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Verfahren zur Herstellung von a, a-Diphenyl-a-äthoxyessigsäureß'-dimethylaminoäthylester
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines zentral wirkenden Analgetikums,
nämlich der Verbindung a, a-Diphenyl-a-äthoxyessigsäure-,6'-,dimethylaminoäthylester,
der Formel
Erfindungsgemäß wird diese neue Verbindung erhalten, indem man die Hydroxylgruppe
der Ben zilsäure bzw. deren funktionelle Derivate mjit Ätthylalkohol veräfhert und
die Carboxylgruppe mit Dimethylaminoäthanol verestert. Die Verätherung der Hydroxylgruppe
kann vor oder nach der Veresterung der Carboxylgruppe erfolgen.
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Bei der Durchführung -des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die
üblichen Veresterungsmethoden angewandt. Die Umsetzung von Säure und Am@inoalkohol
kann z. B. mit oder ohne Katalysatoren vorgenommen werden. Gewünschtenfalls kann
man das gebildete Wasser durch azeotrope Destillation: entfernen. An Stelle der
Säure kann man auch,das Säurechlorid mit dem Aminoalkohol, gegebenenfalls bei Anwesenheit
von organischen Basen, oder mit dessen Alkalialkoholat umsetzen. Ferner 'kann man
ein. Salz der Benzilsäure, insbesondere ein Alkalisalz, mit einem Mineralsäureester
des Aminoal.kohols zur Reaktion. bringen, wobei man die Umsetzung in hydroxylfreienLösunäsmitteln
unter
Zusatz von wasserfreien. Alkalikarbonaten vornehmen kann. Schließlich kann man auch
die üblichen Umesterungsverfahren zur Anwendung bringen.
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Auch die Verätherung der Hydroxylgruppe erfolgt nach üblichen Methoden.
Die Benzilsäure oder ein Carboxylderivat derselben kann beispielsweise mit Alkali-
oder Erdalkalimetallen, deren Alkoholaten oder Amiden oder mit metallorganischen
Verbindungen in das entsprechende Alkoholat verwandelt und dann. .mit der halogensubstituierten
Verätherungskomponente umgesetzt werden. Man kann aber auch von Diphenylchloressigsäure
bzw. deren Carboxylderivaten ausgehen und sie mit Äthylalkohol allein oder mit Äthylaten,
gegebenenfalls in Gegenwart von säurebindenden Stoffen wie Carbonaten ein- oder
zwehvertiger Metalle oder Pyridin, umsetzen.
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Das erfindungsgemäße Verfahren kann auch in der Weise durchgeführt
werden, daß bei der Veresterung der Carboxylgruppe die Einführung der Stickstoffgruppe
erst, nach erfolgter Reaktion durch Austausch von Halogen in dem zur Veresterung
dienenden Körper oder durch Addition oder durch andere bekannte Verfahren erfolgt.
Es ist auch möglich, die Carboxylgruppe mit Aminoäthanol oder einem seiner reaktionsfähigen
Ester, z. B. Chlorid, Schwefelsäureester usw., zu verestern und die primäre Aminogruppe
anschließend zu methy-1 ieren.
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Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltene neue Verbindung
ist pharmakologisch und therapeutisch von großem Interesse. Neben einer merklichen
lakalanästhetischen Wirkung weist sie eine ganz überragende zentralanalgetischeWlrkung
ohne Atemlähmung bei weitgehender Ungiftigkeit auf. In der schweizerischen Patentschrift
262 431 ist zwar ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
(R bedeutet einen Alkylrest, R2 und R3 j e einen aliphatischen, aromatischen, araliphatischen
oder heterocyclischen Rest untd! R1 je einen substituierten oder unsubstituierten
Fthenylring) beschrieben, von denen angegeben wird, daß sie spasmolytische Wirkung
besitzen. Jedoch ist, obwohl die erfindungsgemäße Verbindung unter die allgemeine
Formel der in der erwähnten Patentschrift beschriebenen Verbindungen fällt, aus
der genannten Patentschrift nicht zu entnehmen., daß eine Verbindung, bei der R
= C9 H5, R1 = Phenyl und R2 und R3 = Methyl sind, eine besondere Bedeutung besitzt
oder gar zentralanalgetische Wirkung aufweist. In einer wissenschaftlichen Arbeit
(vgl. Helv. Chim. Acta, 3q., S. 373ff [1951], die sich mit den. in der schweizerischen
Patentschrift 262 43a beschriebenen Verbindungen beschäftigt, ist eine große Anzahl
von, Verbindungen untersucht worden, die unter die in der genannten schweizerischen
Patentschrift angegebene allgemeine Formel fallen. Die erfindungsgemäße Verbindung
wurde jedoch anscheinend weder untersucht noch hergestellt, und aus dem Untersuchungsergebnis
der überprüften Substanzen geht hervor, daß ihre Wirksamkeit als Spasmolytika sich
im Rahmen der Wirksamkeit bekannter Präparate bewegt.
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Es ist als durchaus überraschend zu betrachten, daß der a, a-Dipfienyl-a-äthoxyessigsäure-g-dimet%ylaminoäthylester
sich ;gegenüber seinen Homologen exceptionell verhält und eine unerwartete zentralanalgetische
Wirkung besitzt. Besonders beachtlich ist die weitgehende Ungiftigkeit.. Die letale
Dosis (Ir D 5o) bei weißen Mäusen beträgt subcutan Zoo mg/kg und peroral 65o, mg/lkg.
Bei den homologen Äthern hingegen, welche statt der Äthoxygruppe die Methoxy-, Propoxy-,
Isopropoxy- oder n-Butyloxygruppe tragen, ist ein starker Wirkungsabfall festzustellen.
Diese Substanzen besitzen keinerlei lokalanästhetische oder gar zentralanalgetische
Wirkung. Auch eine Variation der am Stickstoff .gebundenen Methylreste, z. B. der
Ersatz durch Äthylgruppen führt zu. einem sehr starken Wirkungsabfall. Die erfindungsgemäße
Substanz fällt also bezüglich ihres pharmakologischen Verhaltens ganz aus, dem Rahmen
der ähnlich konstituierten bekannten Verbindungen.
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Die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens soll nun an Hand
von zwei Ausführungsbeispielen näher erläutert werden. Hierbei sind zwei besonders
vorteilhafte Arbeitsweisen beschrieben.
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Im Beispiel i wird von der freien Säure ausgegangen und diese veräthert
und anschließend mit einem basischen Rest verestert. Im Beispiel 2 ist eine weitere
vorteilhafte Arbeitsweise beschrseben, bei der von dem basischen Ester der Diphenylchloressigsäure
ausgegangen wird, der sich in Gegenwart von Calciumcarbonat mit Äthanol veräthern
läßt. Es ist ersichtlich, daß sich diese beiden Arbeitsweisen von dem Verfähre@n
der schweizerischen Patentschrift 262 431 dadurch unterscheiden, daß man die erste
Vereiterung der Diphenylhalogenessigsäure und deren spätere Verseifung auf diese
Weise ersparen kann.
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Beispiels In 450 ccm absolutem Äthanol wurden 23 g Natrium gelöst
und mit 1239 (1/2 Mol) Diphenylchloressigsäure oder Diphenylbromessigsätzre 1/2
Stunde auf dem Wasserbad erhitzt, und der Alkohol wurde dann ab,destilliert, zuletzt
im Vakuum. Der in Wasser gelöste Rückstand wurde ausgeäthert, dann angesäuert und
wieder ausgeäthert. Der Ätherrückstand" etwa Zoo g, wurde aus Äthanol umkristallisiert
und noch nicht ganz analysenrein mit dem F. = i io bis i i i ' (nach Literaturangaben
um 11¢°) weiterverarbeitet.
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25 g der Äthylätherbenzidsäure wurden in ioo ccm Aceton mit
2o g Kaliumcarbonat und. 13 g Chloräthyldimeühylamin 214 Stunden auf dem Wasserbad
gekocht. Das Aceton wurde ahdestilliert und der Rückstand zwischen Äther und Wasser
verteilt,
die alkalische Lösung nachmals ausgeäthert und der Äther
mit 2-n-Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion extrahiert. Die saure Lösung wurde
im Vakuum zur Trockne gebracht und der Rückstand, Ben.zilsäure-äthyl-äther-ß-,dim-ethylam.inoäthylester-hyd'rochlori@d,
aus Äthanol umkristallisiert. F.= 165 bis z66° (6@5 '/oder Theorie). Beispiele
35,5'g (1/1o Mol) Diphenylchloressigsäure-ß--dimethylaminoäthylester-hydrochlorid
wurden in 400 ccm absolutem Äthanol gelöst und mit 2,0 g (z/10 Mol ) Calciumcarbonat
am Rückfiußkühler 2.4 Stunden auf dem siedenden Wasserbad gerührt. Die Salze wurden
abgesaugt, der Alkohol, zuletzt im Vakuum, abdestilliert und der Rückstand zwischen
2 n-Sodalösung und Äther verteilt. DerÄther wurde mit 2 -n-Salzsäure bis zur kongosauren
Reaktion ausgezogen und diese Lösung im Vakuum zur Trockne gebracht. Nach der Umkristallisation
aus Äthanol wurden etwa 70°/o der Theorie an Benzilsäure-äthyläther-ß-dimethylaminoäthyle-sterhydrochlorid
erhalten. F. = r65 bis r67°.