DE69920708T2

DE69920708T2 - Verfahren zur herstellung von 1,4-bis[[2-(dimethylamino)ethyl amino]-5,8-dihydroxyanthracene-9,10-dion

Info

Publication number: DE69920708T2
Application number: DE69920708T
Authority: DE
Inventors: William Alexander Pakuranga DENNY; Ho Huat Mount Eden LEE
Original assignee: BTG International Ltd
Current assignee: BTG International Ltd
Priority date: 1998-07-21
Filing date: 1999-07-20
Publication date: 2006-02-09
Anticipated expiration: 2019-07-21
Also published as: US6320063B1; JP2002521357A; ES2226411T3; EP1097125A1; EP1097125B1; CA2337070A1; GB9815910D0; ATE277887T1; WO2000005194A1; DE69920708D1

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von AQ4 und seinen Derivaten einschließlich AQ4N, ein bis-bioreduktives Mittel mit Bedeutung für die Behandlung von Krebserkrankungen.
AQ4N ist ein Anthrachinon und wird normalerweise durch Oxidation von AQ4 (3) synthetisiert:
AQ4N ist ein Pro-Pharmakon und in vivo läuft die entgegengesetzte Reaktion ab, der reduktive Stoffwechsel in hypoxischen Zellen führt zum aktiven Agens, AQ4, in seiner protonierten Form. Das Pro-Pharmakon ist nicht toxisch, daher ist seine Synthese in großen Mengen wünschenswert.
Früher wurde AQ4 nach Schema 1 hergestellt (J. Chem. Soc. 1937, 254; J. Med. Chem. 1979, 22; Synth. Comm. 1995, 25, 1893).
Als Alternative kann 1 in Schema 1 durch 1,8-Diamino-4,5-dihydroxyanthrachinon (US $14/1 g: Aldrich Chemical Co., Gillingham, England) ersetzt werden. Wir haben auch 3 auf dem in Schema 1 dargestellten Weg hergestellt und festgestellt, dass die Leucoverbindung 2 von niedriger Reinheit und für eine Reinigung zu unstabil war. Ihre unmittelbare Benutzung führte zu unreiner 3, was, um Material von ausreichender Reinheit für eine Kristallisation zu erhalten, eine umfangreiche Säulenchromatographie erforderte. Der Gesamtertrag von 3 aus 1 betrug 33 % (bei 90–97 % Reinheit) nach einem Säulen/Kristallisationsdurchlauf und 25 % (bei 98% Reinheit) nach einem zweiten Säulen/Kristallisationsdurchlauf. Aufgrund der hohen Kosten des Ausgangsmaterials 1 und der Schwierigkeit der Chromatographie (wegen der Unlöslichkeit von 3 werden viel Zeit und große Mengen Lösungsmittel benötigt) ist diese Synthese zur Gewinnung der Verbindung in der nötigen Reinheit in großem Umfang nicht rentabel.
Auf diesem Wege erzeugten wir 3 in einer Quantität von 5 g. Mit einiger Mühe konnte eine 25 % Gesamtausbeute von 3 in einer Reinheit von ca. 97 % erzielt werden (Verunreinigung: kleine Mengen verschiedener unbekannter Stoffe). Die Kosten für das Ausgangsmaterial zur Erzeugung von 1 kg AQ4N betrugen entsprechend Katalog ca. £ 5000. Während die Kosten vielleicht noch akzeptabel sind, ist das Herstellungsverfahren für die Synthese größerer Mengen ungeeignet.
Ferner wurde eine alternative Synthese von 3 aus der 1,4-Difluor-Verbindung 4 beschrieben (Schema 2; J. Med. Chem. 1991, 34, 2373). Wir konnten die beschriebenen Ergebnisse bestätigen und erhielten einen 78 % Ertrag von 3 (94% Reinheit vor der Rekristallisation ohne wesentliche Unreinheiten). Diese Reaktion kann gesteigert werden und wahrscheinlich ist es möglich, eine ausreichende Reinheit durch Rekristallisation zu erreichen. Die analoge Dichlor-Verbindung 5 ergab nur Spuren von 3 (Schema 2), und der geschützte Dibenzyläther 6 war nicht besser, woraus folgt, dass die Verwendung von 4 auf diesem Weg zwingend ist.
Also wurde die Synthese der Schlüssel-Zwischenverbindung 4 untersucht. Ein erfolgreicher Halogen-Austausch wurde für 1,4-Dichloranthrachinon 7 (7 → 8; Schema 3) beschrieben (Synth. Comm. 1985, 15, 907), funktioniert jedoch nicht bei den benötigten Analogen 5 oder 6 (Schema 3).
Ebenfalls beschrieben wurde die Synthese von 4 via Difluor-phthalsäureanhydrid 9 (Synth. Comm. 1995, 20, 2139) und wir bestätigten diese Synthese, wobei wir einen 89 % Ertrag von reiner 4 erhielten (Schema 4).
Dies ist die beste Arbeitsweise, jedoch sind die Kosten für das Ausgangsmaterial 9 (2 kg) unerschwinglich (US $ 230,000 Katalogpreis, falls in dieser Menge überhaupt verfügbar).
Auch die Synthese des Ausgangsmaterials muss in Betracht gezogen werden. Zwei Synthesen wurden beschrieben. In Schema 5 (Synth. Comm. 1990, 20, 2139), beträgt der Gesamtertrag von 9 aus dem Säurechlorid 10 (US$ 24/5g: Aldrich Chemical Co.) 40 %.
Der Gesamtertrag ist gut, aber die Kosten von 10 (wenn auch viel geringer als 9) sind noch immer hoch und die 4-Schritt-Synthese verursacht zusätzliche Kosten, besonders der BuLi-Schritt. Der Preis des Ausgangsmaterials 10 (5 kg) ist unerschwinglich (US $ 24,000 Katalogpreis, falls in dieser Menge überhaupt verfügbar).
Schema 6 stellt eine Synthese aus preiswertem 2,3-Dimethylanilin 14 (US $ 53/500g: Aldrich Chemical Co.) dar. Fluorierung und anschließende Nitrierung ergaben 16 (J. Chem. Soc. 1963, 5554). Dies wurde in 17 und anschließend durch eine zweite Fluorierung zu 18, dann durch Oxidation mit Salpetersäure zur vorher erwähnten 13 (siehe Schema 5) umgewandelt.
Die niedrigeren Kosten für das Ausgangsmaterial in Schema 6 heben sich vermutlich durch den beschriebenen wesentlich geringeren Gesamtertrag auf (8%), größtenteils verursacht durch die geringe Ausbeute (30%) bei der 17→18 Umwandlung.
Das Studium diverser Berichte (Syn. Lett. 1990, 339; J. Org. Chem. 1993, 58, 261; Het. Chem. 1995, 32, 907) zeigt eine alternative Synthese (Schema 7).
Tetrachlor-Phthalsäureanhydrid (19) ist preiswert (US$ 63/3000g: Aldrich Chemical Co.), und kann durch zwei aufeinanderfolgende Reaktionen entchlort werden, um das Dichlor-Phthalsäureanhydrid 21 in 45–60% Gesamtausbeute zu erhalten. Um in jedem Fall ein reines Produkt zu erhalten, sind klar definierte Voraussetzungen zu erfüllen. In einem einzelnen Schritt 19→21 funktioniert der Vorgang aufgrund der unterschiedlichen Voraussetzungen für die jeweilige Entchlorung nicht. Die Produkte (19, 20, 21) sind durch TLC nicht unterscheidbar, um die Reinheit zu bestimmen, wird NMR verwendet. 21 ist im Handel zwar erhältlich, jedoch kostenintensiv (US$ 59/1g: Aldrich Chemical Co.), und es ist vermutlich preiswerter, es nach der o. g. Methode herzustellen. Berichten zufolge, wurde die Dichlor-Verbindung 21 unter Verwendung von KF (Bergmann et al.; J. Chem. Soc. 1964, 1194) in das erwünschte Difluor-Analog bei ca. 60 % Ausbeute umgewandelt, allerdings wurden nur wenige Details genannt. Die oberflächlich beschriebenen Bedingungen erlauben keine Wiederholung der Reaktion, da diese zu einer Sublimation des Anhydrids 21 bei 250° C führen. Alternative Methoden unter Verwendung von Lösungsmitteln erzielen nur geringe Erträge. Dieses Problem müsste gelöst werden, damit die Herstellung auf diesem Wege realisierbar ist.
Synth. Comm., 1990, 20, 2139 benutzt das Difluor-Phthalsäureanhydrid 9, erwähnt jedoch nicht die Veröffentlichung Bergmann et al. (J. Chem. Soc. 1964, 1194). Stattdessen wird „die Entwicklung einer geeigneten Synthese von [3,6-Difluor-Phthalsäureanhydrid]" genannt. Das unterstellt, dass die vorangegangene Bergmann et al.-Methode nicht geeignet ist. Sie entwickelten einen völlig anderen (jedoch längeren) Weg zu dieser Verbindung (Schema 5, oben).
Dieselben Autoren bezogen sich in einer früheren Veröffentlichung (Synth Comm 1985, 15, 907) ausdrücklich auf die Bergmann et al.-Veröffentlichung. Sie entwickelten 2 alternative Verfahrenswege zur nächsten Verbindung in der Synthese (Verbindung 4, oben). Dabei umgingen sie die Notwendigkeit, 3,6-Difluor-Phthalsäureanhydrid herzustellen. Dies wiederum unterstellt, dass die Bergmann et al.-Methode zur Herstellung dieser Verbindung nicht durchführbar ist.
Wir haben dieses Problem durch Nutzung einer Stickstoff-Atmosphäre und wiederholtes Einschmelzen des Sublimats gelöst und damit befriedigende Ergebnisse erreicht.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der AQ4 Verbindung der Formel 3:
oder eines ihrer Salze oder N-oxide, einschließlich Schritt:
bei dem die Reaktion in einer Stickstoff-Atmosphäre durchgeführt und erhitzt wird, um eine Sublimation des Feststoffes zu erreichen, wobei das Sublimat mehrfach durch Schmelzen in die Reaktionsmischung zurückgeführt wird. Dies gewährleistet eine gleichmäßige Hitze und maximalen Kontakt zwischen der Schmelze von 21 und dem anorganischen Fluorid. Vorsichtiges Durchmischen unterstützt die Reaktion.
Vorzugsweise wird die Reaktion über einer Schicht aus pulverisiertem wasserfreien KF und/oder NaF, bevorzugt einer. Mischung aus wasserfreiem KF und, NaF durchgeführt.
Vorzugsweise besteht die Mischung aus KF und NaF aus 10 bis 60 % (Gewichtsprozent) NaF und 90 % bis 40 % (Gewichtsprozent) KF, besonders bevorzugt ist die Mischung von ca. 17 % NaF und ca. 83 % Gewichtsprozent KF.
Bevorzugt enthält die Mischung:

5 Gewichtsteile Dichlorphthalsäureanhydrid (21);

10 bis 25, insbesondere ca. 20, Gewichtsteile KF; und

2 bis 6, insbesondere ca. 4 Gewichtsteile NaF.
Die Reaktion findet bevorzugt bei einer Temperatur von 260–270 °C statt.
Der o. g. Reaktionsschritt ist entscheidend und hängt stark von Bedingungen ab, die von Bergmann of al.; J. Chem. Soc. 1964, 1194) nicht beschrieben worden sind. So ist bei kleiner Menge (10 g) ein Bad mit einer Temperatur von 245–250 °C geeigneter als 260–270 °C, da ein reineres Produkt und eine größere Menge erzielt werden. Bei einer Menge von 100 g findet die Reaktion bei dieser Temperatur jedoch nur teilweise statt. Da die Reaktion heterogen ist, (die Verbindung 21 schmilzt, jedoch nicht KF), ist eine wirksame Wärmezufuhr schwierig, die Spanne zwischen unvollständiger Reaktion (weniger als 260 °C) und schnellem Zerfall (mehr als 270 °C) ist sehr gering. Die einfache Nutzung eines dickwandigen Kolbens verringert den Ertrag erheblich.
Wir haben festgestellt, dass die Verwendung dünnwandiger Kolben und einer Mischung aus KF (400 g) und NaF (80 g) für 100 g 21 die Ausbeute verbessert. Nach vollständiger Reaktion ergibt sich eine lockerere Reaktionsmasse, die eine schnellere Produktentnahme durch Sublimation (bei 140 °C bis 170 °C, 0.3 mm Hg) zulässt. Wiederum verringert sich der Abbau während der Sublimation und es entsteht ein reineres Produkt.
Auch das Reagenzverhältnis ist entscheidend: wenn nur die halbe Menge KF/NaF benutzt wird, findet im Wesentlichen keine Reaktion statt.
Die erfindungsgemäße Reaktion kann zur Erzeugung von AQ4 (3) oder seines N-oxids AQ4N verwendet werden:
Es ist möglich, das Zwischenprodukt 9 via Schema 7 herzustellen. (eine 3-Schritt-Synthese mit etwa 35% Gesamtausbeute). Die Kosten des Ausgangsmaterials 19 (4 kg) sind geringfügig (US$ 100 Katalogpreis). Wir glauben, dass der beste (vielleicht einzige wirtschaftlich sinnvolle) Weg zur Erzeugung von AQ4N der folgende ist (Schema 8). Diese Synthese in fünf Schritten aus einem preiswerten (US $63/3 kg: Aldrich Chemical Co.) und leicht verfügbaren Ausgangsmaterial bedarf nur eines einfachen chromatografischen Filtrationsschrittes (um am Ende einige Prozent der Monochlorverbindung 23, die aus dem analogen Monochloranhydrid 22 entsteht, zu entfernen).
Dabei wird AQ4 mit einem Gesamtertrag von 15 % bei ≥ 97 % Reinheit erzeugt (22 % auf einer Gramm/Gramm-Basis) direkt aus der Säule (ca. 1 % einer hauptsächlich unbekannten Verunreinigung enthaltend). Alle Schritte wurden mit einer Menge von mindestens 100 g, die auch weiter erhöht werden kann, durchgeführt.
Bei Oxydation des AQ4 Produktes unter Nutzung z. B. des Davis Reagens erhält man das Bis-N-oxid AQ4N. Das Verfahren kann zur Erzeugung von mono-N-oxid 24 modifiziert werden, indem der Grad der Oxydation verringert wird.
Synthetische Details
3,4,6-Trichlorphthalsäure (20). Diese Verbindung wurde durch Modifizierung der Methode von Syn. Lett., 1990, 339 hergestellt. Eine Mischung aus 3,4,5,6-Tetrachlorphthalsäureanhydrid (19) (Aldrich Chemical Co., 100 g, 0.35 mmol) und NaOH (50.0 g, 1.25 mmol) in Wasser (1000 mL) wurde bei 50–60 °C (Bad) für 45 min unter einer Stickstoff-Atmosphäre verrührt. Anschließend wurde mehr als 10 min. portionsweise Zinkstaub (70.0 g, 1.07 mmol) dazugegeben und die Mischung bei 70–80 °C für weitere 6 h verrührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und durch ein Celite-Bett filtriert. Der Filter und die Rückstände wurden nach und nach mit 0.1N NaOH (2 × 100 mL) und H₂O (2 × 100 mL) gewaschen. Das kombinierte Filtrat wurde mit konz. HCl bis pH ≤ 1 angesäuert, und der farblose Niederschlag wurde durch Filtration gewonnen und mit 0.1N HCl (3 × 100 mL) gespült. Der feuchte Feststoff wurde mit EtOAc (600 mL) verrührt und mit konz. HCl angesäuert, bis alle Feststoffe aufgelöst worden sind. Die EtOAc-Schicht wurde abgetrennt und der wässrige Anteil mit derselben Lösung (2 × 100 mL) weiter extrahiert. Die vereinigte EtOAc-Lösung wurde getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und unter reduziertem Druck verdampft, um 3,4,6-Trichlorphthalsäure (20) (83.5 g, 89%) als farblosen Feststoff zu erhalten; Schmelzpunkt (ohne Umkristallisation) 151–153 °C (Lit. Schmelzpunkt 150–153 °C). ¹H NMR identisch mit Literatur.
3,6-Dichlorphthalsäureanhydrid (21). Diese Verbindung wurde durch Modifizierung der Methode J. Het. Chem., 1995, 32, 907 hergestellt.
Zinkstaub (165 g, 2.52 mmol) wurde portionsweise (mehr als 15 min) zu einer homogenen Mischung aus 20 (118 g, 0.437 mmol) wird NaOH (120 g) in Wasser (1200 mL) gegeben und die Mischung bei 90 °C (Bad) unter einer Stickstoffatmosphäre verrührt. Die daraus entstandene heterogene Mischung wurde bei 95–100 °C für 5 h weiter verrührt, auf Zimmertemperatur abgekühlt und durch ein Celite-Bett filtriert.
Der Filter und die Rückstände wurden mit Wasser gespült (3 × 100 mL) und das vereinte Filtrat wurde mit konz. HCl (250 mL) gesäuert und mit EtOAc (2 × 300 mL) extrahiert. Die vereinigte EtOAc-Lösung wurde getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und unter reduziertem Druck verdampft, um unbehandelte 3,6-Dichlorphthalsäure (100 g) zu erhalten. Dem Feststoff wurde Toluen (1000 mL) zugefügt und die Mischung destilliert, bis das Destillat klar war (nachdem ca. 600 mL gewonnen worden sind). Das warme Konzentrat wurde filtriert und die Rückstände wurden mit warmen Toluen (3 × 50 mL) gespült. Das vereinigte Filtrat wurde geimpft und abgekühlt, man erhält 3,6-Dichlorphthalsäureanhydrid (21) als farblosen Feststoff (67.0 g, 72%); Schmelzpunkt 187–190 °C (lit. Schmelzpunkt 188–191 °C). ¹H NMR identisch mit Literatur.
3,6-Difluorophthalsäureanhydrid (9). Diese Verbindung wurde erzeugt wie kürzlich ohne Herstellungsbedingungen beschrieben (Bergmann et al.; J. Chem. Soc., 1964, 1194), und es wurden eindeutig definierte Voraussetzungen und Arbeitsschritte erarbeitet. In einem dünnwandigen 1 L-Rundkolben wurde eine Schicht 21 (100 g) 0.467 mol über eine Schicht pulverisierte, wasserfreie Mischung KF (400g)/NaF (80 g) gefüllt. Diese Anordnung wurde nicht bewegt, sondern in einem Vakuumofen bei 140 °C bis 170 °C bei 20 mm Hg 7 h lang getrocknet. Der Kolben wurde in ein Ölbad gestellt, wobei sich der Ölstand ca. 1 cm über dem Feststoff befand. Mit einer Wasserpumpe wurde der Kolben wieder entleert und anschließend mit Stickstoffgas gefüllt. Das Bad wurde auf 260–270 °C erhitzt und auf dieser Temperatur gehalten. Nach ca. 20 min. sublimierte eine beträchtliche Menge Feststoffes oben in dem Reaktionskolben und der Kolben wurde vorsichtig im Ölbad versenkt, bis der Ölstand den Kolbenhals erreicht hatte. Nachdem der gesamte sublimierte Feststoff geschmolzen und zurück auf die Feststoff-Schicht geflossen war, wurde der Kolben zurück auf den ursprünglichen Stand im Ölbad gebracht. Dieser Vorgang wurde in ca. 20-minütigen Intervallen wiederholt, bis nach 2–3 h eine hellbraune Schicht KF/NaF zu erkennen war. Die Reaktionsmischung wurde anschließend bei 140 °C bis 170 °C (3 mm Hg) in einer Kugelrohrvorrichtung sublimiert, um einen Feststoff zu gewinnen, der hauptsächlich 3,6-Difluorophthalsäureanhydrid (9) (ca. 90% gem. NMR-Analyse) (64.8 g, 76%) enthält; Schmelzpunkt (Toluen) 211–214 °C (fit. Schmelzpunkt 212 °C [Bergmann et al.; J. Chem. Soc., 1964, 1194]; 206–207 °C [J. Chem. Soc., 1963, 3475]). ¹H NMR identisch mit authentischer Probe (Aldrich Chemical Co.).
Die einzige bedeutende Verunreinigung (ca. 5–10 %) im sublimierten Produkt ist das Zwischenprodukt 3-Chlor-6-fluorphthalsäureanhydrid (22). Das Material wurde jedoch ohne weitere Reinigung für den nächsten Schritt verwendet.
1,4-Difluor-5,8-dihydroxyanthrazen-9,10-dion (4). Diese Verbindung wurde durch Modifizierung der Methode Synth. Comm., 1990, 20, 2139 hergestellt.
Eine Mischung des sublimierten Produktes (9) aus der obigen Reaktion (100 g, 0.55 moles), Hydrochinon (63.7 g, 0.58 mol), NaCl (127 g, 2.22 mol) und pulverisiertem, wasserfreiem AlCl₃ (833 g, 6.26 mol) wurde in einen 5 L-Kolben mit einem Kondensator gefüllt. Die Reaktanten wurden durch Schütteln gut vermischt, anschließend 1 – 2 Stunden auf 200 ± 5 °C (Bad) unter einer Stickstoffatmosphäre erhitzt (während des Erhitzens fand eine sehr starke Gasentwicklung statt). Nach weiteren 2 Stunden bei 200 ± 5 °C wurde die Schmelze in Eis gegossen und konz. HCl (1.6 L) zugefügt. Die Mischung wurde über Nacht bei Zimmertemperatur verrührt und das rötlich-braune Präzipitat wurde entnommen, mit H₂O gespült und getrocknet, um unbehandeltes 1,4-Difluor-5,8-dihydroxyanthrazen-9,10-dion (4) (151 g, 98%), Schmelzpunkt 301–304 °C (lit. Schmelzpunkt 318–319 °C) zu erhalten. Das unbehandelte Produkt war nahezu unlöslich in allen Lösungsmitteln und zeigte (bei TLC in EtOAc/Petroläther 1:3) nur eine geringfügige Verunreinigung (vermutlich 1-Chlor-4-fluor-5,8-dihydroxyanthrazen-9,10-dion). ¹H NMR stimmte mit der Literatur überein. Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung für den nächsten Schritt verwendet.
1,4-Bis[[2-(Dimethylamino)ethyl]amino]-5,8-dihydroxyanthrazen-9,10-dion (3: AQ4). Diese Verbindung wurde durch Modifikation der Veröffentlichung J. Med. Chem., 1991, 34, 373) erzeugt. Eine Mischung aus unbehandeltem 4 (29.6 g, 107 mmol) und N,N-Dimethylethylendiamin (99.5 mL, 908 mmol) in Pyridin (400 mL) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 45 h bei Zimmertemperatur verrührt. Anschließend wurde die Mischung in Salzlauge (1600 mL) gefüllt und bei Zimmertemperatur 30 min. verrührt. Das blaue Präzipitat wurde durch Filtration gewonnen, mit 1N NH₄OH (1000 mL) gewaschen und unter Vakuum über KOH/Silica-Gel für 15 h getrocknet. Das unbehandelte Produkt (21.5 g) wurde in CH₂Cl₂ gelöst und in eine Silica-Gel-Säule gegeben. Die schneller laufende rosafarbige Verunreinigung wurde in einem Gradienten aus MeOH (0.5, 1 and 2%) in CH₂Cl₂ eluiert und vorläufig bestimmt als 1-[[2-(Dimethylamino)ethyl]amino]-4-chloranthrazen-9,10-dion (3: ein R = Cl) (1.6g, 4%): Schmelzpunkt CH₂Cl₂) 165–167 °C; ¹H NMR (CDCl₃) δ 12.97 (s, 1 H, austauschbar mit D₂O, OH), 12.92 (s, 1 H, austauschbar mit D₂O, OH), 10.04 (s, 1 H, austauschbar mit D₂O, NH), 7.50 (d, J = 9.5 Hz, 1 H, H-3), 7.24 (d, J = 9.2 Hz, 1 H, H-6), 7.20 (d, J = 9.2 Hz, 1 H, H-7), 6.98 (d, J = 9.5 Hz, 1 H, H-2), 3.40 (q, J = 6.3 Hz, Zerfall zu t nach D₂O, 2 H, NHCH₂), 2.67 (t, J = 6.3 Hz, 2 H, NHCH₂CH₂), 2.35 (s, 6 H, NCH₃). Anal. (C₁₈H₁₇ClN₂O₄.½H₂O) C, H, N.
Die blaue Linie wurde aus der Säule herausgeschnitten und nach und nach mit CH₂Cl₂/MeOH (10:1) and CH₂Cl₂/MeOH/Et₃N(90:10:1) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden gefiltert und verdampft, um 1,4-Bis[[2-(dimethylamino)ethyl]amino]-5,8-dihydroxyanthrazen-9,10-dion (AQ4; 3) (17.9 g, 41%): Schmelzpunkt 240–242 °C (ohne Umkristallisation) (Lit. Schmelzpunkt 236–238 °C). zu erhalten. ¹H NMR ist identisch mit dem authentischen Muster. Als die obige Reaktion unter Nutzung von 100 g von 4 für 48 h wiederholt wurde, betrug die Ausbeute von 3 36%.
1,4-Bis[[2-(dimethylamino)ethyl]amino]-5,8-dihydroxyanthrazen-9,10-dion-bis-N-oxid (AQ4N). Eine gerührte Lösung von 3 (17,75 g, 43,1 mmol) in CH₂Cl₂/MeOH (5:1) (600 mL) wurde tropfenweise 30 min. lang mit einer Lösung von 2-Benzolsulfonyl-3-phenyloxaziridin (Davis reagent: J. Org. Chem. 1982, 47, 1775) (25.7 g, 98.2 mmol) in CH₂Cl₂ (200 mL) behandelt. Nach der Zugabe wurde die Mischung bei 20 °C im Dunkeln weitere 90 min. verrührt. Anschließend wurde sie unter reduziertem Druck bei 24–26 °C (Badtemperatur) auf ca. 100–200 mL konzentriert und nach und nach mit EtOAc (400 mL) und Petroläther (400 mL) verdünnt. Die homogene Mischung wurde bei 20 °C 15 min. verrührt, dann 2 h bei –10 °C aufbewahrt. Der blaue Niederschlag wurde durch Filtration gewonnen, mit EtOAc/Petroläther (1:1; 4 × 100 mL) gewaschen und mit dem Saugtrockner getrocknet. Dann wurde es in MeOH (200 mL) aufgelöst und die Lösung mit wasserfreiem HCl Gas behandelt bis es sauer verblieb (pH ca. 2). Nach Lagerung bei –10 °C über Nacht wurde der Niederschlag durch Filtration gewonnen und nacheinander mit MeOH/EtOAc (1:1; 5 × 30 mL) und EtOAc (2 × 30 mL) gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um AQ4N Dihydrochlorid (17.7 g, 80%) zu erhalten, Schmelzpunkt 243–245 °C. HPLC zeigt eine Reinheit von ca. 98,5 %, mit ca. 0,5 % des mono-N-oxids 24 (ein Abbauprodukt) und ca. 1 % einer unbekannten Verunreinigung.
Anmerkungen

1. Es wurde festgestellt, dass AQ4N in MeOH Lösung bei 20 °C bei Tageslicht unstabil war. Es zerfiel langsam in zahlreiche andere Produkte.
2. Der Feststoff Dihydrochlorid sollte in einem versiegelten Behälter an einem kühlen, dunklen Ort aufbewahrt werden (vorzugsweise im Kühlschrank). Vor Öffnung des Behälters sollte er auf Zimmertemperatur erwärmt werden, da das Dihydrochlorid (und AQ4N) bei niedrigen Temperaturen besonders schnell Feuchtigkeit aufnimmt.

Claims

Verfahren zur Herstellung der Verbindung AQ4 der Formel 3
oder eines Salzes oder N-oxids hiervon, einschließlich des Schritts
in welchem die Reaktion unter Stickstoffatmosphäre abläuft sowie das reagierende Gemisch erhitzt wird, so dass der Feststoff sublimiert, und das Sublimat häufig in das reagierende Gemisch zurückgeschmolzen wird.
Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion über einer Schicht von pulverigem, wasserfreien KF und/oder NaF abläuft.
Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass es über einem wasserfreien KF/NaF-Gemisch abläuft.
Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass das KF/NaF-Gemisch zwischen 10 und 60 Gew-% NaF und zwischen 90 und 40 Gew-% KF enthält.
Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das KF/NaF-Gemisch 17 Gew-% NaF und 83 Gew-% KF enthält.
Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass das reagierende Gemisch enthält: 5 Gewichtsteile Dichlorphthalsäureanhydrid (21) 10 bis 25 Gewichtsteile KF 2 bis 6 Gewichtsteile NaF
Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das reagierende Gemisch enthält: 5 Gewichtsteile Dichlorphthalsäureanhydrid (21) 10–20 Gewichtsteile KF 4 Gewichtsteile NaF
Verfahren gemäß einem der aufgeführten Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion bei einer Temperatur von 260 bis 270°C abläuft.