DE720829C - Verfahren zur Herstellung von Zuckerderivaten von Polyphenylaethan- und Polyphenylaethylenverbindungen mit Steroidhormonwirkung - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von Zuckerderivaten von Polyphenyläthan-und Polyphenyläthylenverbindungen mit Steroidhormonwirkung Es wurde gefunden, daß man zu neuen Zuckerderivaten von Polyphenyläthan- und Polyphenyläthylenverbindungen mit Steroidhormonwirkung gelängen kann, wenn man die genannten Verbindungen nach an sich bekannten Arbeitsmethoden in ihre Saccharidderivate überführt.
• Als Ausgangsstoffe können beliebige Polyphenyläthan- und Polyphenyläthylenverbindungen mit Steroidhormonwirkung Verwendung finden, welche gekennzeichnet sind durch den Gehalt an einer oder mehreren reaktionsfähigen Hydroxylgruppen. Insbesondere seien die folgenden Verbindungen beispielsweise genannt: Alkyl-bzw.Alkenylmono- und-poly-

  phenole, wie q., 4'-Dioxy-a, ß-diäthyldiphenyl-

  äthan, 4., q.'-a, P-Tetraoxy-a, i3-diäthyldiphenyl-

  äthan, Anol und Dianole, Oxyverbindungen

  der Stilbenreihe, wie 4., q!-Dioxystilben, a, ä -

  Dialkyl-, a, ä -Dialkenyl-, a, ä -Dialkinyl-, a, ä -

  Alkylaryl- oder a, a'-Diaryl-4, 4'-diO.'[Ystil-

  bene, wie a,a'-Dimethyl-4,4'-dioxystilben,

  a, ä -Diäthyl-4, , -dioxystilben, a-Methyl-ä -

  äthyl-q., 4-diokystilben, a, ä -Diisopropyl-4, 4.'-

  dioxystilben, a, ä -Diäthinyl-4, 4'-dioxystilben

  oder a, d-Diphenyl-4, 4-dioxystilben, ferner

  a-Monoalkyl-, -alkenyl-, -alkinyl- oder -aryl-

  q., 4.'-dioxystilbene, wie Methyl-, Äthyl-, Äthe-

  nyl-, Äthinyl-, Allyl- oder Phenyl-4, q.'-dioxy-

  stiibene. Ferner auch Oxyverbindungen der

  Polyphenyläthanreilie, die in a- und bzw. oder a'-Stellung durch Alkeny 1, Alkinyl bzw. Alkyliden substituiert sind, wie z. B. 3, 4-(4', @"-Dioxydiphenyl) --2, 4-hexadien, 2, 3 - (.1.', 4"-Dioxydiphenyl)-i, 3-butadien, a, ä -Diäthinyl-,4', 4"-dioxydipheriyläthan, a, ä -Diallvl-2', 2"-dioxydiphenylätlian. a-Äth inyl-4' 4"- dioxydiphenyläthan, a-Äthenyl-2'-oxydiphenvläthan, Äthyliden-4', 4", 4"'-trioxytriplienyläthan.
• Als Saccharide kommen 7.B. Mono-, Disowie Trisaccharide, wie Glucosen, Galactosen oder Galactoseglucosen, in Frage.
• Das vorliegende Verfahren wird nach an sich bekannten Arbeitsmethoden, wie sie z. B. in Richter-Anschütz, Chemie der Kohlenstoffverbindungen, 12. Auflage, Bd. 2, i. Hälfte, 1935, S. 359, und Berichte d. d. chem. Ges. Bd. 62, 1929, S. 99o ff. und B d. 66, 1933, S. 378 ff. beschrieben sind, durchgeführt.
• Die neuen Verbindungen können einen oder mehrere Saccharidreste in ihrem Molekül, daneben. aber auch noch freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppen enthalten. Die Saccharidreste können ihrerseits auch in Form von Derivaten vorliegen, wie z. B. in Form ihrer Acylverbindungen.
• Die neuen Verbindungen besitzen Steroidhormonwirkung und sollen therapeutische Verwendung finden. Beispiel i i Teil .1, . -Dioxy-a, ß-diäthylstilben, 3 Teile Pentaacetylglucose und o,i Teil p-Toluolsulfonsäure werden in io Teilen Benzol während 5 Stunden zum Sieden erhitzt. Man wäscht hierauf die Lösung mit verdünnter Natronlauge und Wasser und trocknet sie über Natriumsulfat. Nach dem Verdampfen des Benzols, zuletzt im Vakuum, gewinnt man das Octaacetyl-bis-glucosid des Dioxydiäthylstilbens in farblosen Kristallen vom F.227 bis 23o°. Es kann aus Methanol oder Äthanol umgelöst werden.
• Die Verseifung geschieht durch Erwärmen der methylalkoholischen Lösung des Acetylderivates mit i Teil einer Lösung von i Teil Natrium in ioo Teilen Methanol während kurzer Zeit. Man setzt Wasser zu, wobei das 4, 4!-bis -(ß-Glucosido)-a, ß-diäthylstilben als weißes Pulver ausfällt. Es läßt sich.aus Butanol umkristallisieren und zeigt den Zersetzungspunkt von etwa 245o.
• In gleicher Weise gelingt die Darstellung von Polysacchariden, wie z. B. diejenige des 4, 4'-bis-(P-Lactosido)- oder 4, q.'-bis-(ß-Gentiobiosido)-d-glucosid desselbenAusgangsstoffes.
• Die Darstellung der genannten Saccharide kann ebensogut über die entsprechenden Acetohalogenzucker erfolgen oder auch durch Umsetzung von Acetylzuckern in Gegenwart von Zinkchlorid.
• In ganz ähnlicher Weise können auch Zuckerderivate von Polyanolen, wie Dianol, gewonnen werden. Beispiel e Zu einer Lösung von 2,4 Teilen .1-Oxy-@'-benzoxy-a, ß-diäthyldiphenyläthan und 7,2 Teilen Acetobromglucose in 5o Teilen trockenem Chinolin werden unter starkem Rühren bei Zimmertemperatur in kleinen Portionen 5 Teile frisch gefälltes und scharf getrocknetes Silberoxyd gegeben. Nach längerem Rühren wird das Reaktionsprodukt in Zoo Teilen Chloroform aufgenommen. Zur Entfernung des Silberoxyds und Silberbromids wird die Chlotoformlösung durch ein Aluminiumoxydfilter abgesaugt, dann mit verdünnter Schwefelsäure, mit n-ZTatronlauge und mit Wasser gewaschen .und schließlich nach dem Trocknen über Natriumsulfat im Vakuum eingedampft. Das so erhaltene Monotetracetyl-ßglucosid dies 4-Oxy-4'-:benzoxy-a, ß-diäthyldiphenyläthans wird durch Chromatographie gereinigt und schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei i56°.
• Die Verseifung geschieht durch Versetzen einer Suspension von i,9 Teilen dieses Produktes in 6o Teilen Methanol mit einer Lösung von 0,3 Teilen Natrium in 3o Teilen Methanol und durch ständiges Rühren bei Zirnrnertemperatur. Nach einigen Stunden wird eine vollständige Lösung erhalten, die mit verdünnter Essigsäure genau neutralisiert und sodann auf ein kleines Volumen eingedampft wird. Nach Zugabe von Wasser kristallisiert das Monoglucosid des .1, 4'-Dioxy-a, ß-diäthyldiphenyläthans, das nach dem Umkristallisieren aus wässerigem Methanol bei 203 bis 2o4° schmilzt.
• Zur Gewinnung des in diesem Beispiel verwendeten Ausgangsstoffes kann wie folgt gearbeitet werden: Eine Lösung von 4,4 Teilen .1, y-Dioxya, ß-diäthyldiphenyläthan und 3,6 Teilen Benzoesäureanhydrid in So Teilen trockenem Pyridin wird 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Pyridin wird hierauf im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in Äther aufgenommen. Dabei scheidet sich das in Äther schwer lösliche Di:benzoat des 4, 4'-Dioxy-a, />-diäthyldiphenyläthans fastquantitativ aus. Es wird abgesaugt und mehrmals mit Äther gewaschen. Die Ätherlösung wird mit verdünnter Schwefelsäure, dann mit verdünnter Sodalösung und schließlich mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der ölige Ätherrückstand wird in Methanol aufgenommen und die 1\Iethanollösung mit Wasser bis zur leichten Trübung versetzt. Über Nacht kristallisiert das Monobenzoat, das aus Methanol umkristallisiert in reinem Zustand bei z23 bis r26° schmilzt.
• In analoger Weise können z. B. das Monoacetat oder Monopropionat des 4, 4'-Dioxy-a, ßdiäthyldiphenyläthans gewonnen werden und aus diesen die entsprechenden Monotetracyl-ß-glucoside hergestellt werden, die sich ihrerseits durch Verseifung in das oben beschriebene Mono-ß-glucosid :des 4, 4'-Dioxy-a, ß-diäthyldiphenyläthans vom F. 2o3 bis 2o4° überführen lassen. Beispiel 3 7,2 Teile Acetobromglucose werden mit 2 Teilen 4-Oxy-4'-propionyloxy-a, ß-diäthylstilben in der im Beispiel 2 angegebenen Weise umgesetzt. Man erhält das Monotetracetyl - f; - glucosid des 4 - Oxy - 4'- propionyloxy-a, ß-diäthylstilbens.
• Zur Gewinnung des in diesem Beispiel verwendeten Ausgangsstoffes kann wie folgt gearbeitet werden: i Teil 4., 4'-Dioxy-a, ß-diäthylstilben wird in io Teilen Pyridin gelöst, diese Lösung mit o,65 Teilen Propionsäureanhydrid versetzt und das Ganze bei Raumtemperatur etwa 16 Stunden stehengel.assen. Hierauf wird im Vakuum eingedampft und der erhaltene Rückstand in Äther aufgenommen. Die Ätherlösung wird mit verdünnter Salzsäure, mit verdünnter Sodalösung und Wasser gewaschen, dann getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit einer Benzol-Pentan-Mischung (i : i) aufgenommen und über Aluminiumoxyd chromatographiert. BeimEntwickeln des Chromatogramms mit Benzolpen.tan (i : i) wird zunächst das Dipropionat des 4, 4'- Dioxy - a, ß- diäthylstilbens vom F. rot bis 1o4°, dann mit Benzol allein das Monopropionat des 4., 4'-Dioxy-a, ß-diäthylstilbens erhalten. Aus Äther-Pentan umkristallisiert schmilzt letzteres bei 92 bis 94°.
• In analoger Weise kann z. B. das Monobenzoat des 4., 4'-Dioxy-a, ß-diäthyldiphenylstilbens vom F. 14o bis 141' gewonnen werden. Daraus läßt sich das Monotetracetyl-ß-glucosid des 4-Oxy-4'-benzoxy-a, ß-diäthylstil'bens vom F. 16o,5 Abis 161° herstellen. Analog erhält man auch das Monotetrapropionyl-ß-gluCosid des 4 - Oxy-4'- propionyloxy-a, ß-diäthylstilbens vom F. 119°.
• Die äcylierten Glucoside ergeben bei der im Beispiele angegebenen Verseifung das Mono-ß-glucosid des 4, 4'-Dioxy-a, ß-diäthylstilbens vom F. 177 bis iSil.
• Im weiteren erhält man bei der Einwirkung äquimolekularer Mengen von 4, 4'-Dioxy-a, ä -diäthylstilben und Acetobromglucose o. dgl. das Monotetracetyl-ß-glucosid des Dioxydiäthylstilbens vom F. 173 bis 175° oder ähnliche Derivate neben dem im Beispiel i beschriebenen Octaacetyl-bis-glucosid vom F.227 bis 23o° bzw. anderen. bis-Glocusidderivaten.

Claims (1)

1. PATrNTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von Zuckerderivaten von Polyphenyläthan- und Polyphenyläthylenverbindungen mit Steroidhormonwirkung, dadurch gekennzeichnet, daß man die genannten Verbindungen nach an sich bekannten Arbeitsmethoden in ihre Saccharidderivate überführt.