DE936687C

DE936687C - Verfahren zur Herstellung von schwer loeslichen Penicillinverbindungen

Info

Publication number: DE936687C
Application number: DEC6273A
Authority: DE
Inventors: Erich Dipl-Chem Dr Rer Jansen
Original assignee: Chemie Gruenenthal GmbH
Current assignee: Gruenenthal GmbH
Priority date: 1952-08-17
Filing date: 1952-08-17
Publication date: 1955-12-22

Description

Verfahren zur Herstellung von schwer löslichen Penicillinverbindungen Es ist bereits bekannt, schwer lösliche Pen.icillinverbindungen, nämlich Verbindungen: des Penicillins mit den Dialkylaminoalkylestern der o-Oxy-p-aminoben(zoesäure oder o-Jod-p-aminobenzoesäure durch Umsetzung dieser mit den Additionsverbindungen der Penicillinsäuren mit Diisopropy läthern in Gegenwart. geeigneter Lösungsmittel herzustellen.
Aus der deutschen Patentschrift 817 912 ist ein Verfahren bekannt zur Herstellung schwer löslicher Salize aus Penicillin: und organischen Basen durch Umsetzen der Addliti.onsverbindung aus Pen4cillinsäuren und. Diisop.ropyläther mit organischen Basen. in einem geeigneten Lösungsmittel.
Von den zahlreichen Antihistamin-Präparaten, diie zur Zeit therapeutisch angewandt werden, bilden nur sehr wenige mit Additionsverbindungen der Penicililinsäuren mit Diisopropyläther krist,alli@ne Verbindungen. Überwiegend werden nichtkristalline Produkte gebildet.
Es. wurde nun .gefunden, daß auch andere schwer lösliche Penici.llinverbindtuigen über die Additionsverbindungen der Penicillinsäuren mit Diisopropyläther hergestellt werden können. Gemäß der Erfindung werden diese Additionsverbindungen mit Benzimidazdlverbindungen der allgemeinen Formel I in der X einen Alkylrest, der gegebenenfalls substituiert sein kann, und Y einen aliphatischen Rest, der wenigstens eine sekundäre oder tertiäre Aminogruppe enthält, bedeuten, in Gegenwart geeigneter Lösungsmittel, umgesetzt. Mit besonderem Erfolg verwendet man als Benzimidazolverbindung das i - p - Chlorbenzyl - 2 - N - pyrrollidyl - methylbenzimidazol: Die Produkte dies erfindungsgemäßen; Verfahrens snndi in: Wasser außerordentlich schwer löslich. Beispielsweise beträgt bei 24° die Löslichkeit der Penicillinverbindung des i-p-Ohlorben@zyl-2-N-pyrroLidyl-methyl-benzimidazols in Wasser .nur 0,03'/o (i cm3 der gesättigten wäßrigen Lösung enthält maximal 300 i. E. Penicillin). Die Löslichkeit in Wasser ist beispielsweise sehr viel geringer als bei den entsprechenden schwer löslichen: Verbindungen der Penicilline mit den Dialkylaminoalkylestern der p-Arninobenzoesäure.
Mit der Schwerlöslichkeit der Pemicillinsalze -in Wasser sind wichtige therapeutische Eigenschaften eng verbunden., die man als Depoteffekt bezeichnet. Dieser Depoteffekt, für den die Dauer des Fortbestehens des .im Tierexperiment oder am Menschen nach parenteraler Applikation des jeweiligen Penicillinsalzes auftretenden Penicillin-Blutspiegels als Meßzahl dient, ist eine direkte Funktion der Schwerlöslichkeit. Untersuchungen am Tier und am Menschen habem gezeigt, daß nun Einklang mit der Schwerlöslichkeit der therapeutisch wirksame Blutspiegel nach Anwendung der Verbindungen gemäß der Erfindung wesentlich länger bestechen bleibt als bei den bekannten Depot Penicillinen.
Auch hinsichtlich ihrer günstigen toxikologischen Eigenschaften erwiesen sich die Produkte gemäß der Erfindung in einer eingehenden tierexperimentellen Verglenthsprüfung nicht nur den wenigen bekannten Antihistamin-Penicillinsalzen überlegen, sondern sogar dem heute in der Therapie allgemein verwendeten Salz aus p-Amnnob7enzoesäureäthylaminoäthylester und Penicillin. Diese überlegen, heit ist überraschend und war in keiner Weise vorauszusehen.
Bei einem bakteriologischen Vergleich hat sich gezeigt, daß- die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungengegenüber Staphyloikökkens.tämmen eine teilweise sogar bemerkenswert höhere Wirksamkeit besitzen als die üblichen. Standardpenicilline. Angesichts der steigenden Resistenzentwicklung der Staphylokokken gegen die üblichen Penicillinsalze besitzt daher das erfindungsgemäß hergestellte Produkt eine erhöhte Bedeutung. Wird als zweite Komponente beim Verfahren eine der angeführten Benzimidazolverbindungen angewandt, die antihistaminische Wirkung haben, so werden bei der Anwendung dieser Verbindungen allergische Erscheinungen bei dien behandelten@ Personen beseitigt, die bei Anwendung von Penicillin allein häufig auftreten. Beispiel Man löst 4,36 g Penicil.lin-Dü@sopropyläthex-Komplexverbindun@g in 30 ccm Tetrachloräthan und fügt dazu eine Lösung von 3,26 g 1-(p-Chlorbenzyl) -2-N-pyrrolidyl-methyl-bemimidazol in 40 ccm Chloroform. Bei gutem Rühren fällt das neue Penicillinsalz zunächst in schmieriger, bald aber erstarrender Form in guter Ausbeute aus. Es schmilzt bei 144 bis. 145 ° unter Zersetzung und hat eine Aktivität von etwa goo IE/mg.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von schwer löslichen Penicillinverbindungen durch Umsetzen der Additionsverbindungen aus, Penicillinsäuren und Diisopropyläther mit organisehen Basen in Gegenwart geeigneter Lösungsmittel, dadurch gekennzeichnet, daß man als organische Basen Benzimidazolverbindungen der allgemeinen Formel in der X einen gegebenenfalls substituierten Allcylrest und' Y einen aliph atischen Rest mit wenigstens einer sekundären oder tertiären Aminogruppe bedeuten, verwendet. Angezogene Druckschriften: Deutsche Patentschrift Nr. 817 912; britische Patentschrift Nr. 673 558; D. Bovet et F. Bovet-Mitti, Structure et activite pnarmacodynamigue des medicaments du systeme nerveux vegefiatif, Paris 1948, S. 553, Zeile 3/4.