DE894846C - Verfahren zur Herstellung von ª‡, ª‡-Diphenyl-ª‡-aethoxyessigsaeure-ª‰'-dimethylaminoaethylester - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von a, a-Diphenyl-a-äthoxyessigsäureß'-dimethylaminoäthylester Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines zentral wirkenden Analgetikums, nämlich der Verbindung a, a-Diphenyl-a-äthoxyessigsäure-,6'-,dimethylaminoäthylester, der Formel Erfindungsgemäß wird diese neue Verbindung erhalten, indem man die Hydroxylgruppe der Ben zilsäure bzw. deren funktionelle Derivate mjit Ätthylalkohol veräfhert und die Carboxylgruppe mit Dimethylaminoäthanol verestert. Die Verätherung der Hydroxylgruppe kann vor oder nach der Veresterung der Carboxylgruppe erfolgen.
• Bei der Durchführung -des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die üblichen Veresterungsmethoden angewandt. Die Umsetzung von Säure und Am@inoalkohol kann z. B. mit oder ohne Katalysatoren vorgenommen werden. Gewünschtenfalls kann man das gebildete Wasser durch azeotrope Destillation: entfernen. An Stelle der Säure kann man auch,das Säurechlorid mit dem Aminoalkohol, gegebenenfalls bei Anwesenheit von organischen Basen, oder mit dessen Alkalialkoholat umsetzen. Ferner 'kann man ein. Salz der Benzilsäure, insbesondere ein Alkalisalz, mit einem Mineralsäureester des Aminoal.kohols zur Reaktion. bringen, wobei man die Umsetzung in hydroxylfreienLösunäsmitteln unter Zusatz von wasserfreien. Alkalikarbonaten vornehmen kann. Schließlich kann man auch die üblichen Umesterungsverfahren zur Anwendung bringen.
• Auch die Verätherung der Hydroxylgruppe erfolgt nach üblichen Methoden. Die Benzilsäure oder ein Carboxylderivat derselben kann beispielsweise mit Alkali- oder Erdalkalimetallen, deren Alkoholaten oder Amiden oder mit metallorganischen Verbindungen in das entsprechende Alkoholat verwandelt und dann. .mit der halogensubstituierten Verätherungskomponente umgesetzt werden. Man kann aber auch von Diphenylchloressigsäure bzw. deren Carboxylderivaten ausgehen und sie mit Äthylalkohol allein oder mit Äthylaten, gegebenenfalls in Gegenwart von säurebindenden Stoffen wie Carbonaten ein- oder zwehvertiger Metalle oder Pyridin, umsetzen.
• Das erfindungsgemäße Verfahren kann auch in der Weise durchgeführt werden, daß bei der Veresterung der Carboxylgruppe die Einführung der Stickstoffgruppe erst, nach erfolgter Reaktion durch Austausch von Halogen in dem zur Veresterung dienenden Körper oder durch Addition oder durch andere bekannte Verfahren erfolgt. Es ist auch möglich, die Carboxylgruppe mit Aminoäthanol oder einem seiner reaktionsfähigen Ester, z. B. Chlorid, Schwefelsäureester usw., zu verestern und die primäre Aminogruppe anschließend zu methy-1 ieren.
• Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltene neue Verbindung ist pharmakologisch und therapeutisch von großem Interesse. Neben einer merklichen lakalanästhetischen Wirkung weist sie eine ganz überragende zentralanalgetischeWlrkung ohne Atemlähmung bei weitgehender Ungiftigkeit auf. In der schweizerischen Patentschrift 262 431 ist zwar ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (R bedeutet einen Alkylrest, R2 und R3 j e einen aliphatischen, aromatischen, araliphatischen oder heterocyclischen Rest untd! R1 je einen substituierten oder unsubstituierten Fthenylring) beschrieben, von denen angegeben wird, daß sie spasmolytische Wirkung besitzen. Jedoch ist, obwohl die erfindungsgemäße Verbindung unter die allgemeine Formel der in der erwähnten Patentschrift beschriebenen Verbindungen fällt, aus der genannten Patentschrift nicht zu entnehmen., daß eine Verbindung, bei der R = C9 H5, R1 = Phenyl und R2 und R3 = Methyl sind, eine besondere Bedeutung besitzt oder gar zentralanalgetische Wirkung aufweist. In einer wissenschaftlichen Arbeit (vgl. Helv. Chim. Acta, 3q., S. 373ff [1951], die sich mit den. in der schweizerischen Patentschrift 262 43a beschriebenen Verbindungen beschäftigt, ist eine große Anzahl von, Verbindungen untersucht worden, die unter die in der genannten schweizerischen Patentschrift angegebene allgemeine Formel fallen. Die erfindungsgemäße Verbindung wurde jedoch anscheinend weder untersucht noch hergestellt, und aus dem Untersuchungsergebnis der überprüften Substanzen geht hervor, daß ihre Wirksamkeit als Spasmolytika sich im Rahmen der Wirksamkeit bekannter Präparate bewegt.
• Es ist als durchaus überraschend zu betrachten, daß der a, a-Dipfienyl-a-äthoxyessigsäure-g-dimet%ylaminoäthylester sich ;gegenüber seinen Homologen exceptionell verhält und eine unerwartete zentralanalgetische Wirkung besitzt. Besonders beachtlich ist die weitgehende Ungiftigkeit.. Die letale Dosis (Ir D 5o) bei weißen Mäusen beträgt subcutan Zoo mg/kg und peroral 65o, mg/lkg. Bei den homologen Äthern hingegen, welche statt der Äthoxygruppe die Methoxy-, Propoxy-, Isopropoxy- oder n-Butyloxygruppe tragen, ist ein starker Wirkungsabfall festzustellen. Diese Substanzen besitzen keinerlei lokalanästhetische oder gar zentralanalgetische Wirkung. Auch eine Variation der am Stickstoff .gebundenen Methylreste, z. B. der Ersatz durch Äthylgruppen führt zu. einem sehr starken Wirkungsabfall. Die erfindungsgemäße Substanz fällt also bezüglich ihres pharmakologischen Verhaltens ganz aus, dem Rahmen der ähnlich konstituierten bekannten Verbindungen.
• Die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens soll nun an Hand von zwei Ausführungsbeispielen näher erläutert werden. Hierbei sind zwei besonders vorteilhafte Arbeitsweisen beschrieben.
• Im Beispiel i wird von der freien Säure ausgegangen und diese veräthert und anschließend mit einem basischen Rest verestert. Im Beispiel 2 ist eine weitere vorteilhafte Arbeitsweise beschrseben, bei der von dem basischen Ester der Diphenylchloressigsäure ausgegangen wird, der sich in Gegenwart von Calciumcarbonat mit Äthanol veräthern läßt. Es ist ersichtlich, daß sich diese beiden Arbeitsweisen von dem Verfähre@n der schweizerischen Patentschrift 262 431 dadurch unterscheiden, daß man die erste Vereiterung der Diphenylhalogenessigsäure und deren spätere Verseifung auf diese Weise ersparen kann.
• Beispiels In 450 ccm absolutem Äthanol wurden 23 g Natrium gelöst und mit 1239 (1/2 Mol) Diphenylchloressigsäure oder Diphenylbromessigsätzre 1/2 Stunde auf dem Wasserbad erhitzt, und der Alkohol wurde dann ab,destilliert, zuletzt im Vakuum. Der in Wasser gelöste Rückstand wurde ausgeäthert, dann angesäuert und wieder ausgeäthert. Der Ätherrückstand" etwa Zoo g, wurde aus Äthanol umkristallisiert und noch nicht ganz analysenrein mit dem F. = i io bis i i i ' (nach Literaturangaben um 11¢°) weiterverarbeitet.
• 25 g der Äthylätherbenzidsäure wurden in ioo ccm Aceton mit 2o g Kaliumcarbonat und. 13 g Chloräthyldimeühylamin 214 Stunden auf dem Wasserbad gekocht. Das Aceton wurde ahdestilliert und der Rückstand zwischen Äther und Wasser verteilt, die alkalische Lösung nachmals ausgeäthert und der Äther mit 2-n-Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion extrahiert. Die saure Lösung wurde im Vakuum zur Trockne gebracht und der Rückstand, Ben.zilsäure-äthyl-äther-ß-,dim-ethylam.inoäthylester-hyd'rochlori@d, aus Äthanol umkristallisiert. F.= 165 bis z66° (6@5 '/oder Theorie). Beispiele 35,5'g (1/1o Mol) Diphenylchloressigsäure-ß--dimethylaminoäthylester-hydrochlorid wurden in 400 ccm absolutem Äthanol gelöst und mit 2,0 g (z/10 Mol ) Calciumcarbonat am Rückfiußkühler 2.4 Stunden auf dem siedenden Wasserbad gerührt. Die Salze wurden abgesaugt, der Alkohol, zuletzt im Vakuum, abdestilliert und der Rückstand zwischen 2 n-Sodalösung und Äther verteilt. DerÄther wurde mit 2 -n-Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion ausgezogen und diese Lösung im Vakuum zur Trockne gebracht. Nach der Umkristallisation aus Äthanol wurden etwa 70°/o der Theorie an Benzilsäure-äthyläther-ß-dimethylaminoäthyle-sterhydrochlorid erhalten. F. = r65 bis r67°.

Claims (2)

1. PATENTANSPRÜCHE: . r. Verfahren zur Herstellung v011 u, a-Diphenyl - a-äthoxyesisdgsäure -ß' -rdimeth.ylaminoäthylester der Formel dadurch gekennzeichnet, daß man Benzilsäure bzw. deren funktionelle Derivate an der Hydroxylgruppe mit Äthylalkohol veräthert und an der Carboxylgruppe mit Di.methylaminoäthanol verestert, wobei die Verätherung und die Veresterung mach üblichen Methoden vorgenommen werden.
2. 2. Verfahren nach Anspruch z, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verätherung der Hydroxylgruppc vor oder nach der Veresterung der Carboxylgruppe vornimmt.