DE701779C - Depotgrundlage fuer therapeutisch wirksame Mittel - Google Patents

Description

• .Depotgrundlage für therapeutisch wirksame Mittel Es ist bekannt, daß man zur Vermeidung häufiger Injektionen von gelösten Heilmitteln. sog. Heilmitteldepots in menschliche Gewebe setzen kann. Als Depotträger bzw. Depotgrundsubstanz verwendet man fettsäurehaltige Substanzen in Form von Emulsionen. Diese Fettsäuren haben u. a. den Nachteil, daß sie als nicht körpereigene Substanzen auf die Umgebung reizend wirken und daß sie nur durch bakterizid wirkende Zusätze zu sterilisieren sind. Unabhängig vom Stande der Technik auf diesem Sondergebiet ist vorgeschlagen worden, die Eigenschaften von Polyvinylalkoholen oder ihren in Wasser löslichen oder quellbaren Derivaten durch Behandlung mit Farbstoffen der Kongorotgruppe zu verändern.
• Es wurde nun gefunden, daß diesem Vorschlag entsprechende Mischungen aus Polyvinylalkoholen ' oder ihren wasserlöslichen bzw. unter den biologischen Bedingungen resorbierbaren Derivaten mit mindestens einem Lösungsmittel für solche Polyvinylverbindungen, insbesondere Wasser, und Kongorot überraschend vorteilhaft als Depotgrundlage für therapeutisch wirksame Mittel verwendbar sind. Die verschiedenen Mischungen dieser Art genügen allen Anforderungen, die bei dieser Verwendung an die - Viscosität bzw. Festigkeit und die Erstarrungsbedingungen gestellt werden.
• Diese für die Verwendung als Depots hervorragend brauchbar gemachten Stoffe, insbesondere die verschiedenen Formen des Inolyvinylalkohols, bieten außerdem neben ihrer Reizlosigkeit im Gewebe den Vorteil, daß man ihre Resorption im menschlichen Körper beschleunigen oder verlangsamen kann. In ihren wäßrigen Lösungen lassen sich diese Stoffe leicht sterilisieren bzw. steril erhalten, da sie; vor allem auch der Polyvinylalkohol selbst, ohne Schädigung ihrer Eigenschaften auf 130 bis 1q.0° C erhitzt werden können, wodurch die Bedingungen zur Sterilisation erfüllt werden. Infolge der kolloidalen Natur dieser Polyvinylalkohole bzw. der hier in Betracht kommenden Derivate ist es überflüssig, Schutzkolloide, wie Myrizin, Lecithin u. dgl., zuzusetzen. Hierdurch und durch die eigene Sterilität der Depotträgersubstanz ist außerdem ein Weg gewiesen, solche Heilmitteldepots nur aus dem Depotträger und dem Heilmittel ohne sonstige körperfremde Substanzen herzustellen, wodurch einer altbekannten klinischen Regel Genüge geleistet wird, dem Körper möglichst wenig Fremdsubstanzen zuzuführen.
• Polyvinylalkohol ist im Gegensatz zu ölen und anderen als Depotgrundlage dienenden Gemischen infolge seiner außerordentlichen Indifferenz gegen eine große Zahl chemischer Agenzien und gegen dehydrierende Pr azesse im Körper eine ganz einzigartige Depotgrundlage von unbegrenzter Haltbarkeit, Lagerfähigkeit und leichter Resterilisierbarkeit. Bei der Lagerung im Körper und bei der Resorption können aus dem Polyvinylalkohol keine schädlichen, sekundäre Reaktionen veranlassende Produkte entstehen.
• Die Verwendung solcher Depotgrundlagen kommt beispielsweise für die bekannten Alkaloide, Cardiaca, Drüsenpräparate und andere Pharmaka in Betracht.
• Durch die Einwirkung des Kongorots auf solche Depotgrundlagen wird eine mehr oder minder starke Verfestigung des Depots, insbesondere nach der Injektion im Körper, erreicht. Hierdurch ist die Möglichkeit gegeben, die Depots nicht nur durch Injektion konsistenter Lösung, sondern auch durch Einlegen in entsprechender fester Form als plastische Masse, als Plombe oder als sonstiges geformtes Gebilde dem Körper an den gewünschten Stellen einzuverleiben. Eine besondere Form der Einverleibung ist in solchen Fällen gegeben, wo die injizierte Lösung bei Körpertemperatur nach dem Einbringen in den gelatinösen Zustand übergeht. Die Form der Anwendung «wird auch bestimmt durch die gewünschte Wirkungsdauer des Depots. Beispiel i iooo Gewichtsteile einer 5o;öigen Lösung von hochviscosem Polyvinylalkohol in Wasser, die eine leicht bewegliche Flüssigkeit bilden, werden mit 2 Gewichtsteilen Kongorot versetzt. Hierdurch tritt im Verlaufe von einigen Stunden Gelierung ein, und der Erweichungspunkt steigt auf ungefähr 35° C an. Die Masse ist als Grundlage für Depots aller Art geeignet. Beispiel 2 Setzt man i ooo Gewichtsteilen einer bo'oigen wäßrigen Lösung von Polyvinylalko: hol 3 Ge«vichtsteile Kongorot zu, so verfestigt sich die viscose Lösung zu einer starren Masse vom Erstarrungspunkt 42° C. Durch Erwärmen läßt sich die Masse verflüssigen. Sie behält beim Abkühlen diesen Zustand noch so lange bei, daß sie mit einer Injektionsspritze eingespritzt werden kann und nachträglich im Körper erstarrt. Beispiel 3 i ooo Gewichtsteile einer 7 %igen wäßrigen Lösung von Polyvinylalkohol werden mit 3,5 Gewichtsteilen Kongorot versetzt. Man erhält dadurch eine starre Masse mit dem Erstarrungspunkt 43 bis 44° C, die an serösen Häuten und anderen Körperteilen nicht festhaftet. Sie eignet sich für Depots, die beweglich in einer Körpertasche liegen sollen. Beispiel 4 Eine 8,75 ojöige Lösung von Polyvinyialkohol in Wasser wird durch Zusatz von 4,4 Gewichtsteilen Kongorot auf i ooo Gewichtsteile der Lösung zu einer Masse vom Erstarrungspunkt 44-' C verfestigt. 4. ccm dieser Masse werden nach der Sterilisation durch halbstündiges Erhitzen auf 12o° C mit i ccm steriler ein Hundertstel normaler Salzsäure mit einem Kochsalzgehalt von 70/Qo und Zoo Meersch«#eincheneinheiten thyreotropem Hormon vermischt. Dieses Gemisch hat einen Erstarrungspunkt von 42 bis 43° C, läßt sich nach Erwärmen auf 4:1 bis 45° C durch eine normale Injektionsspritze in den Körper einspritzen und erstarrt im Körper.
• Die Verwendung von Kongorot an, Stelle der bisher als viscositätsverändernde Zusätze für solche Gemische bekanntgewordenen Stoffe, wie Borax oder Gelatine, ergibt den Vorteil einer viel stärkeren Viscositätssteigerung bei geringen Zusatzmengen und der Herbeiführung eines viel stärkeren Gegensatzes zwischen der verflüssigten und der erstarrten Form. Die nachfolgenden Vergleichsversuche erweisen dies ebenso wie die überraschende Sonderstellung, die das Kongorot hinsichtlich der hier erörterten Wirkung gegenüber Farbstoffen im allgemeinen einnimmt.
• Mit der oben dargelegten Wirkung der Zusätze von Kongorot halten die mit den bisher für eineViscositätsveränderung solcher Gemische vorgeschlagenen Stoffen erreichbaren keinen Vergleich aus.
• Eine Lösung von 61 g hochviscosem Polyvinylalkohol und io g Gelatine in iooo ccm Wasser bleibt auch nach 14 Tagen flüssig. An diesem Verhalten ändert sich auch nichts, wenn man die Masse 4o Minuten bei 112 bis 115° C im Autoklaven erhitzt. Setzt man der obigen Lösung statt io g ioo g Gelatine zu, sa ergibt sich zwar von Anfang an eine größere Zähflüssigkeit. Deren Grad wird jedoch weder durch Erhitzen noch durch wochenlange Lagerung oder beides erhöht. Die Möglichkeit, durch eine verhältnismäßig geringe Veränderung der Temperatur gerade innerhalb des für die vorgesehene Verwendung geeigneten Temperaturintervalls gewissermaßen eine Änderung des Aggregatzustandes herbeizuführen, fehlt hier völlig.
• Eine durch Verrühren der getrennt hergestellten Lösungen hergestellte Mischung von 61 g hochviscosem Polyvinylalkohol, 5 g Borax und iooo ccm Wasser bildet eine feste Masse, die sogar bei 8o° C noch zähplastisch ist und auf keine Weise in einen einspritzbaren Zustand zu bringen ist. Auch ein 40 Minuten langes Erhitzen im Autoklaven bei i 12 bis i 15' C macht die Maise nicht brauchbar. Verwendet man statt 5 g nur i g Borax, so läßt sich zwar eine gewisse Verflüssigung erreichen, aber erst bei etwa 85°. Außerdem ist die Masse mit so geringem Boraxgehalt bei Körpertemperatur zu weich und übrigens auch zu klebrig. Auch durch Zusätze von Borax sind also keine brauchbaren Massen zu erhalten.
• Die oben geschilderte Wirkung des Kongorots ist eine ganz spezifische, offenbar durch die Konstitution dieses Farbstoffes bedingte. Eine große Zahl von Farbstoffen abweichender Konstitution wurde auf eine entsprechende Einwirkung auf Lösungen von Polyvinylalkohol geprüft: alle erwiesen sich in dieser Hinsicht als wirkungslos.
• Die überragende Wirkung der Farbstoffe der Kongorotgruppe schließt es aber nicht aus, daß im Einzelfalle neben Kongorot noch andere, die Eigenschaften von Polyvinylalkoholen usw. abändernde Stoffe zugesetzt werden, um in irgendwelchen Richtungen eine noch genauere Anpassung an die jeweiligen Anforderungen herbeizuführen. Hierfür kommen außer den bisher als Depotgrundlagen verwendeten Stoffen sowie Gelatine, Agar-Agar u. dgl. in erster Linie die für die Viscositätserhöhung von Polyvinylalkohollösungen usw. bereits vorgeschlagenen Zusätze von Verbindungen von Metallen der sechsten und achten Gruppe des periodischen Systems der Elemente oder auch von Borverbindungen in Betracht.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verwendung von Mischungen aus Polyvinylalkoholen oder ihren wasserlöslichen Derivaten mit mindestens einem Lösungsmittel für solche Polyvinylverbindungen, insbesondere Wasser, und Kongorot als Depotgrundlage für therapeutisch wirksame Mittel.