung basisch gestellt. Die basisch gestellte Lösung wurde mit Essigsäureethylester (2 × 50 ml) extrahiert, wonach die Extrakte mit Wasser (2 × 50 ml) und gesättigtem Natriumchlorid (2 × 50 ml) gewaschen und getrocknet wurden. Der nach Abdampfen von flüchtigen Substanzen verbleibende Rückstand wurde auf eine Varian Mega-Bond-Elut-Säule aufgegeben. Durch Elution mit 0–10% Methanol in Essigsäureethylester und Eindampfen der entsprechenden Fraktionen wurde ein Öl erhalten, das mit methanolischem Chlorwasserstoff behandelt wurde. Nach Abdampfen von flüchtigen Substanzen wurde der Rückstand aus einem Gemisch aus Methanol und Ether umkristallisiert, was das Produkt in Form eines Dihydrochloridsalzes (28 mg) ergab. NMR: 2,2 (m, 2H), 3,1 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 3,4 (d, 2H), 3,8–4,1 (m, 6H), 6,8 (d, 2H), 7,2–7,3 (t, 1H), 7,3–7,5 (m, 4H), 7,6 (d, 2H), 8,4 (s, 1H), 9,5 (br s, 1H), 10,1 (br s, 1H), 11,3 (br s, 1H); MS (MH⁺): 484, 486.
Beispiel 194
5-Brom-2-{4-[3-(N,N-dimethylamino)propoxy]anilino}-4-[(6-methylpyrid-2-yl)amino]pyrimidin
Das Produkt wurde in Analogie zu Beispiel 136, aber ausgehend von 5-Brom-2-chlor-4-[(6-methylpyrid-2-yl)amino]pyrimidin (Methode 84) und 4-[3-(N,N-Dimethylamino)propoxy]anilin (gemäß WO 9909030 erhalten) erhalten. MS (MH⁺): 457, 459; HPLC (RT): 5,26.
Beispiele 195–196
Die folgenden Verbindungen wurden in Analogie zu Beispiel 1 ausgehend von 4-Anilino-5-brom-2-chlorpyrimidin (Methode 13) und dem entsprechenden 4-substituierten Anilin (Methoden 106-107) hergestellt.
Beispiele 197–215
Die folgenden Verbindungen wurden in Analogie zu Beispiel 1 aus dem entsprechenden 4-Anilino-5-Brom-2-chlorpyrimidin und dem entsprechenden 4-substituierten Anilin (Methoden 106-108) hergestellt.
Beispiele 216–221
Die folgenden Verbindungen wurden in Analogie zu Beispiel 1, aber ausgehend von dem entsprechenden 5-Brom-2-chlor-4-(2-pyridylamino)pyrimidin und dem entsprechenden 4-substituierten Anilin hergestellt.
Beispiele 222–223
Die folgenden Verbindungen wurden in Analogie zu Beispiel 1 ausgehend von dem entsprechenden 4-substituierten 5-Brom-2-chlorpyrimidin und 5-Amino-2-[3-(isopropylamino)propylamino]pyridin (Methode 109) hergestellt.
Beispiel 224
4-Anilino-5-brom-2-{4-[2-hydroxy-3-(N',N'-dimethylhydrazino)propoxy]anilino}pyrimidin
4-Anilino-5-brom-2-[4-(2,3-epoxypropoxy)anilino]pyrimidin (Methode 3, 100 mg, 0,24 mmol) wurde in THF (1 ml) gelöst. Nach Zugabe von N,N-Dimethylhydrazin (148 mg, 2,42 mmol) wurde die Mischung 1 Stunde auf 100°C erhitzt. Der nach Abdampfen von flüchtigen Substanzen verbleibende Rückstand wurde mit Diethylether (2 ml) trituriert, was das Produkt in Form eines gelben Feststoffs (83 mg, 74%) ergab. MS (MH⁺) : 473, 475; HPLC (RT): 3,37.
Beispiele 225–230
Die folgenden Verbindungen wurden in Analogie zu Beispiel 224 ausgehend von 4-Anilino-5-brom-2-[4-(2,3-epoxypropoxy)-2-fluoranilino]pyrimidin (Methode 2) und dem entsprechenden Amin hergestellt.
Beispiel 231
4-Anilino-5-Brom-2-{4-[3-ethoxy-2-(hydroxy)propoxy]anilino}pyrimidin
Das Produkt wurde in Analogie zu Beispiel 136, aber ausgehend von 4-Anilino-5-brom-2-chlorpyrimidin (Methode 13) und 4-[3-Ethoxy-2-(hydroxy)propoxy]anilin (gemäß J. Med. Chem., 1998, 41, 330-36, erhalten) in einer Ausbeute von 21% erhalten. NMR: 1,10 (t, 3H), 3,42 (m, 2H), 3,45 (q, 2H), 3,75–3,9 (m, 3H), 4,99 (d, 1H), 6,74 (d, 2H), 7,12 (t, 1H), 7,33 (dd, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 8,15 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 9,10 (s, 1H); MS (MH⁺): 459,3, 461,4.
Beispiel 232
4-Anilino-5-brom-2-{4-[2,2-dimethyl-3-(N,N-dimethylamino)propylamino]anilino}pyrimidin
Das Produkt wurde in Analogie zu Beispiel 1, aber ausgehend von 4-Anilino-5-brom-2-chlorpyrimidin (Methode 13) und 4-[2,2-Dimethyl-3-(N,N-dimethylamino)propylamino]anilin (Methode 110) erhalten. NMR: 0,9 (s, 6H), 2,15 (s, 2H), 2,2 (s, 6H), 2,8 (d, 2H), 5,1 (m, 1H), 6,5 (d, 2H), 7,1 (m, 1H), 7, 2 (m, 2H), 7, 3 (m, 2H), 7, 6 (m, 2H), 8,1 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,8 (s, 1H); MS (MH⁺): 469, 471.
Beispiel 233
4-Anilino-5-brom-2-(4-{N-[2-hydroxy-3-(N,N-dimethylamino)propyl]-N-methylamino}anilino)pyrimidin
Das Produkt wurde in Analogie zu Beispiel 1, aber ausgehend von 4-Anilino-5-brom-2-chlorpyrimidin (Methode 13) und 4-{N-[2-Hydroxy-3-(N,N-dimethylamino)propyl]-N-methylamino}anilin (Methode 116) erhalten. MS (MH⁺): 471, 473; HPLC (RT): 4,53.
Beispiel 234
4-Anilino-5-brom-2-{4-[2-hydroxy-2-methyl-3-(isopropylamino)propoxy]anilino}pyrimidin
Das Produkt wurde in Analogie zu Beispiel 1, aber ausgehend von 4-Anilino-5-brom-2-chlorpyrimidin (Methode 13) und 4-[2-Hydroxy-2-methyl-3-(isopropylamino)propoxy]anilin (Methode 118) erhalten. MS (MH⁺): 486, 488; HPLC (RT): 4,26.
Herstellung von Edukten:
Die Edukte für die obigen Beispiele sind entweder im Handel erhältlich oder nach Standardmethoden aus bekannten Substanzen leicht zugänglich. So erläutern beispielsweise die folgenden Umsetzungen einige der bei den obigen Umsetzungen verwendeten Edukte, ohne daß dies eine Einschränkung darstellen soll.
Methode 1
4-Anilino-5-ethoxycarbonyl-2-{4-[2-hydroxy-3-(N,N-dimethylamino)propoxy]anilino}pyrimidin
Das Produkt wurde in Analogie zu Beispiel 1, aber ausgehend von 4-Anilino-2-chlor-5-ethoxycarbonylpyrimidin (Methode 11) und Behandeln der erhaltenen Substanz nach Chromatographie mit etherischem Chlorwasserstoff in einer Ausbeute von 57% in Form eines Dihydrochloridsalzes erhalten. MS (MH⁺): 464,5, 466,5.
Methode 2
4-Anilino-5-brom-2-[4-(2,3-epoxypropoxy)-2-fluor-anilino]pyrimidin
Eine Lösung von 4-Anilino-5-brom-2-(2-fluor-4-hydroxyanilino)pyrimidin (Methode 5; 1,0 g, 2,67 mmol) in DMF (3 ml) wurde mit Kaliumcarbonat (1,1 g, 8,01 mmol) und Epibromhydrin (402 mg, 2,94 mmol) versetzt, wonach die Suspension 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Der nach Abdampfen von flüchtigen Substanzen verbleibende Rückstand wurde kräftig in Wasser gerührt. Der verbleibende Feststoff wurde abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, was das Produkt (1,1 g, 98%) ergab. MS (MH⁺): 431.
Methode 3
4-Anilino-5-brom-2-[4-(2,3-epoxypropoxy)anilino]pyrimidin
Das Produkt wurde in Analogie zu Methode 2, aber ausgehend von 4-Anilino-5-brom-2-(4-hydroxyanilino)pyrimidin (Methode 4) in einer Ausbeute von 49% erhalten. MS (MH⁺): 413.
Methode 4
4-Anilino-5-brom-2-(4-hydroxyanilino)pyrimidin
4-Anilino-5-brom-2-chlorpyrimidin (Methode 13; 3,0 g, 7,1 mmol) in n-Butanol (30 ml) wurde mit 4-Aminophenol (0,73 g; 7,8 mmol) und konzentrierter Salzsäure (1,30 ml, 7,1 mmol) versetzt, wonach die Mischung 12 Stunden auf 100°C erhitzt wurde. Der beim Abkühlen ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und mit n-Butanol und Diethylether gewaschen, was das Produkt (0,80 g, 32%) ergab. MS (MH⁺): 357, 359.
Methoden 5-6
Die folgenden Zwischenprodukte wurden in Analogie zu Methode 4 unter Verwendung des entsprechenden Aminophenols hergestellt.
Methode 7
4-Anilino-2,5-dichlorpyrimidin
Eine Lösung von 2,4,5-Trichlorpyrimidin (Methode 8; 5,5 g, 30,0 mmol), Anilin (2,79 g, 30,0 mmol) und N,N- Diisopropylethylamin (3,87 g, 30,0 mmol) in n-Butanol (75 ml) wurde 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der nach Abdampfen von flüchtigen Substanzen verbleibende Rückstand wurde in DCM (100 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser (3 × 100 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen und getrocknet. Nach Abdampfen von flüchtigen Substanzen wurde der Rückstand mittels Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von 15% Essigsäureethylester/Isohexan als Elutionsmittel gereinigt, was das Produkt in Form eines Öls, das beim Stehen fest wurde, ergab (3,94 g, 54%). NMR: 7,2 (t, 1H), 7,4 (t, 2H), 7,6 (d, 2H), 8,4 (s, 1H), 9,45 (br s, 1H); MS (MH⁺): 240, 242, 244.
Methode 8
2,4,5-Trichlorpyrimidin
5-Chloruracil (10,0 g, 68,5 mmol) wurde in Phosphoroxychlorid (60 ml) gelöst und mit Phosphorpentachlorid (16,0 g, 77,0 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt, abkühlen gelassen und dann unter kräftigem Rühren langsam in Wasser (200 ml) gegossen. Nach 1,5 Stunden Rühren wurde die Mischung mit Essigsäureethylester (250 ml) versetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht mit einer weiteren Portion Essigsäureethylester (250 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat (200 ml) und gesättigtem Natriumchlorid (200 ml) gewaschen und dann getrocknet. Nach Abdampfen von flüchtigen Substanzen wurde der Rückstand mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von DCM als Elutionsmittel gereinigt, was das Produkt in Form einer gelben Flüssigkeit (6,37 g, 51%) ergab. NMR (CDCl₃): 8,62 (s, 1H); MS (MH⁺): 182, 184, 186.
Methode 9
4-Anilino-2-chlor-5-(N-isopropylcarbamoyl)pyrimidin
Eine Lösung von Anilin (0,292 ml, 3,2 mmol) und Triethylamin (0,447 ml, 3,21 mmol) in THF (5 ml) wurde unter Stickstoff bei –10°C über einen Zeitraum von 10 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 2,4-Dichlor-5-(N-isopropylcarbamoyl)pyrimidin (Methode 10, 0,75 g, 3,2 mmol) in destilliertem THF (8 ml) versetzt. Die Lösung wurde 1 Stunde bei –10°C und 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abfiltrieren von unlöslichen Substanzen wurde das Filtrat mit Essigsäureethylester (20 ml) verdünnt. Die Lösung wurde mit Wasser (20 ml) und gesättigtem Natriumchlorid (20 ml) gewaschen und dann getrocknet. Nach Abdampfen von flüchtigen Substanzen wurde der Rückstand aus DCM umkristallisiert, was das Produkt in Form eines weißen Feststoffs (0,34 g) ergab, der ohne Charakterisierung verwendet wurde.
Methode 10
2,4-Dichlor-5-(N-isopropylcarbamoyl)pyrimidin
Eine Lösung von 2,4-Dichlorpyrimidin-5-carbonylchlorid (gemäß J. Med. Chem., 1972, 15, 200, erhalten; 3,18 g, 15,0 mmol) in trockenem THF (8 ml) wurde bei –10°C über einen Zeitraum von 30 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von Isopropylamin (1,28 ml, 15,0 mmol) und Triethylamin (2,10 ml, 15,1 mmol) in trockenem THF (5 ml) versetzt. Die Lösung wurde 2 Stunden bei 0°C gerührt, filtriert und bis zur Trockne eingedampft, was das Produkt (0,93 g) ergab, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Methoden 11-59
Die folgenden Zwischenprodukte wurden in Analogie zu Methode 7 unter Verwendung des entsprechenden substi tuierten Anilins und 5-substituierten 2,4-Dichlorpyrimidins (Methoden 7, 60-61 bzw. gemäß J. Org. Chem., 1955, 20, 837; J. Chem. Soc., 1960, 4590; Annalen, 1966, 692, 119; WO9204901; Eur. J. Med. Chem, 1991, 26, 557; Tet. Lett., 1993, 34, 1605, erhalten) erhalten.
Methode 60
2,4-Dichlor-5-(4-morpholino)pyrimidin
Phosphoroxychlorid (20 ml) wurde mit 5-(4-Morpholino)uracil (gemäß J. Amer. Chem. Soc., 1951, 73, 1061, erhalten; 750 mg, 3,8 mmol) und N,N-Dimethylanilin (0,6 ml, 4,7 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann durch Eindampfen aufkonzentriert. Nach Zugabe von Wasser (40 ml) wurde die Mischung mit Essigsäureethylester (2 × 30 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden mit 2M Salzsäure (20 ml) und Wasser (20 ml) gewaschen und dann getrocknet. Nach Abdampfen von flüchtigen Substanzen wurde der Rückstand mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von 33% Essigsäureethylester in Isohexan als Elutionsmittel gereinigt, was das Produkt in Form eines weißen Feststoffs (380 mg, 40%) ergab. NMR: 3,1 (t, 4H), 3,7 (t, 4H), 8,5 (s, 1H).
Methode 61
2,4-Dichlor-5-ethoxypyrimidin
Das Produkt wurde in Analogie zu Methode 8, aber ausgehend von 5-Ethoxyuracil (in Anlehnung an das für die Herstellung von 5-Methoxyuracil in J. Chem. Soc., 1960, 4590, beschriebene Verfahren erhalten) in einer Ausbeute von 25% erhalten. NMR (CDCl₃): 1,45 (t, 3H), 4,15 (q, 2H), 8,1 (s, 1H).
Methode 62
2-Chlor-4-(3,4-dichloranilino)-5-methylpyrimidin
Eine Lösung von 5-Methyl-2,4-dichlorpyrimidin (643 mg, 3,94 mmol) in n-Butanol (20 ml) wurde nacheinander mit 3,4-Dichloranilin (639 mg, 3,94 mmol) und konzentrierter Salzsäure (etwa 12M, 0,2 ml, etwa 2,4 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 20 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt, wonach aus der Lösung ein gelatinöser Niederschlag ausgefallen war. Nach Zugabe von DCM bis zum Erhalt einer Lösung wurde Kieselgel (2,5 g) zugegeben. Der nach Abdampfen von flüchtigen Substanzen verbleibende Rückstand wurde auf eine mit Essigsäureethylester vorkonditionierte Varian Mega-Bond-Elut-Säule aufgegeben. Die Säule wurde mit 0–10%iger Lösung von Methanol in Essigsäureethylester mit 0,5% wäßrigem Ammoniak eluiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden auf konzentriert, wonach der Rückstand mit n-Butanol (20 ml) trituriert wurde. Das Filtrat wurde auf Kieselgel (2,5 g) eingedampft und auf eine mit Isohexan vorkonditionierte Varian Mega-Bond-Elut-Säule aufgegeben. Die Säule wurde mit einer 0–50%igen Lösung von Essigsäureethylester in Isohexan eluiert. Durch Aufkonzentrieren der entsprechenden Fraktionen wurde das Produkt in Form eines weißen Feststoffs (340 mg, 26%) erhalten. NMR: 2,17 (s, 3H), 7,60 (d, 1H), 7,70 (dd, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,97 (s, 1H); MS (MH⁺): 288,1, 290,1, 292,1.
Methode 63
4-Anilino-5-benzyl-2-chlorpyrimidin
Eine Lösung von 4-Anilino-2-chlor-5-[1-hydroxy-1-phenylmethyl]pyrimidin (Methode 58; 170 mg, 0,55 mmol) in Trifluoressigsäure (1,5 ml) wurde mit Triethylsilan (0,14 ml, 1,10 mmol) versetzt, wonach die Mischung 64 Stunden gerührt wurde. Nach Zugabe von Wasser (20 ml) wurde die Mischung mit Natriumcarbonatpulver neutralisiert und mit DCM (3 × 20 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser (30 ml) gewaschen, getrocknet, auf ein Volumen von 5 ml eingeengt und auf eine Varian Mega-Bond-Elut-Säule aufgegeben. Durch Eluieren mit DCM und Aufkonzentrieren der entsprechenden Fraktionen wurde das Produkt in Form eines gelben kristallinen Feststoffs (42 mg, 26%) erhalten. NMR (CDCl₃): 3,93 (s, 2H), 6,45 (br s, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,2–7,4 (m, 9H), 8,09 (s, 1H); MS (MH⁺): 296,2, 298,2.
Methode 64
4-Anilino-5-cyano-2-(methansulfonyl)pyrimidin
3-Chlorperoxybenzoesäure (57–86%ig; 2,67 g, 8,8–13,3 mmol) wurde portionsweise zu einer Lösung von 4-Anilino-5-cyano-2-(methylthio)pyrimidin (Methode 65; 1,0 g, 4,13 mmol) in Chloroform (100 ml) gegeben, wonach die Mischung 2 Stunden gerührt wurde. Dann wurde die Mischung mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat (100 ml), Wasser (100 ml) und gesättigtem Natriumchlorid (100 ml) gewaschen und getrocknet. Der nach Abdampfen von flüchtigen Substanzen verbleibende Rückstand wurde in DCM (10 ml) aufgenommen. Die Lösung wurde auf eine mit einer 20%igen Lösung von Essigsäureethylester in Isohexan voräquilibrierte Kieselgelsäule gegeben. Durch Elution mit 20–50% Essigsäureethylester in Isohexan und Aufkonzentrieren der entsprechenden Fraktionen wurde das Produkt in Form eines gelben Feststoffs (680 mg, 61%) erhalten. NMR (CDCl₃): 3,26 (s, 3H), 7,30 (t, 1H), 7,44 (dd, 2H), 7,57 (d, 2H), 7,65 (br s, 1H), 8,71 (s, 1H); MS (MH⁺): 274,9.
Methode 65
4-Anilino-5-cyano-2-(methylthio)pyrimidin
Das Produkt wurde in Analogie zu Methode 7, aber ausgehend von 4-Chlor-5-cyano-2-(methylthio)pyrimidin (gemäß J. Het. Chem. 1971, 8, 445, erhalten) und Durchführung der Umsetzung bei 85°C in einer Ausbeute von 93% erhalten. NMR (CDCl₃): 2,51 (s, 3H), 7,15 (br s, 1H), 7,20 (t, 1H), 7,40 (dd, 2H), 7,57 (d, 2H), 8,38 (s, 1H).
Methode 66
4-Anilino-2-chlor-5-(4-phenyl-1-butinyl)pyrimidin
Eine Lösung von 4-Anilino-2-chlor-5-iodpyrimidin (Methode 59; 662 mg, 2,0 mmol), 4-Phenyl-1-butin (260 mg, 2,0 mmol) und Triethylamin (0,56 ml, 4,0 mmol) in THF (20 ml) wurde mit Stickstoff gespült. Nach Zugabe von Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (25 mg) und Kupfer(I)-iodid (12,5 mg) wurde die Mischung 20 Stunden gerührt. Nach Abfiltrieren von unlöslichen Substanzen wurde mit Diethylether (50 ml) gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen wurden vereinigt und aufkonzentriert, wonach der Rückstand mittels Bond-Elut-Chromatographie unter Verwendung von 25% Essigsäureethylester in Isohexan gereinigt wurde, was das Produkt (0,5 g) ergab. NMR (CDCl₃): 2,85 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 7,05 (m, 2H), 7,1–7,4 (m, 7H), 7,45 (dd, 2H), 8,2 (s, 1H); MS (MH⁺): 334, 336.
Methode 67
4-Anilino-2-chlor-5-(3-cyclopentyl-1-propinyl)pyrimidin
Das Produkt wurde in Analogie zu Methode 66, aber ausgehend von 3-Cyclopentylpropin in einer Ausbeute von 72% erhalten. NMR (CDCl₃): 1,3–1,4 (m, 2H), 1,6–1,8 (m, 4H), 1,8–2,0 (m, 2H), 2,2 (m, 1H), 2,55 (d, 2H), 7,15 (t, 1H), 7,5–7,5 (m, 3H), 7,65 (d, 2H), 8,2 (s, 1H); MS (MH⁺): 312, 314.
Methode 68
trans-4-Anilino-2-chlor-5-(2-phenylethenyl)pyrimidin
Eine Lösung von 4-Anilino-2-chlor-5-iodpyrimidin (Methode 59; 331 mg, 1 mmol), Styrol (130 mg, 1,2 mmol), Triethylamin (0,5 ml) und Palladiumacetat (20 mg) in Acetonitril (10 ml) wurde 20 Stunden auf 80°C erhitzt. Die Lösung wurde in Wasser (100 ml) gegossen, wonach die Mischung mit Essigsäureethylester (2 × 50 ml) extrahiert wurde. Die Extrakte wurden mit Wasser (2 × 50 ml) und gesättigtem Natriumchlorid (50 ml) gewaschen und getrocknet. Der nach Abdampfen von flüchtigen Substanzen verbleibende Rückstand wurde mittels Bond-Elut-Chromatographie unter Verwendung von 10% Essigsäureethylester in Isohexan als Elutionsmittel gereinigt, was das Produkt (40 mg) ergab. NMR (CDCl₃): 6,8 (d, 1H), 7,0 (d, 2H), 7,15 (t, 1H), 7,3–7,45 (m, 5H), 7,5 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 8,2 (s, 1H); MS (MH⁺) 308, 310.
Methode 69
trans-4-Anilino-2-chlor-5-[2-(4-fluorphenyl)ethenyl]pyrimidin
Das Produkt wurde in Analogie zu Methode 68, aber ausgehend von 4-Fluorstyrol in einer Ausbeute von 10% erhalten.
Methode 70
4-Anilino-2-chlor-5-phenylpyrimidin
Eine Lösung von 4-Anilino-2-chlor-5-iodpyrimidin (Methode 59; 331 mg, 1 mmol) in Toluol (10 ml) und Ethanol (2,5 ml) wurde mit Phenylboronsäure (240 mg, 2 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (30 mg) versetzt. Nach Zugabe von 2M wäßriger Natriumcarbonatlösung (10 ml) wurde die Mischung gerührt und 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von weiteren Portionen Phenylboronsäure (240 mg, 2 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (30 mg) wurde die Mischung gerührt und 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung in Wasser (100 ml) gegossen und mit Essigsäureethylester (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (2 × 50 ml) und gesättigtem Natriumchlorid (50 ml) gewaschen und getrocknet. Der nach Abdampfen von flüchtigen Substanzen verbleibende Rückstand wurde mit Bond-Elut-Chromatographie unter Verwendung von 10–25% Essigsäureethylester in Isohexan gereinigt, was das Produkt (140 mg) ergab. NMR (CDCl₃): 6,85 (s, 1H), 7,1 (t, 1H), 7,3 (t, 2H), 7,4 (m, 2H), 7,5–7,6 (m, 6H), 8,05 (s, 1H); MS (MH⁺): 282, 284.
Methode 71
4-Anilino-2-chlor-5-(2-phenylethyl)pyrimidin
4-Anilino-2-chlor-5-(2-phenylethinyl)pyrimidin (Methode 72; 400 mg) wurde in Essigsäureethylester (100 ml) gelöst, wonach die Lösung mit Stickstoff gespült wurde. Nach Zugabe von 5% Rhodium auf Kohle (50 mg) wurde die Mischung unter Normalbedingungen 20 Stunden hydriert.
Nach Zugabe einer weiteren Portion von 5% Rhodium auf Kohle als Katalysator (50 mg) wurde die Lösung noch 3 Stunden bei Normalbedingungen hydriert. Dann wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mittels Bond-Elut-Chromatographie unter Verwendung von 0–10% Essigsäureethylester in Isohexan gereinigt, was das Produkt (70 mg) ergab. NMR (CDCl₃): 2,8 (t, 2H), 3,0 (t, 2H), 6,25 (s, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,15–7,4 (m, 9H), 7,95 (s, 1H); MS (MH⁺) 310, 312.
Methode 72
4-Anilino-2-chlor-5-(2-phenylethinyl)pyrimidin
Das Produkt wurde in Analogie zu Methode 67, aber ausgehend von Phenylacetylen in einer Ausbeute von 57% erhalten. NMR (CDCl₃): 7,2 (t, 1H), 7,4–7,5 (m, 5H), 7,5 (br s, 1H), 7,5–7,6 (m, 2H), 7,7 (d, 2H), 8,4 (s, 1H); MS (MH⁺): 306, 308.
Methode 73
4-Anilino-2-chlor-5-fur-3-ylpyrimidin
Eine Lösung von 4-Anilino-2-chlor-5-iodpyrimidin (Methode 59; 331 mg, 1 mmol), 3-Furylboronsäure (224 mg, 2 mmol), Cäsiumfluorid (400 mg, 2 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (30 mg) in THF (10 ml) wurde unter Stickstoffatmosphäre gerührt und 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abfiltrieren von unlöslichen Substanzen wurde das Filtrat aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mittels Bond-Elut-Chromatographie unter Verwendung von 25% Essigsäureethylester in Isohexan als Elutionsmittel gereinigt, was das Produkt (140 mg) ergab. NMR (CDCl₃): 6,6 (d, 1H), 7,0 (br s, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,4 (t, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 8,1 (s, 1H); MS (MH⁺): 272, 274.
Methode 74
4-[4-Brom-N-(4,4,4-trifluorbutyl)anilino]-2,5-dichlorpyrimidin
Eine Mischung aus 4-(4-Bromanilino)-2,5-dichlorpyrimidin (Methode 24; 315 mg, 1,0 mmol), 4,4,4-Trifluor-1-brombutan (228 mg, 1,20 mmol) und Kaliumcarbonat (165 mg, 1,20 mmol) in DMF (3 ml) wurde 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Kieselgel (2,5 g) wurden flüchtige Substanzen abgedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von 0–40% Essigsäureethylester in Isohexan gereinigt, was das Produkt (187 mg) ergab. NMR: (373K); 1,84 (m, 2H), 2,28 (m, 2H), 3,99 (t, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,58 (d, 2H), 8,23 (s, 1H); MS (MH⁺): 428,2, 430,2, 432,2.
Methoden 75-78
Die folgenden Zwischenprodukte wurden in Analogie zu Methode 74 unter Verwendung des entsprechenden 4-Anilino-2-chlor-5-halogenpyrimidins (Methoden 7, 13, 15, 24) und des entsprechenden Alkylhalogenids hergestellt.
Methoden 79-80
Die folgenden Zwischenprodukte wurden in Analogie zu Methode 7 unter Verwendung des entsprechenden 2,4-Dichlor-5-halogenpyrimidins und N-Methylanilins hergestellt:
Methoden 81-84
Die folgenden Zwischenprodukte wurden in Analogie zu Methode 7 unter Verwendung des entsprechenden 2-Aminopyridins und 2,4-Dichlor-5-halogenpyrimidins hergestellt.
Methoden 85-86
Die folgenden Zwischenprodukte wurden in Analogie zu Methode 7 unter Verwendung des entsprechenden 3-Aminopyridins und 5-Brom-2,4-dichlorpyrimidins hergestellt.
Methoden 87-88
Die folgenden Zwischenprodukte wurden in Analogie zu Methode 7 unter Verwendung des entsprechenden Aminoheterocyclus und 5-Brom-2,4-dichlorpyrimidins hergestellt.
Methode 89
4-[2-Hydroxy-3-(N,N-dimethylamino)propoxy]anilinhydrochlorid
Eine Lösung von 4-[2-Hydroxy-3-(N,N-dimethylamino)propoxy]nitrobenzol (Methode 90, 3,75 g) in Ethanol (40 ml) wurde an 10% Palladium auf Kohle (0,4 g) über Nacht katalytisch hydriert. Dann wurde der Katalysator über Diatomeenerde abfiltriert und das Filtrat auf konzentriert. Der Rückstand wurde in Diethylether mit etwas Isopropanol gelöst und mit etherischem Chlorwasserstoff (1M, 16 ml) versetzt. Nach Abdampfen des Diethylethers wurde der feste Rückstand in Isopropanol suspendiert. Die Mischung wurde einige Minuten auf einem Dampfbad erhitzt und dann abkühlen gelassen. Der unlösliche Feststoff wurde abfiltriert, mit Isopropanol und Ether gewaschen und getrocknet, was das Produkt (3,04 g, 72,4%) ergab. NMR: 2,80 (s, 6H), 3,15 (m, 2H), 3,88 (m, 2H), 4,25 (m, 1H), 5,93 (br s, 1H), 6,88 (m, 4H); MS (MH⁺): 211; C₁₁H₁₈N₂O₂. 1,6 HCl berechnet: C: 49,2, H: 7,4, N: 10,4, Cl: 21,7%; gefunden: C: 49,2, H: 7,2, N: 10,1; Cl: 19,1%
Methode 90
4-[2-Hydroxy-3-(N,N-dimethylamino)propoxy]nitrobenzol
4-(2,3-Epoxypropoxy)nitrobenzol (gemäß Synthetic Communications, 1994, 24, 833, erhalten; 4,3 g) wurde in Methanol (30 ml) und DMF (10 ml) gelöst. Nach Zugabe einer Lösung von Dimethylamin in Methanol (2M, 17 ml) wurde die Mischung über Nacht gerührt. Der nach Abdampfen von flüchtigen Substanzen verbleibende Rückstand wurde zwischen gesättigtem Natriumhydrogencarbonat (100 ml) und Essigsäureethylester (100 ml) verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit gesättigtem Natriumchlorid (2 × 100 ml) gewaschen und getrocknet. Durch Auf konzentrieren wurde das Produkt in Form eines Öls erhalten, das unter Hochvakuum langsam kristallisierte (4,79 g, 89,9%). NMR (CDCl₃): 2,33 (s, 6H), 2,98 (m, 1H), 2,54 (m, 1H), 4,00 (m, 3H), 7,00 (d, 2H), 8,20 (d, 2H); MS (MH⁺): 241.
Methode 91
4-{2-Hydroxy-3-[(4-methyl-1-piperazino)propoxy]}anilin
Eine Lösung von 4-(2,3-Epoxypropoxy)nitrobenzol (gemäß Synthetic Communications erhalten, 1,00 g, 5,12 mmol) in THF (1 ml) wurde mit N-Methylpiperazin (8,50 ml, 51,2 mmol) versetzt. Die Lösung wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann am Rotationsverdampfer unter Hochvakuum 1 Stunde bei 50°C auf konzentriert. Der Rückstand wurde in Methanol (5 ml) gelöst und mit 10% Palladium auf Kohle (0,50 g) und Ammoniumformiat (3,23 g, 51,2 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann über Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert, was das Produkt in Form eines dunkelbraunen Öls (1,35 g, 100%) ergab, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde. MS (MH⁺): 266,5.
Methoden 92-101
Die folgenden Zwischenprodukte wurden in Analogie zu Methode 91 unter Verwendung des entsprechenden Amins hergestellt.
Methoden 102-103
Die folgenden Zwischenprodukte wurden in Analogie zu Methode 89 unter Verwendung des entsprechenden Nitrobenzols (Methoden 104–105) hergestellt.
Methode 104
4-(3-Isopropylaminopropoxy)nitrobenzol
Eine Lösung von 4-(3-Brompropoxy)nitrobenzol (gemäß Synthesis, 1990, 1069, erhalten; 1,0 g, 3,9 mmol) in DMF (30 ml) wurde mit Kaliumcarbonat (1,0 g, 5,0 mmol) versetzt. Nach Zugabe von Isopropylamin (0,4 ml, 4,6 mmol) wurde die Mischung 2 Stunden auf 60°C erhitzt. Der nach Abdampfen von flüchtigen Substanzen verbleibende Rückstand wurde in Essigsäureethylester (200 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser (3 × 25 ml) und gesättigtem Natriumchlorid (25 ml) gewaschen und dann getrocknet. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde in Isopropanol (10 ml) gelöst. Nach Zugabe von etherischem Chlorwasserstoff (2M; 2 ml) wurde der ausgefallene Feststoff gesammelt, was das Produkt in Form eines Hydrochloridsalzes (0,60 g, 65%) ergab. MS (MH⁺): 239.
Methode 105
4-[3-(Imidazol-1-yl)propoxy]nitrobenzol
Eine Mischung von Imidazol (0,8 g, 11,6 mmol) und 4-(3-Brompropoxy)nitrobenzol (1,5 g, 5,8 mmol) in 1,4-Dioxan (75 ml) wurde 12 Stunden auf 100°C erhitzt. Der nach Abdampfen von flüchtigen Substanzen verbleibende Rück stand wurde in Essigsäureethylester (150 ml) gelöst. Dann wurde die Lösung mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat (3 × 50 ml), Wasser (3 × 50 ml) und gesättigtem Natriumchlorid (50 ml) gewaschen und dann getrocknet. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von 0–5% Methanol in DCM als Elutionsmittel gereinigt, was das Produkt in Form eines gelben Öls (0,51 g, 22%) ergab. MS (MH⁺): 248.
Methoden 106-110
Die folgenden Zwischenprodukte wurden in Analogie zu Methode 89 unter Verwendung des entsprechenden Nitrobenzols (Methoden 111-115) hergestellt.
Methode 111
4-[3-(N,N-Dimethylamino)propylamino]nitrobenzol
1-Fluor-4-nitrobenzol (5,0 g, 35 mmol) wurde mit N,N-Dimethylpropan-1,3-diamin (4,90 ml, 39 mmol) und Kaliumcarbonat (6,37 g, 46 mmol) versetzt, wonach die Mischung 3 Stunden auf 70°C erhitzt wurde. Dann wurden unlösliche Substanzen abfiltriert, wonach das Filtrat auf konzentriert wurde. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester (100 ml) gelöst, wonach die Lösung mit Wasser (3 × 100 ml) und gesättigtem Natriumchlorid (100 ml) gewaschen und getrocknet wurde. Durch Abdampfen des Lösungsmittels wurde das Produkt in Form eines gelben Öls (8,57 g) erhalten. MS (MH⁺): 248.
Methoden 112-115
Die folgenden Zwischenprodukte wurden in Analogie zu Methode 111 unter Verwendung des entsprechenden Amins und 1-Fluor-4-nitrobenzols bzw. 2-Chlor-5-nitropyridins erhalten.
Methode 116
4-{N-[2-Hydroxy-3-(N,N-dimethylamino)propyl]-N-methylamino}anilin
Das Produkt wurde in Analogie zu Methode 89, aber ausgehend von 4-{N-[2-Hydroxy-3-(N,N-dimethylamino)propyl]-N-methylamino}nitrobenzol (Methode 117) erhalten. MS (MH⁺): 224.
Methode 117
4-{N-[2-Hydroxy-3-(N,N-dimethylamino)propyl]-N-methylamino}nitrobenzol
Eine Lösung von 4-Nitro-N-methylanilin (1,0 g, 6,6 mmol) in DMF (30 ml) wurde bei 0°C über einen Zeitraum von 30 Minuten portionsweise mit Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Öl; 290 mg, 7,2 mmol) versetzt. Nach Zutropfen von Epibromhydrin (0,62 ml, 7,2 mmol) bei 0°C wurde die Mischung über Nacht stehen gelassen. Der nach Abdampfen von flüchtigen Substanzen verbleibende Rückstand wurde in einer Lösung von Dimethylamin in Methanol (5,6M, 132 mmol) gelöst. Die Lösung wurde 12 Stunden stehen gelassen und dann auf konzentriert. Der Rückstand wurde in DCM (200 ml) gelöst, wonach die Lösung mit Wasser (3 × 20 ml) und gesättigtem Natriumchlorid (20 ml) gewaschen und getrocknet wurde. Durch Eindampfen wurde das Produkt in Form eines orangen Feststoffs (1,44 g, 86%) erhalten. MS (MH⁺): 254.
Methode 118
4-[2-Hydroxy-2-methyl-3-(isopropylamino)propoxy]anilin
Das Produkt wurde in Analogie zu Methode 89, aber ausgehend von 4-[2-Hydroxy-2-methyl-3-(isopropylamino)propoxy]nitrobenzol (Methode 119) in einer Ausbeute von 52% erhalten. MS (MH⁺): 239.
Methode 119
4-[2-Hydroxy-2-methyl-3-(isopropylamino)propoxy]nitrobenzol
Eine Mischung aus 4-Nitrophenol (1,0 g, 7,1 mmol), Kaliumcarbonat (1,30 g, 9,4 mmol) und 2-Chlormethyl-2-methyloxiran (0,84 g, 7,9 mmol) in DMF (50 ml) wurde 12 Stunden gerührt und dann 12 Stunden auf 80°C erhitzt. Nach Abfiltrieren von unlöslichen Substanzen wurde mit DMF (10 ml) gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen wurden vereinigt und auf konzentriert, wonach der Rückstand in Methanol (20 ml) gelöst wurde. Nach Zugabe von Isopropylamin (6,13 ml, 71 mmol) wurde die Mischung 12 Stunden gerührt. Der nach Abdampfen von flüchtigen Substanzen verbleibende Rückstand wurde mittels Bond-Elut-Chromatographie unter Verwendung von 0–5% Methanol in DCM als Elutionsmittel gereinigt, was das Produkt in Form eines gelben Feststoffs (0,5 g, 26%) ergab. MS (MH⁺): 269.
Beispiel 235
Im folgenden werden repräsentative pharmazeutische Dosierungsformen, die die Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder einen in vivo hydrolysierbaren Ester davon enthalten (im folgenden Verbindung X) zur therapeutischen oder prophylaktischen Anwendung beim Menschen erläutert:
Anmerkung
Die obigen Formulierungen lassen sich durch im Stand der pharmazeutischen Technik gut bekannte Vorschriften erhalten. Die Tabletten (a) – (c) können auf herkömmliche Weise magensaftresistent beschichtet werden, beispielsweise durch einen Überzug aus Celluloseacetatphthalat.

Claims

Pyrimidinderivate der Formel (I):
wobei: R¹ aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl [gegebenenfalls substituiert durch einen oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Amino, C_1-4-Alkylamino, Di-(C_1-4-alkyl)amino, Hydroxy, Cyano, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, -NHCOC_1-4-Alkyl, Trifluormethyl, Phenylthio, Phenoxy, Pyridyl, Morpholino], Benzyl, 2-Phenylethyl, C_3-5-Alkenyl [gegebenenfalls substituiert durch bis zu drei Halogensubstituenten oder durch einen Trifluormethylsubstituenten oder durch einen Phenylsubstituenten], N-Phthalimido-C_1-4-alkyl, C_3-5-Alkinyl [gegebenenfalls substituiert durch einen Phenylsubstituenten] und C_3-6-Cycloalkyl-C_1-6-alkyl ausgewählt ist; wobei Phenyl- bzw. Benzylgruppen in R¹ gegebenenfalls durch bis zu drei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Nitro, Amino, C_1-3-Alkylamino, Di-(C_1-3-alkyl)amino, Cyano, Trifluormethyl, C_1-3-Alkyl [gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Cyano, Amino, C_1-3-Alkylamino, Di-(C_1-3-alkyl)amino, Hydroxy und Trifluormethyl], C_3-5-Alkenyl [gegebenenfalls substituiert durch bis zu drei Halogensubstituenten oder durch einen Trifluormethylsubstituenten], C_3-5-Alkinyl, C_1-3-Alkoxy, Mercapto, C_1-3-Alkylthio, Carboxy, C_1-3-Alkoxycarbonyl substituiert sind; R^X aus Halogen, Hydroxy, Nitro, Amino, Cyano, Mercapto, Carboxy, Sulfamoyl, Formamido, Ureido oder Carbamoyl oder einer Gruppe der Formel (Ib) A-B-C (Ib)ausgewählt ist, wobei: A für C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_3-8-Cycloalkyl, Phenyl, einen monocyclischen Ring mit 5 oder 6 Atomen oder einen bicyclischen Ring mit 9 oder 10 Atomen, wobei wenigstens ein Ringatom aus Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff ausgewählt ist, oder einen aromatischen monocyclischen Ring mit 5 oder 6 Atomen oder einen aromatischen bicyclischen Ring mit 9 oder 10 Kohlenstoffatomen, wobei wenigstens ein Ringatom aus Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff ausgewählt ist, steht, wobei C_1-6-Alkyl, C_3-6-Alkenyl und C_3-6-Alkinyl gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Halogen, Nitro, Cyano, Amino, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Formamido, Ureido, C_1-3-Alkylamino, Di-(C_1-3-alkyl)amino, C_1-3-Alkoxy, Trifluormethyl, C_3-8-Cycloalkyl, Phenyl, einen monocyclischen Ring mit 5 oder 6 Atomen oder einen bicyclischen Ring mit 9 oder 10 Atomen, von denen wenigstens eines aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt ist, oder einen aromatischen monocyclischen Ring mit 5 oder 6 Atomen oder einen aromatischen bicyclischen Ring mit 9 oder 10 Kohlenstoffatomen, wobei wenigstens ein Ringatom aus Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff ausgewählt ist, substituiert sind; wobei Phenyl, C_3-8-Cycloalkyl bzw. der heterocyclische Ring gegebenenfalls durch einen oder mehrere Halogen-, Nitro-, Cyano-, Hydroxy-Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, Amino-, Carboxy-, Carbamoyl-, Mercapto-, Formamido-, Ureido-, Sulfamoyl-, C_1-4-Alkyl-, C_2-4-Alkenyl-, C_2-4-Alkinyl-, C_1-4-Alkoxy-, C_1-4-Alkanoyl-, C_1-4-Alkanoyloxy-, C_1-4-Alkylamino-, Di-(C_1-4-alkyl)amino-, C_1-4-Alkanoylamino-, N-C_1-4-Alkylcarbamoyl-, N,N-Di-(C_1-4-alkyl)carbamoyl-, C_1-4-Alkylthio-, C_1-4-Alkylsulfinyl-, C_1-4-Alkylsulfonyl- und C_1-4-Alkoxycarbonylreste substituiert sein können; B für -O-, -S-, -C(O)-, -NH-, -N(C_1-4-Alkyl)-, -C(O)NH-, -C(O)N(C_1-4-Alkyl)-, -NHC(O)-, -N(C_1-4-Alkyl)C(O)- steht oder B für eine direkte Bindung steht; C für C_1-4-Alkylen oder eine direkte Bindung steht; Q₁ und Q₂ unabhängig voneinander aus Aryl, einer 5- oder 6gliedrigen monocyclischen Einheit (die über ein Ringkohlenstoffatom gebunden ist und ein bis drei Heteroatome enthält, die unabhängig voneinander aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählt sind) und einer 9- oder 10gliedrigen bicyclischen heterocyclischen Einheit (die über ein Ringkohlenstoffatom gebunden ist und ein oder zwei Stickstoff-Heteroatome enthält und gegebenenfalls weitere ein oder zwei Heteroatome ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthält) ausgewählt sind; und einer oder beide der Reste Q₁ und Q₂ an einem beliebigen verfügbaren Kohlenstoffatom einen Substituenten der Formel (Ia) tragen und Q₂ gegebenenfalls an beliebigen verfügbaren Kohlenstoffatomen weitere Substituenten der Formel (Ia) tragen kann
[mit der Maßgabe, daß, wenn in Q₁ vorhanden, der Substituent der Formel (Ia) nicht zu der -NH-Bindung benachbart ist]; wobei: X für -CH₂-, -O-, -NH-, -NR^y- oder -S- steht [wobei R^y für C_1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch einen aus Halogen, Amino, Cyano, C_1-4-Alkoxy oder Hydroxy ausgewählten Substituenten, steht]; Y¹ für H, C_1-4-Alkyl steht oder wie für Z definiert ist; Y² für H oder C_1-4-Alkyl steht; Z für R^aO-, R^bR^cN-, R^dS-, R^eR^fNNR^g-, einen über Stickstoff gebundenen aromatischen monocyclischen Ring mit 5 oder 6 Atomen oder einen aromatischen bicyclischen Ring mit 9 oder 10 Atomen, wobei wenigstens ein Ringatom aus Stickstoff ausgewählt ist, und gegebenenfalls mit weiteren 1 bis 3 Heteroatomen ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, einen über Stickstoff gebundenen monocyclischen Heterocyclenring mit 5 oder 6 Atomen oder einen bicyclischen Heterocyclenring mit 9 oder 10 Atomen, wobei wenigstens ein Ringatom aus Stickstoff ausgewählt ist, und gegebenenfalls mit weiteren 1 bis 3 Heteroatomen ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel [wobei der Heterocyclus gegebenenfalls an einem Ringkohlenstoff oder einem Ringstickstoff duch C_1-4-Alkyl oder C_1-4-Alkanoyl substituiert ist] steht, wobei R^a, R^b, R^c, R^d, R^e, R^f und R^g unabhängig voneinander aus Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl, C_3-8-Cycloalkyl ausgewählt sind und wobei C_1-4-Alkyl und C_2-4-Alkenyl gegebenenfalls durch einen oder mehrere Phenylreste substituiert sind; n für 1, 2 oder 3 steht; m für 1, 2 oder 3 steht; und Q₁ gegebenenfalls an beliebigen verfügbaren Kohlenstoffatomen bis zu vier Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Thio, Nitro, Carboxy, Cyano, C_2-4-Alkenyl [gegebenenfalls substituiert durch bis zu drei Halogensubstituenten oder durch einen Trifluor methylsubstituenten], C_2-4-Alkinyl, C_1-5-Alkanoyl, C_1-4-Alkoxycarbonyl, C_1-6-Alkyl, Hydroxy-C_1-3-alkyl, Fluor-C_1-4-alkyl, Amino-C_1-3-alkyl, C_1-4-Alkylamino-C_1-3-alkyl, Di-(C_1-4-alkyl)amino-C_1-3-alkyl, Cyano-C_1-4-alkyl, C_2-4-Alkanoyloxy-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkoxy-C_1-3-alkyl, Carboxy-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkoxycarbonyl-C_1-4-alkyl, Carbamoyl-C_1-4-alkyl, N-C_1-4-Alkylcarbamoyl-C_1-4-alkyl, N,N-Di-(C_1-4-alkyl)carbamoyl-C_1-4-alkyl, Pyrrolidin-1-yl-C_1-3-alkyl, Piperidino-C_1-3-alkyl, Piperazin-1-yl-C_1-3-alkyl, Morpholino-C_1-3-alkyl, Thiomorpholino-C_1-3-alkyl, Imidazo-1-yl-C_1-3-alkyl, Piperazin-1-yl, Morpholino, Thiomorpholino, C_1-4-Alkylthio, C_1-4-Alkylsulfinyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, Hydroxy-C_2-4-alkylthio, Hydroxy-C_2-4-alkylsulfinyl, Hydroxy-C_2-4-alkylsulfonyl, Ureido, N'-(C_1-4-Alkyl)ureido, N',N'-Di-(C_1-4-alkyl)ureido, N'-(C_1-4-Alkyl)-N-(C_1-4-alkyl)ureido, N',N'-Di-(C_1-4-Alkyl)-N-(C_1-4-alkyl)ureido, Carbamoyl, N-(C_1-4-Alkyl)carbamoyl, N,N-Di-(C_1-4-alkyl)carbamoyl, Amino, C_1-4-Alkylamino, Di-(C_1-4-alkyl)amino, C_2-4-Alkanoylamino, Sulfamoyl, N-(C_1-4-Alkyl)sulfamoyl, N,N-Di-(C_1-4-alkyl)sulfamoyl tragen kann; und weiterhin unabhängig von den obigen Substituenten bzw. gegebenenfalls zusätzlich dazu Q₁ gegebenenfalls an beliebigen verfügbaren Kohlenstoffatomen bis zu zwei weitere Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus C_3-8-Cycloalkyl, Phenyl-C_1-4-alkyl, Phenyl-C_1-4-alkoxy, Phenylthio, Phenyl, Naphthyl, Benzoyl, Benzimidazol-2-yl, Phenoxy und einem 5- oder 6gliedrigen aromatischen Heterocyclus (der über ein Ringkohlenstoffatom gebunden ist, und ein bis drei Heteroatome unabhängig voneinander ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff enthält) tragen kann; wobei die Naphthyl-, Phenyl-, Benzoyl-, Phenoxy- und die 5- oder 6gliedrigen aromatischen heterocyclischen Substituenten und die Phenylgruppe in den Phenyl-C_1-4-alkyl-, Phenylthio- und Phenyl-C_1-4-alkoxysubstituenten gegebenenfalls bis zu fünf Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, C_1-4-Alkyl und C_1-4-Alkoxy tragen können; und Q₂ gegebenenfalls an beliebigen verfügbaren Kohlenstoffatomen bis zu vier Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Thio, Nitro, Carboxy, Cyano, C_2-4-Alkenyl [gegebenenfalls substituiert durch bis zu drei Halogensubstituenten oder durch einen Trifluormethylsubstituenten], C_2-4-Alkinyl, C_1-5-Alkanoyl, C_1-4-Alkoxycarbonyl, C_1-6-Alkyl, Hydroxy-C_1-3-alkyl, Fluor-C_1-4-alkyl, Amino-C_1-3-alkyl, C_1-4-Alkylamino-C_1-3-alkyl, Di-(C_1-4-alkyl)amino-C_1-3-alkyl, Cyano-C_1-4-alkyl, C_2-4-Alkanoyloxy-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkoxy-C_1-3-alkyl, Carboxy-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkoxycarbonyl-C_1-4-alkyl, Carbamoyl-C_1-4-alkyl, N-C_1-4-Alkylcarbamoyl-C_1-4-alkyl, N,N-Di-(C_1-4-alkyl)carbamoyl-C_1-4-alkyl, Pyrrolidin-1-yl-C_1-3-alkyl, Piperidino-C_1-3-alkyl, Piperazin-1-yl-C_1-3-alkyl, Morpholino-C_1-3-alkyl, Thiomorpholino-C_1-3-alkyl, Imidazo-1-yl-C_1-3-alkyl, Piperazin-1-yl, Morpholino, Thiomorpholino, C_1-4-Alkoxy, Cyano-C_1-4-alkoxy, Carbamoyl-C_1-4-alkoxy, N-C_1-4-Alkylcarbamoyl-C_1-4-alkoxy, N,N-Di-(C_1-4-alkyl)carbamoyl-C_1-4-alkoxy, 2-Aminoethoxy, 2-C_1-4-Alkylaminoethoxy, 2-Di-(C_1-4-alkyl)aminoethoxy, C_1-4-Alkoxycarbonyl-C_1-4-alkoxy, Halogen-C_1-4-alkoxy, 2-Hydroxyethoxy, C_2-4-Alkanoyloxy-C_2-4-alkoxy, 2-C_1-4-Alkoxyethoxy, Carboxy-C_1-4-alkoxy, 2-Pyrrolidin-1-ylethoxy, 2-Piperidinoethoxy, 2-Piperazin-1-ylethoxy, 2-Morpholinoethoxy, 2-Thiomorpholinoethoxy, 2-Imidazo-1-ylethoxy, C_3-5-Alkenyloxy, C_3-5-Alkinyloxy, C_1-4-Alkylthio, C_1-4-Alkylsulfinyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, Hydroxy-C_2-4-alkylthio, Hydroxy- C_2-4-alkylsulfinyl, Hydroxy-C_2-4-alkylsulfonyl, Ureido, N'-(C_1-4-Alkyl)ureido, N',N'-Di-(C_1-4-alkyl)-ureido, N'-(C_1-4-Alkyl)-N-(C_1-4-alkyl)ureido, N',N'-Di-(C_1-4-alkyl)-N-(C_1-4-alkyl)ureido, Carbamoyl, N-(C_1-4-Alkyl)carbamoyl, N,N-Di-(C_1-4-alkyl)carbamoyl, Amino, C_1-4-Alkylamino, Di-(C_1-4-alkyl)amino, C_2-4-Alkanoylamino, Sulfamoyl, N-(C_1-4-Alkyl)sulfamoyl, N,N-Di-(C_1-4-alkyl)sulfamoyl tragen kann, und Q₂ weiterhin unabhängig von den obigen gegebenenfalls vorhandenen Substituenten oder gegebenenfalls zusätzlich dazu an beliebigen verfügbaren Kohlenstoffatomen bis zu zwei weitere Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus C_3-8-Cycloalkyl, Phenyl-C_1-4-alkyl, Phenyl-C_1-4-alkoxy, Phenylthio, Phenyl, Naphthyl, Benzoyl, Phenoxy, Benzimidazol-2-yl und einen 5- oder 6gliedrigen aromatischen Heterocyclus (der über ein Ringkohlenstoffatom gebunden ist und ein bis drei Heteroatome unabhängig voneinander ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff enthält) tragen kann; wobei die Naphthyl-, Phenyl-, Benzoyl-, Phenoxy- und 5- oder 6gliedrigen aromatischen heterocyclischen Substituenten und die Phenylgruppe in den Phenyl-C_1-4-alkyl-, Phenylthio- und Phenyl-C_1-4-alkoxysubstituenten gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, C_1-4-Alkyl und C_1-4-Alkoxy tragen können; und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und in vivo hydrolysierbare Ester.
Pyrimidinderivat nach Anspruch 1, wobei R¹ für Wasserstoff, Methyl, -CH₂CH₂CH₂CF₃, -CH₂CH=CHBr, -CH₂CH=CHPh steht, und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und in vivo hydrolysierbare Ester.
Pyrimidinderivate nach Anspruch 1 oder 2, wobei R^X aus Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Amino, Cyano, Carboxy, Methyl, Methoxy, Ethoxy, Ethoxymethyl, Vinyl, Allyloxymethyl, Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethoxymethyl, 4-Hydroxybutoxymethyl, Dimethylaminomethyl, Diethylaminomethyl, Ureidomethyl, Formamidomethyl, Methylaminomethyl, Isopropylaminocarbonyl, Phenyl, Benzyl, Phenethyl, Benzoylamino, 4-Phenylbutyryl, 2-Phenylvinyl (gegebenenfalls substituiert durch Fluor) Benzyloxymethyl, Cyclohexyloxymethyl, 3-Cyclopentylpropionyl, Morpholino, Furyl, Imidazolylmethyl, Isoxazolyloxymethyl (gegebenenfalls substituiert durch Methyl), Chinolinylaminomethyl, Benzothienylaminomethyl, Pyrazolylaminomethyl, Isoxazolylaminomethyl, Thiazolylthiomethyl und Tetrazolylthiomethyl ausgewählt ist, und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und in vivo hydrolysierbare Ester.
Pyrimidinderivate nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei Q₁ und Q₂ aus Phenyl, Pyridyl, Indanyl, Indazolyl, Indolyl, Chinolyl, Pyrazolyl und Thiazolyl ausgewählt sind, und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und in vivo hydrolysierbare Ester.
Pyrimidinderivate nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei der Substituent der Formel (Ia) für 3-Amino-2-hydroxypropoxy, 3-Methylamino-2-hydroxypropoxy, 3-Dimethylaminopropoxy, 3-Dimethylamino-2-hydroxypropoxy, 3-Ethylamino-2-hydroxypropoxy, 3-Diethylaminopropoxy, 3-Isopropylaminopropoxy, 3-Isopropylamino-2-hydroxypropoxy, 3-Isopropylamino-2-hydroxy-2-methylpropoxy, 3-Isobutylamino-2-hydroxypropoxy, 3-t-Butylamino-2-hydroxypropoxy, 3-Ethoxy-2-hydroxypropoxy, 3-(N-Isopropyl-N-benzylamino)-2-hydroxypropoxy, 3-(N-Allyl-N-methylamino)-2-hydroxypropoxy, 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propoxy, 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)-2-hydroxypropoxy, 3-(4-Acetylpiperazin-1-yl)-2-hydroxypropoxy, 3-Morpholinopropoxy, 3-Morpholino-2-hydroxypropoxy, 3-Cyclopentylamino-2-hydroxypropoxy, 3-Pyrrolidin-1-yl-2-hydroxypropoxy, 3-Imidazol-1-ylpropoxy, 3-(N',N'-Dimethylhydrazino)-2-hydroxypropoxy, 3-(N',N'-Dimethylaminopropylamino, 3-N',N'-Dimethylamino-2,2-dimethylpropylamino, 3-N',N'-Dimethylamino-2-hydroxy-N-methylpropylamino, 3-N'-Isopropylaminopropylamino oder 3-Imidazol-1-ylpropylamino steht, und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und in vivo hydrolysierbare Ester.
Pyrimidinderivate nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei Q₂ gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Cyano, C_1-6-Alkyl, Hydroxy-C_1-3-alkyl, Fluor-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkoxy-C_1-3-alkyl, Morpholino, C_1-4-Alkoxy, 2-Morpholinoethoxy, 2-Imidazo-1-ylethoxy, C_1-4-Alkylthio, Carbamoyl, Amino, C_2-4-Alkanoylamino, Sulfamoyl, Phenyl-C_1-4-alkyl, Phenyl-C_1-4-alkoxy, Phenyl und Phenoxy substituiert ist, und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und in vivo hydrolysierbare Ester.
Pyrimidinderivate nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei Q₁ gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist, und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und in vivo hydrolysierbare Ester.
Pyrimidinderivate nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei sich der Substituent der Formel (Ia) an Q₁ befindet, und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und in vivo hydrolysierbare Ester.
Pyrimidinderivate nach einem der Ansprüche 1 bis 8, bei denen es sich um: 5-Brom-2-{4-[2-Hydroxy-3-(N,N-Dimethylamino)propoxy]anilino}-4-anilinopyrimidin, 5-Brom-2-{4-[2-Hydroxy-3-(N,N-Dimethylamino)propoxy]anilino}-4-(pyrid-2-ylamino)pyrimidin, 5-Brom-2-{4-[2-Hydroxy-3-(isopropylamino)propoxy]anilino}-4-(6-methylpyrid-2-ylamino)pyrimidin, 5-Brom-2-{4-[3-(isopropylamino)propoxy]anilino}-4-anilinopyrimidin, 5-Brom-2-{4-[3-(imidazol-1-yl)propoxy]anilino}-4-(6-methylpyrid-2-ylamino)pyrimidin und 4-Anilino-5-brom-2-{4-[2-hydroxy-2-methyl-3-(isopropylamino)propoxy]anilino}pyrimidin und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und in vivo hydrolysierbare Ester handelt.
Pyrimidinderivate nach einem der Ansprüche 1 bis 8, bei denen es sich um: 5-Brom-2-{4-[2-hydroxy-3-(N,N-dimethylamino)propoxy]anilino}-4-(4-chloranilino)pyrimidin und 5-Brom-2-{4-(2-hydroxy-3-(N,N-dimethylamino)propoxy]anilino}-4-[N-(4,4,4-trifluorbutyl)anilino]pyrimidin und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und in vivo hydrolysierbare Ester handelt.
Verfahren zur Herstellung eines Pyrimidinderivats der Formel (I), bei dem man: a) ein Pyrimidin der Formel (II):
wobei Q₁ und R^X wie für Formel (I) in Anspruch 1 definiert sind und L für eine Abgangsgruppe steht, mit einer Verbindung der Formel (III):
wobei R¹ wie für Formel (I) in Anspruch 1 definiert ist, umsetzt; b) ein Pyrimidin der Formel (IV):
wobei R¹, R^X und Q₂ wie für Formel (I) in Anspruch 1 definiert sind und L für eine Abgangsgruppe steht, mit einer Verbindung der Formel (V)
wobei Q₁ wie für Formel (I) in Anspruch 1 definiert ist, umsetzt; c) für wie in Anspruch 1 definierte Verbindungen der Formel (I), in denen n für 1, 2 oder 3 steht, m für 1 steht, Y² für H steht und Y¹ für OH, NH₂ oder SH steht, einen 3gliedrigen Heteroalkylring der Formel (VI):
wobei X, Q₁, R¹, R² und Q₂ wie in Anspruch 1 definiert sind und A für O, S oder NH steht, mit einem Nukleophil der Formel (VII): Z-D (VII)wobei D für H oder ein geeignetes Gegenion steht, umsetzt; d) für wie in Anspruch 1 definierte Verbindungen der Formel (I), in denen X für Sauerstoff steht: einen Alkohol der Formel (VIII):
wobei Q₁, R¹, R^X und Q₂ wie für Formel (I) in Anspruch 1 definiert sind mit einem Alkohol der Formel (IX):
wobei Z, m, Y¹, Y² und n wie in Anspruch 1 definiert sind, umsetzt; e) für wie in Anspruch 1 definierte Verbindungen der Formel (I), in denen X für -CH₂-, -O-, -NHoder -S- steht, Y¹ für OH steht, Y² für H steht und m für 2 oder 3 steht, eine Verbindung der Formel (X)
wobei n, Q₁, R¹, R^X und Q₂ wie in Anspruch 1 definiert sind und LgO für eine Abgangsgruppe steht, mit einem Nukleophil der Formel (VII) umsetzt; f) für wie in Anspruch 1 definierte Verbindungen der Formel (I), in denen X für -CH₂-, -O-, -NHoder -S- steht, Y¹ und Y² für H stehen, n für 1, 2 oder 3 steht und m für 1, 2 oder 3 steht, eine Verbindung der Formel (XI):
wobei Q₁, R¹, R^X und Q₂ wie in Anspruch 1 definiert sind und LgO für eine Abgangsgruppe steht, mit einem Nukleophil der Formel (VII) umsetzt; g) für wie in Anspruch 1 definierte Verbindungen der Formel (I), in denen X für -O-, -NH- oder -S- steht, Y¹ und Y² für H stehen, n für 1, 2 oder 3 steht und m für 1, 2 oder 3 steht, eine Verbindung der Formel (XII):
wobei Q₁, R¹, R^X und Q₂ wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (XIII)
wobei Z wie in Anspruch 1 definiert ist und L für eine Abgangsgruppe steht, umsetzt; h) für wie in Anspruch 1 definierte Verbindungen der Formel (I), in denen Z für HS- steht, eine Thioacetatgruppe in eine entsprechende Verbindung umwandelt; und anschließend, falls erforderlich: i) eine Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) umwandelt; ii) gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen entfernt; iii) ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder einen in vivo hydrolysierbaren Ester bildet.
Verwendung eines Pyrimidinderivats der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 10 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines in vivo hydrolysierbaren Esters davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung beim Hervorrufen einer Antikrebswirkung in einem Warmblüter.
Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend ein Pyrimidinderivat der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 10 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder einen in vivo hydrolysierbaren Ester davon und ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel oder einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.