DE899657C

DE899657C - Verfahren zur Herstellung von Pteridinen

Info

Publication number: DE899657C
Application number: DEP52443A
Authority: DE
Inventors: Marvin Jay Fahrenbach
Original assignee: American Cyanamid Co
Current assignee: Wyeth Holdings LLC
Priority date: 1948-08-26
Filing date: 1949-08-20
Publication date: 1953-12-14

Description

Verfahren zur Herstellung von Pteridinen Gegenstand des Patents 862 611 ist ein Verfahren zur Herstellung von Pteridinen, welche man dadurch erhält, daß man ein 2-Amino-6-oxy-8-halogenmethylpteridin mit p-Aminobenzoesäure oder einem Salz, Ester oder Amid derselben, insbesondere einem Glutaminsäureamid, in Gegenwart eines inerten Lösungs-oder Suspendierungsmittels bei einer Temperatur, vorzugsweise zwischen 8o und i5o°, zur Umsetzung bringt.
In weiterer Ausbildung dieses Verfahrens wurde nun gefunden, daß die Reaktion vorteilhaft in Wasser oder einem vorwiegend wäßrigen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen o und ioo°, vorzugsweise zwischen io und 30°, und bei einem pg-Wert von etwa 9 bis 11,5 durchgeführt und das Verfahrensprodukt. wie üblich, in saurem Medium abgeschieden werden kann. Hinsichtlich der Ausgangsstoffe gilt das im Hauptpatent Ausgeführte. Jedoch wird das Verfahren hier in Wasser oder einem vorwiegend wäßrigen Lösungsmittel durchgeführt. Als vorwiegend wäßrige Lösungsmittel sind z. B. Gemische von Wasser mit geringen Mengen von mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln anzusehen, beispielsweise mit Methyl-, Äthyl- und Butylalkohol oder Äthylenglykol.
Das Verfahren wird bei Temperaturen von o bis ioo° ausgeführt, vorzugsweise bei io bis 30°, sowie unter Einhaltung eines px-Wertes der Lösungen von etwa 9 bis 11,5.
Wenn auch für die Umsetzung ein besonderes molekulares Verhältnis der Reaktionsteilnehmer nicht ausschlaggebend ist, so erzielt man doch die besten Ergebnisse, wenn man auf i Mol des Halogenmethylpteridins 4 bis 5 Mol p-Aminobenzoesäure oder eines ihrer Salze, Ester oder Amide zur Einwirkung bringt. Hierbei wird zweckmäßig die Aminosäure oder ihr Derivat in Wasser oder einem vorwiegend wäßrigen Lösungsmittel gelöst und dann das Halogenmethylpteridin entweder in wäßriger Lösung oder in Pulverform zugesetzt. .
Die Isolierung der Verfahrensprodukte geschieht dann, wie üblich, durch Abscheidung aus saurer Lösung, z. B. bei einem pH von ungefähr 3.
In den nachfolgenden Beispielen sind, wenn nicht anders bezeichnet, alle Teile Gewichtsteile.
Beispiel i Zu z=6,8 Teilen 2-Amino-6-oxy-8-rriethylpteridin (annähernd go°/,ig) werden iooo Teile geschmolzene Trichloressigsäure und nach Lösung des ersteren 97 Teile Brom zugesetzt. Dann wird die Mischung auf einem Dampfbad erhitzt, gerührt und mit einer Fotolampe 45 Minuten bestrahlt. Nach dem Abkühlen werden darauf 40o Teile kalter wasserfreier Äthylalkohol zugesetzt. Vom Niederschlag (go Teile) wird abfiltriert. Zum Filtrat werden nun 72o Teile Äther zugesetzt, wobei sich wiederum ein Niederschlag bildet. Der Niederschlag wird dann abfiltriert und mit 40o Teilen heißem Alkohol gewaschen. Er besteht aus 6o Teilen. Beide Niederschläge werden gemischt und 135 Teile davon in 1500 Volumteilen 5-n-Bromwasserstoffsäure auf 78° erhitzt. Dann wird unter vermindertem Druck die Mischung auf die Hälfte ihres Volumens eingeengt, abgekühlt und von 6o Teilen Rückstand abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck weiter eingeengt, bis der Rückstand fest wird. Zu diesem werden Zoo Teile Äthylalkohol zugesetzt und die Mischung nach kräftigem Durchrühren dann abgekühlt und mit 8o Teilen Alkohol vermischt. Der entstandene Schlamm wird wiederum filtriert, der Rückstand beträgt 42 Teile. 36 Teile des letzteren werden in 244 Teilen Äthylenglykolmonomethyläther und 37 Volumteilen 3o°/,iger Bromwasserstoffsäure in Eisessig durch Erhitzen auf dem Dampfbad gelöst. Dann wird wiederum filtriert und nach dem Abkühlen in einem Eisbad 15,5 Teile eines ausgeschiedenen Niederschlages durch Filtrieren erhalten. Zum Filtrat werden 18o Teile Äther zugesetzt, worauf von 16,5 Teilen des Produktes abfiltriert wird. Nach der Analyse stimmten die Kohlenstoff-, Wasserstoff-, Stickstoff- und Bromwerte gut mit den theoretischen Werten des 2-Amino-6-oxy-8-brommethylpteridins überein.
2,4 Teile p-Aminobenzoylglutaminsäure wurden mit 62 Teilen Wasser angeschlämmt, worauf io-n-Natronlauge bis zum pg ii bis 11,5 zugesetzt wurde. Dann wurden 0,5 Teile 2-Amino-6-oxy-8-brommethylpteridin aus obiger Darstellung langsam in kleineren Anteilen zugesetzt, wobei kräftig gerührt wurde. Das Pteridin ging schnell -in Lösung, worauf das Rühren i Stunde lang bei Raumtemperatur fortgesetzt wurde. Während des Zusatzes des Pteridins und des Nachrührens wurde der pH-Wert durch Zusatz kleiner Mengen io n-Natronlauge auf io bis 11,5 gehalten. Darauf wurde die Lösung auf 8o0 erhitzt, worauf tropfenweise unter Rühren konzentrierte Salzsäure zugesetzt wurde, bis ein p$ von 3 erreicht wurde. Bei p$ 6 entstand ein gelber Niederschlag. Die Mischung wurde dann wiederum auf 8o0 erhitzt und über Nacht im Kühlraum stehengelassen. Dann wurde vom gelben Niederschlag abfiltriert und dieser zweimal mit Wasser, Alkohol und Äther gewaschen und an der Luft getrocknet. Ausbeute 0,47 Teile Pteroylglutaminsäure, die nach der chemischen Analyse in 46,3°/,iger und nach der biologischen Prüfung in 47,6°/,iger Reinheit anfiel.
Beispiel 2 Zu 4,8 Teilen p-Aminobenzoylglutaminsäure wurden 124 Teile Wasser und so viel io n-Natronlauge zugesetzt, um die Lösung auf pg ii bis 11,5 einzustellen. Darauf wurde x Teil 2-Amino-6-oxy-8-dibrommethylpteridin allmählich unter kräftigem Rühren zugesetzt, worauf i Stunde nachgerührt wird. Während des Zusatzes des Pteridiris und des Nachrührens wurde das pH mittels kleiner Mengen Natronlauge auf io bis 1I,5 gehalten. Dann wurde unter Rühren konzentrierte Salzsäure tropfenweise zugesetzt, bis ein p$ von 3 erreicht war. Darauf wurde die Mischung auf 8o0 erhitzt und über Nacht im Kühlraum sich selbst überlassen. Der gelbe Niederschlag wurde durch Filtrieren isoliert, mit Wasser, Alkohol und Äther gewaschen und an der Luft getrocknet. Ausbeute o,96 Teile Pteroylglutaminsäure, die auf Grund der chemischen Analyse 1o,80/, und auf Grund der biologischen Prüfung 8,250/, Reinsubstanz enthielt.
Beispiel 3 7 Teile p-Aminobenzoylglutaminsäure wurden in 25o Teilen Wasser suspendiert, worauf 5 n-Natronlauge (etwa 15 Volumteile) zugesetzt wurde, bis ein schwacher Fleck auf Benzoazurinpapier (etwa pu io bis ii) entstand. Danach wurden 3,5 Teile 2-Amino-6-oxy-8-brommethylpteridin langsam in Form eines Breies mit ioo Teilen Wasser zugesetzt. Während der Zugabe wurden etwa 5 Volumteile 5 n-Natronlauge zur Aufrecherhaltung des pH-Wertes der Lösung zugegeben. Die rotbraune Lösung wurde hierauf i Stunde bei Zimmertemperatur stehengelassen, wobei durch Zusatz von 5-n-Natronlauge der pH-Wert aufrechterhalten wurde. Dann wurde mit 5 n-Salzsäure der pH-Wert auf 7 gebracht, worauf vom dunkelbraunen Niederschlag abfiltriert wurde. Das dunkelgelbe Filtrat wurde nun mit 5 n-Salzsäure auf PH 3 bis 4 gebracht, worauf vom gelbbraunen Niederschlag abfiltriert wurde, der mit Wasser und Alkohol gewaschen und über Nacht bei 50° getrocknet wurde. Ausbeute 1,66 Teile Pteroylglutaminsäure.
Beispiel 4 Zu einer auf dem Dampfbad hergestellten Lösung von 5o Teilen 2-Amino-6-oxy-g-methylpteridin in 300o Volumteilen 48 °/,iger Bromwasserstoffsäure wurde unter kräftigem Rühren tropfenweise eine Lösung von 156 Teilen Brom in 300 Volumteilen 48°/,iger Bromwasserstoffsäure zugesetzt. Darauf wurde weitere 2o Minuten erhitzt, dann auf 5oo Teile eingeengt, über Nacht abgekühlt, filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde im Wasser zu einem feinen Pulver verrieben, worauf auf 30oo Teile verdünnt wurde. Das suspendierte Produkt wurde wiederum abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 6o Teile 2-Amino-6-oxy-9-brommethylpteridin.
48 Teile desselben wurden in kleinen Anteilen einer Lösung von i92 Teilen p-Aminobenzoylglutaminsäure in 5ooo Teilen Wasser bei p$ io bis 11,5 zugesetzt, wobei das p$ während des Zusatzes und einer weiteren Stunde auf io bis 11,5 gehalten wurde. Darauf wurde auf 8o° erhitzt, über Nacht gekühlt und filtriert. Der Filterkuchen wurde in 294 Teilen konzentrierter Salzsäure aufgelöst, die Lösung mit Aktivkohle behandelt, wiederum filtriert, mit Wasser auf 25oo Volumteile verdünnt und über Nacht auf 5° abgekühlt. Darauf wurde von einer schwarzen Schmiere abfiltriert und das Filtrat nochmals 24 Stunden bei 5° gehalten. Das hierbei ausgeschiedene Produkt, eine N-[4'-(2-Amino-6 - oxy - 9 - methyl - pyrimidino - 4, 5 - pyrazyl) - aminobenzoyl]-glutaminsäure wurde durch Filtrieren erhalten, gewaschen und getrocknet. Ausbeute 17,5 Teile von nach der chemischen Analyse 73,3 °/o Reinheit. Beispiel 5 Eine Lösung von i Teil 2-Amino-6-oxy-9-methylpteridin in 30 Volumteilen 48°/oiger Bromwasserstoffsäure und 6,2 Teilen Brom wurde 3 Stunden auf dem Dampfbade in einem geschlossenen Rohr erhitzt, worauf die Bromwasserstoffsäure unter vermindertem Druck auf dem Dampfbade abgedampft wurde. Der Rückstand wurde in 16,8 Teilen Äthylenglykol aufgenommen, worauf zu dieser Lösung eine Lösung von 1,5 Teilen p-Aminobenzoylglutaminsäure in 16,8Teilen Äthylenglykol und Kaliumacetat im Überschuß zum Erhalt eines pH-Wertes von etwa 4 zugesetzt wurde. Die Mischung wurde auf dem Dampfbade über Nacht erhitzt und dann in i5o Teile Wasser eingegossen. Hierauf wurde filtriert und der Rückstand gewaschen und getrocknet. Er enthielt auf Grund der chemischen Analyse 30,40/, N-[4'-(2-Amino-6-oxy-9-methylpyrimidino-4, 5-pyrazyl)-aminobenzoyl] -glutaminsäure. Beispiel 6 4o Teile 2-Amino-6-oxy-g-methylpteridin wurden bromiert, wobei eine Ausbeute von 51 Teilen 2-Amino-6-oxy-9-dibrommethylpteridin erhalten wurde. Die zweite Substanzmenge, die durch Eindampfen des Filtrats und abermaliges Filtrieren erhalten wurde, wurde in kleinen Anteilen einer Lösung von 81,5 Teilen p-Aminobenzoylglutaminsäure in 2iio Teilen Wasser, die auf pH 10,5 eingestellt worden war, zugesetzt. Der pH-Wert wurde während des Zusatzes und darauf noch eine weitere Stunde auf io bis ii gehalten. Das Produkt wurde durch Erhitzen auf 8o°, Ansäuern der Lösung bis zum pg von 3, Abkühlen und Filtrieren erhalten. Ausbeute 12 Teile eines mit dem nach Beispiel 4 erhaltenen identischen Produktes. Beispiel 7 6,66 Teile p-Nitrobenzoyl -a-glutamyl-a-glutamylglutaminsäure wurden mit Zink und Kupfer bei P. H3 in Gegenwart von 5o°/oigem Alktihol reduziert. Die erhaltene p-Aminobenzoyl-a-glutamyl-a-glutamylglutaminsäure wurde bei pH von etwa ii in Wasser gelöst. Dieser Lösung wurden tropfenweise 3,36 Teile 2 - Amino -6 - oxy - 8 - brommethylpteridinhydrobromid, gelöst in 40 Volumteilen Äthylenglykolmonomethyläther, zugesetzt. Während des Zusatzes wurde gerührt und 1/2 Stunde nachgerührt. Darauf wurde der pH-Wert der Reaktionsmischung mit Salzsäure auf einen solchen von 3 eingestellt, wobei sich Pteroyla-glutamyl-a-glutamylglutaminsäure abschied, die abgetrennt und getrocknet wurde. Ausbeute: 4,5 Teile mit nach der chemischen Analyse 46,2 °/o Reinsubstanz. Beispiel 8 Unter Verwendung der Verfahrensweise des Beispiels 7 wurden 4,24 Teile p-Aminobenzoyl-y-glutamyl-y-glutamylglutaminsäure mit 0,5 Teilen 2-Amino-6-oxy-8-brommethylpteridin umgesetzt. Ausbeute: o,44 Teile Pteroyl-y-glutamyl-y-glutamylglutaminsäure mit 43°/o Reinsubstanz.
Beispiel 9 Bei einem weiteren Versuch gemäß Beispiel 7 wurde p-Aminohippursäure mit 2-Amino-6-oxy-8-brommethylpteridin umgesetzt. Ausbeute: io,6 Teile mit 38°/o Pteroylglycin.
Beispiel io Gemäß Beispie17 wurde p-Aminobenzoyl-ß-alanin mit 2-Amino-6-oxy-8-brommethylpteridin umgesetzt, wobei 2i,7 Teile Pteroyl-ß-alanin mit 39°/o Beinsubstanz erhalten wurden.
Beispiel ii Ein weiterer Versuch gemäß Beispie17 führte zur Umsetzung von p-Aminobenzoylmorpholin mit 2-Amino-6-oxy-8-brommethylpteridin. Ausbeute: 0,5 Teile Pteroylmorpholin mit 62 °/o Beinsubstanz.
Andere Derivate der p-Aminobenzoesäure, wie p-Aminobenzamid, p-Aminobenzoylpiperidin, p-Aminobenzoyläthanolamin und p-Aminobenzoyldiäthanolamin, können mit 2-Amino-6-oxy-8-brommethylpteridin umgesetzt werden, um die entsprechenden Pteridine herzustellen.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von Pteridinen gemäß Patent 862 611, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in Wasser oder einem vorwiegend wäßrigen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen o und ioo°, vorzugsweise zwischen io und 3o°, und bei einem pH-Wert zwischen etwa 9' und 11,5 durchgeführt und das Verfahrensprodukt, wie üblich, in saurem Medium abgeschieden wird.