DE936689C - Verfahren zur Herstellung neuer Schiffscher Basen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung neuer Schiffscher Basen Gegenstand der Erfindung bildet eine Reihe von neuen Schiffschen Basen von der allgemeinen Formel in welcher R1 ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Aralkylrest, eine Amino-, Alkylamino-, Alkoxy- oder Aralkoxy-, eine Thiol-, Alky1-, Aralkyl-thiogruppe, eine Acyl- oder Aroylthiogruppe bedeutet, R2 eine Oxy- oder Aminogruppe, R4 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest und R ein aromatischer oder gesättigter isocyclischer Rest, der durch Oxy-, Alkoxy-, Alkyl-, Nitro-, Amino-, Acylamino-, Alkyl-oder Dialkylamino-, Ureido-, N'-Alkylureidogruppen substituiert ist, bedeutet, sowie Salzen solcher Verbindungen mit pharmakologisch verträglichen organischen oder anorganischen Säuren.
• Verbindungen, welche dieser vorerwähnten Formel entsprechen, besitzen wertvolle bakteriologische Eigenschaften. Sie sind beispielsweise befähigt, das Wachstum von Tbc-Keimen zu hemmen und sollen deshalb als Arzneimittel Verwendung finden.
• Es ist bekannt, daß Benzaldehyd mit 2-Methyl-4.-amino-5-aminomethylpyrimidin eine Schiffsche Base bildet (vgl. Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft, Bd. 7o [1g37], S. 20q6 und 20q.7). Diese zeigt keine praktisch verwertbare tuberkulostätische und keine tuberkulocide Wirkung, während die im Phenylrest substituierten Stoffe tuberkulostatisch und tuberkulocid gut bis sehr gut wirken.
• Die Herstellung der Verbindungen erfolgt nach an sich bekannten Verfahren durch Umsetzung eines Aminomethylpyrimidins der Formel in welcher R1, R2 und R4 die bereits erwähnte Bedeutung zukommt, mit einer Verbindung, welche zur Einführung des Restes in die Aminomethylgruppe geeignet ist. Hierbei hat R die bereits erwähnte Bedeutung.
• Als Verbindungen, welche diesen Rest (III) in die Aminomethylgruppe einführen können, seinen genannt die entsprechenden Aldehyde, ihre Acetale und Acylderivate und die entsprechenden Dihalogenide. Die 5-Aminomethylpyrimidine der Formel (II) können in Form der freien Base oder auch als Säuresalze zur Reaktion gebracht werden, wobei man dann vor; während oder nach Zusatz der zweiten Reaktionskomponente die der Säure entsprechende Menge Alkali zufügt.
• Verwendet man z. B. ein Benzalhalogenid, so arbeitet man vorteilhaft in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie Alkalihydroxyden, Oxyden, Karbonaten, Alkoholaten.
• Im allgemeinen ist das Arbeiten in einem Lösungsmittel angezeigt, jedoch nicht unbedingt erforderlich. Als Lösungsmittel eignen sich z. B. Alkohole vorzüglich.
• Verbindungen, in denen HZ eine Aminogruppe bedeutet, besitzen wahrscheinlich die folgende Konfiguration Auf diese Struktur konnte auf Grund der für solche Verbindungen erhaltenen Absorptionsspektren mit großer Wahrscheinlichkeit geschlossen werden. Beispiel i Zu einer Lösung von io,2 g Natrium in 50o ccm absolutem Methanol werden 509 4-Amino-2, 6-dimethyl-5-aminomethylpyrimidinhydrochlorid gegeben, das Ganze wird kurz zum Sieden erhitzt, gekühlt und eine Lösung von 36 g p-Acetylaminobenzaldehyd in 500 ccm absolutem Methanol zugegeben und 15 Minuten zum Sieden erhitzt. Das Methanol wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit 8oo ccm Wasser versetzt und unter Schütteln auf o° gekühlt. Man saugt das ausgefallene Produkt ab und kristallisiert aus Wasser um. So erhält man 519, -das sind 770/0 der Theorie, der bei 174 bis z77° schmelzenden p-Acetylaminobenzalverbindung von 4-Amino-2, 6-dimethyl-5-aminomethylpyrimidin, die wahrscheinlich als 2, 6-Dimethyl-2'-p-acetylaminophenyl-i', 2', 3', 4'-tetrahydropyrimido-(5', 6': 5, 4)-pyrimidin angesehen werden kann.
• Die neue Verbindung löst sich in heißem Wasser und Äthanol, gut, in den übrigen gebräuchlichen Lösungsmitteln ist sie wenig löslich. Ihr Pikrat schmilzt bei 2o9° unter Zersetzung. Beispiel 2 50 g 4-Amino-2-methyl-5-aminomethylpyrimidindihydrochlorid werden in üblicher Weise mit ii g Natrium in 400 ccm absolutem Methanol in die freie Base übergeführt und mit 39 g p-Acetaminobenzaldehyd in 300 ccm Methanol umgesetzt.
• Man erhält 46 g der bei 232 bis 233° unter Zersetzung schmelzenden p-Acetaminobenzalverbindung, die aus Methanol umkristallisiert werden kann. Das 2-Methyl-2' - p - acetylaminophenyl - i', 2', 3', 4'- tetrahydropyrimido-(5', 6': 5, 4)-pyrimidin bildet ein Pikrat, das bei 211 bis 2i2° unter Zersetzung schmilzt. Beispiel 3 In analoger Weise, wie in vorstehenden Beispielen beschrieben, erhält man das 2-Amino-2' -p - acetylaminophenyl- i', 2', 3', 4'- tetrahydropyrimid0-(5', 6': 5, 4)-pyrimidin in Form feiner Kristalle, die bei 196 bis i97° unter Zersetzung schmelzen.
• Schmelzpunkt des Pikrats: 214 bis 2i5° unter Zersetzung. Beispiel 4 Das 2, 6 - Dimethyl - 2' - p - dimethylaminophenyli', 2', 3', 4'-tetrahydropyhnnido-(5', 6': -5, 4)-pyrimidin schmilzt bei 171 bis i72° und wird analog wie die vorstehenden Verbindungen erhalten. Umkristallisierbar aus Essigester. Beispiel 5 2-Benzylmercapto-2'-p-acetylamino-phenyl-i', 2', 3', 4'-tetrahydropyrimido-(5', 6': 5, 4)-pyrimidin wird analog erhalten und schmilzt bei 172 bis i73°. Wenig löslich in Wasser und gebräuchlichen organischen Lösungsmitteln, außer Eisessig. Beispiel 6 2-Amino-6-methyl-2'-p-acetylaminophenyl-i', 2', 3', 4'-tetrahydropyrimido-(5', 6': 5, 4)-pyrimidin wird analog erhalten und schmilzt bei 22o bis 22i° unter Zersetzung. Analog werden erhalten folgende in 2'-Stellung substituierte 2, 6-Dimethyl-i', 2', 3', 4'-tetrahydropyrimido-(5', 6': 5, 4)-pyrimidine Substitution in 2'-Stellung Schmelzpunkt p-Dimethylaminophenyl.............. 171 bis x72° p-Äthylureidophenyl................. 168 - 16g° p-Oxyphenyl ....................... 236 - 237° (Zersetzung) o-Oxyphenyl........................ 205 bis 2o6° p-Oxy-m-methoxyphenyl............. toi - 2o3° m,p-Dimethoxyphenyl............... 95 - 980 o-Methoxyphenyl.................... 207 - 20g° p-Methoxyphenyl ................... 168 - 17o° 3, 4-Methylendioxyphenyl . . . . . . . . . . . . 172 - i73° p-Nitrophenyl ...................... 189 - igo° m-Nitrophenyl ...............:..... i77° p-Isopropylphenyl................... 144 - 46'

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung neuer Schiffscher Basen der allgemeinen Formel in welcher R1 ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-oder Aralkylrest, eine Amino-, Alkylamino-, Alkoxy- oder Aralkoxy-, eine Thiol-, Alkyl- oder Aralkylthiol-, eine Acyl- oder Aroylthiogruppe, R2 eine Oxy- oder Aminogruppe, R4 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest und R ein aromatischer oder gesättigter isocyclischer Rest, der durch Oxy-, Alkoxy-, Alkyl-, Nitro-, Amino-, Acylamino-, Alkylamino- oder Dialkylamino-, Ureido-, N'-Alkylureidogruppen substituiert ist, bedeuten, sowie Salze solcher Verbindungen mit pharmakologisch verträglichen organischen oder anorganischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dali man ein 5-Amino-methylpyrimidin der Formel in welcher R1, R2 und R4 die bereits definierte Bedeutung zukommt, mit einer Verbindung, welche zur Einführung des Restes wobei R die oben angegebene Bedeutung zukommt, in die Aminomethylgruppe geeignet ist, nämlich den entsprechenden Aldehyden oder ihren Acetalen, Acylderivaten, Dihalogeniden, umsetzt und daB man die erhaltenen Schiffschen Basen gewünschtenfalls in ihre Salze mit pharmakologisch verträglichen Säuren überführt. Angezogene Druckschriften: Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft, Bd. 70 (1937), S. 2046 und 2047; Chemical Abstracts, Bd.43 (i949), S. 7051h, und Bd.44 (1950), S. 5368d.