DE948687C

DE948687C - Verfahren zur Herstellung von Dialkylxanthinabkoemlingen

Info

Publication number: DE948687C
Application number: DEN9821A
Authority: DE
Inventors: Theodore Ira Fand; Frederick Vidal
Original assignee: Nepera Chemical Co Inc
Current assignee: Nepera Chemical Co Inc
Priority date: 1954-03-29
Filing date: 1954-11-28
Publication date: 1956-09-06

Description

Verfahren zur Herstellung von Dialkylxanthinabkömmlingen Die vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Kondensationsprodukten von Dialkylxanthinen mit quaternären Ammoniumverbindungen.
Gemäß der Erfindung werden die Kondensationsprodukte von Dialkylxanthinen mit quaternären Ammoniumverbindungen in einfacher Weise und guter Ausbeute erhalten, und zwar in einer für pharmazeutische Verwendung brauchbaren Form und frei von anorganischen Salzen und anderen unerwünschten Verunreinigungen.
Der therapeutische Wert der Kondensationsprodukte von Dialkylxanthinen, beispielsweise Theophyllin, Theobromin und Paraxanthin, und der entsprechenden, in 8-Stellung durch ein Halogen oder eine Nitrogruppe substituierten Dialkylxanthine mit quaternären Ammoniumhydroxydverbindungen, wie Cholin, ist bekannt. Diese Verbindungen werden als milde Diuretica und bei Angina zur Erhöhung der Blutzufuhr zu den Herzkranzgefäßen benutzt Auch werden sie als Heilmittel gegen asthmatische Erkrankungen verwendet.
Diese neuen therapeutischen Verbindungen können hergestellt werden, indem eine wäßrige Lösung eines Cholinsalzes, wie Chohnchlorid, mit einem Alkalisalz des Dialkylxanthins umgesetzt und das Kondensationsprodukt durch geeignete Verfahren aus dem wäßrigen Reaktionsgemisch abgetrennt wird. Zu diesem Zweck müssen die gebildeten Alkalisalze entfernt, das wäßrige Lösungsmittel verdampft und schließlich das Produkt aus dem benutzten Lösungsmittel auskristallisiert werden. Das Cholinchlorid kann auch in Lösung in einem organischen Lösungsmittel durch Behandlung mit einem Alkalihydroxyd zur freien Base umgesetzt, das Alkalisalz entfernt und die freie Cholinbase in Lösung mit Theophyllin oder einem anderen Dialkylxanthin oder einem in der 8-Stellung substituierten Dialkylxanthin umgesetzt werden. In gleicher Weise kann auch unter Verwendung des Salzes oder der freien Base das Kondensationsprodukt aus ß-Methylcholin und Theophyllin oder einem anderen Dialkylxanthin oder einem in 8-Stellung substituierten Dialkylxanthin hergestellt werden. Da nach allen diesen Verfahren jedoch Cholin oder ß-Methylcholin als Salz oder freie Base verwendet wird, erfordern sie eine vorausgehende Synthese dieser Zwischenverbindungen.
Es wurde nun gefunden, daß die wertvollen Verbindungen, die bisher durch Kondensation eines Dialkylxanthins oder eines in 8-Stellung substituierten Dialkylxanthins mit Cholin oder ß-Methylcholin oder einer ähnlichen quaternären Ammoniumhydroxydverbindung erhalten wurden, auch unmittelbar ohne Verwendung von Cholin oder ß-Methylcholin oder eines Salzes dieser Verbindungen als Zwischenverbindung erhalten werden können.
Nach dem neuen Verfahren werden die gewünschten Kondensationsprodukte erhalten, indem ein Dialkylxanthin mit einem Gemisch aus einem tertiären Alkylamin und einer Epoxyverbindung umgesetzt wird.
Nach beendeter Reaktion kann das gewünschte Kondensationsprodukt leicht vom Reaktionsgemisch getrennt werden. Durch den Wegfall von mehreren Verfahrensstufen wird das vorliegende Verfahren nicht nur wirtschaftlicher und leichter durchführbar als die bisher benutzten Verfahren, sondern es wird auch die Möglichkeit ausgeschaltet, daß das Produkt mit anorganischen Salzen, die bei der therapeutischen Verwendung der genannten Kondensationsprodukte gewöhnlich schädlich sind, verunreinigt wird.
Das neue Verfahren ist von allgemeiner Anwendbarkeit, und es können nach ihm in wirksamer und wirtschaftlicher Weise Verbindungen der folgenden Formel hergestellt werden, in der R, R1 und R2 für gleiche oder voneinander verschiedene niedermolekulare Alkylgruppen mit I bis 4 Kohlenstoffatomen und R3, R4, R5 und R6 entweder für Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit I bis 3 Kohlenstoffatomen stehen bzw. einer der Substituenten R3 bis R6 für einen Phenylrest und X für einen Dialkylxanthinrest steht, in welchem die Alkylgruppen I oder 2 Kohlenstoffatome enthalten.
Diese Verbindungen lassen sich nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellen, indem Dialkylxanthine mit einem Gemisch aus einem tertiären Amin der Formel in der R, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, und einer Epoxyverbindung der Formel in der die Substituenten R3, R,, R5 und R6 gleich oder verschieden sind und, wie oben erwähnt, aus Wasserstoff oder einer Alkylgruppe mit I bis 3 Kohlenstoffatomen oder einer Phenylgruppe bestehen können, umgesetzt werden.
Die neue Kondensationsreaktion vorliegender Erfindung verläuft bereits bei Zimmertemperatur, und die Kondensationsprodukte bilden sich sehr leicht, wenn die Reaktionsmittel lediglich in ein geeignetes Reaktionsgefäß eingebracht und in dem genannten Gefäß belassen werden, bis die Reaktion beendet ist, d. h. beispielsweise 24 4 bis 48 Stunden bei Zimmertemperatur. Die Reaktion wird vorzugsweise unter Mitverwendung eines neutralen organischen Lösungsmittels durchgeführt, in welchem die Reaktionskomponenten löslich sind. Als Lösungsmittel werden vorzugsweise die niedermolekularen aliphatischen Alkohole, wie Äthanol, Propanol oder Isopropanol, oder höhermolekulare Alkohole, wie normaler, sekundärer oder tertiärer Butylalkohol, Dioxan oder die Glykole, wie Äthylen- und Propylenglykol, benutzt. Durch die Verwendung der genannten neutralen Lösungsmittel wird eine innige und homogene Vermischung der Reaktionsteilnehmer gewährleistet. Um die Bildung der gewünschten Dialkylxanthinkondensationsprodukte zu beschleunigen und die Reaktion in möglichst kurzer Zeit zu Ende zu führen, wird die Reaktion vorzugsweise bei einer erhöhten Temperatur, d. h. bei einer Temperatur von etwa 60 bis Ion", und unter Rühren durchgeführt. Unter diesen Bedingungen ist die Reaktion gewöhnlich in I bis 4 Stunden beendet.
Zur Herstellung der genannten Kondensationsprodukte nach dem neuen Verfahren wird das Dialkylxanthin vorzugsweise mit einem geringen Überschuß über die theoretisch erforderlichen Mengen sowohl an dem tertiären Alkylamin als auch der Epoxyverbindung zur Reaktion gebracht, damit das vorhandene Dialkylxanthin möglichst vollständig umgesetzt wird.
Es wurde gefunden, daß ein Überschuß der genannten Reaktionskomponenten in Mengen von etwa 5 bis 1001o über die erforderliche stöchiometrische Menge ausreichend ist.
Die Reaktion verläuft unter den beschriebenen Bedingungen, gleichgültig ob die Reaktion in einem wäßrigen oder nichtwäßrigen Medium durchgeführt wird. Wasser kann beispielsweise vorhanden sein, wenn das tertiäre Alkylamin in Form seiner wäßrigen Lösung benutzt wird. Die vorhandene Wassermenge soll möglichst gering gehalten werden; um die im Gleichgewicht befindliche Reaktion zu Ende zu führen und damit eine hohe Ausbeute an dem Verfahrensprodukt zu erhalten, wird der Hauptteil des Wassers aus dem Reaktionsgemisch während der Reaktion und vor der Abtrennung des Kondensationsproduktes entfernt. Die Reaktion verläuft um so schneller, je weniger Wasser vorhanden ist. Wenn nur kleine Mengen Wasser oder von diesem nur Spuren vorhanden sind, so kann die Abtrennung des Kondensationsproduktes leicht durchgeführt werden, indem einfach das organische Lösungsmittel abdestilliert wird, das im Falle der Alkohole das Wasser unter Bildung eines azeotropen Gemisches mitnimmt, worauf der Rückstand dann zur Fällung des Produktes abgekühlt wird. Wenn die Menge des Wassers und des Lösungsmittels hinreichend gering ist, so kann durch bloßes Kühlen des Reaktionsgemisches eine Ausfällung des Produktes bewirkt werden. Infolge der wesentlich höheren Kosten der wasserfreien Reaktionsmittel oder Lösungsmittel ist es jedoch technisch unwirtschaftlich, die Reaktion unter wasserfreien Bedingungen durchzuführen, doch kann sie auf diese Weise durchgeführt werden.
Außer Trimethylamin, das bereits als Beispiel der tertiären Alkylamine, die für die Herstellung der Kondensationsprodukte nach dem neuen Verfahren verwendet werden können, erwähnt worden ist, können auch andere tertiäre Alkylamine, wie Triäthylamin, Tripropylamin und Tributylamin, benutzt werden. Es wurde ferner gefunden, daß in gleicher Weise auch unsymmetrische oder gemischte tertiäre Amine, wie Methyl-diäthylamin, Äthyl-dimethylamin, Propyl-dimethylamin, Butyl-dimethylamin, für die Umsetzung verwendet werden können und diese ebenfalls wertvolle Kondensationsprodukte der oben angegebenen Formel ergeben. Auch können an Stelle derEpoxyverbindungen, wie Äthylenoxyd und I, 2-Propylenoxyd, andere Epoxyverbindungen zur Herstellung der genannten Kondensationsprodukte verwendet werden, beispielsweise I, 2-Butylenoxyd, 2, 3-Butylenoxyd, Styroloxyd.
Außer Theophyllin, Theobromin und Paraxanthin, die oben bereits als Beispiele für bei dem vorliegenden Verfahren brauchbare Dialkylxanthinverbindungen erwähnt worden sind, können auch die entsprechenden Dialkylxanthine, in denen die Alkylgruppe ein Äthylrest ist, sowie auch die in 8-Stellung substituierten Dialkylxanthinverbindungen, wie 8-Brom-theophyllin, 8-Nitro-theophyllin und 8-Chlor-theophyllin, verwendet werden. Diese substituierten Dialkylxanthine liefern, wenn sie nach dem vorliegenden Verfahren kondensiert werden, die entsprechenden quaternären Ammoniumdialkylxanthinkondensationsprodukte.
Um das erhaltene Reaktionsprodukt abzuscheiden, wird das nach beendeter Reaktion verbleibende Gemisch zunächst, beispielsweise durch Destillation unter verringertem Druck, eingeengt, um wenigstens den größten Teil des vorhandenen Wassers zu entfernen. Das Produkt kristallisiert dann gewöhnlich aus dem verbleibenden Gemisch leicht aus und kann dann abfiltriert und gegebenenfalls weiter gereinigt werden. Durch das Entfernen des vorhandenen Wassers kann der kristalline Niederschlag durch Filtration abgetrennt werden, und es braucht dann nur noch das organische Lösungsmittel aus ihm verdampft zu werden, wodurch das Produkt in einer trockenen, leicht fließfähigen kristallinen Form erhalten wird.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel I 50 Gewichtsteile einer wäßrigen Lösung, die I2,5 Gewichtsteile Trimethylamin und g Gewichtsteile Äthylenoxyd enthielt, wurden in einen Autoklav aus rostfreiem Stahl gegeben, und es wurden dann unter Kühlen 36 Gewichtsteile wasserfreies Theophyllin zugesetzt. Der Autoklav wurde dann geschlossen, und nachdem er 48 Stunden auf etwa 2.00 gehalten worden war, wurde die Temperatur auf 1000 erhöht und der Autoklav I Stunde auf dieser Temperatur gehalten.
Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch aus dem Autoklav entfernt und das Volumen durch Destillation unter verringertem Druck auf etwa die Hälfte eingeengt. Es wurden dann etwa I20 Gewichtsteile Isopropanol zugesetzt und das nicht umgesetzte Theopylli abffltriert. Das Filtrat wurde dann durch Destillation auf etwa ein Drittel seines Volumens eingeengt, worauf weitere 40 Gewichtsteile Isopropanol zugesetzt wurden. Die erhaltene Lösung wurde dann abgekühlt, worauf das Cholin-theophyllinat auskristallisierte. Das weiße kristalline Produkt wurde abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert. Das Produkt wurde in einer Ausbeute von etwa 83,5 O/o der Theorie erhalten und schmolz bei I88 bis 188,50.
Beispiel 2 80 Gewichtsteile einer wäßrigen Lösung von Trimethylamin, die 20 Gewichtsteile Trimethylamin enthielt, wurden unter Kühlen mit I5 Gewichtsteilen Äthylenoxyd gemischt, worauf unter Rühren etwa 54 Gewichtsteile Theophyllin zugesetzt wurden. Nachdem das Gemisch 48 Stunden bei Zimmertemperatur, d. h. bei etwa 20°, durchgerührt worden war, wurde es dickflüssig. Das Reaktionsgemisch wurde dann durch Destillation unter verringertem Druck konzentriert, um das vorhandene Wasser zu entfernen. Darauf wurden etwa 80 Gewichtsteile Isopropanol zugesetzt und das Gemisch abgekühlt, wodurch ein weißer kristalliner Niederschlag aus Cholin-theophyllinat ausfiel. Nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol wurden 35 Gewichtsteile Cholin-theophyllinat vom Schmelzpunkt I87,5 bis I88,5" erhalten.
Beispiel 3 I4 GewichtsteileWasser und 120 Gewichtsteile wasserfreies Isopropanol wurden in ein Reaktionsgefäß gegeben und mit einem Gemisch aus Eis und Wasser gekühlt. Während des Kühlens wurden in das Alkoholgemisch 41 Gewichtsteile wasserfreies Trimethylamin eingeleitet und dann 15 Gewichtsteile Äthylenoxyd zugesetzt. Dem so erhaltenen Gemisch wurden dann etwa 108 Gewichtsteile Theophyllin zugesetzt, worauf das Gemisch 1 Stunde bei 0°, dann 1 Stunde bei Zimmertemperatur und schließlich 2 Stunden bei 60° durchgerührt wurde. Die kleine Menge vorhandenen Wassers erforderte keine azeotrope Destillation, um die Lösung zu konzentrieren. Das Gemisch wurde dann abgekühlt und das sich abscheidende Cholintheophyllinat abfiltriert. Es wurden 123 Gewichtsteile Cholin-theophyllinat erhalten, das ohne weitere Reinigung bei I87,5 bis 189° schmolz. Durch Konzentrieren des Filtrates kann eine weitere Menge des Produktes erhalten werden.
Beispiel 4 50 Gewishtsteile einer wäßrigen Lösung, die 12,5 Gewichtsteile Trimethylamin und g Gewichtsteile Äthylenoxyd enthielt, wurden in einen Autoklav aus rostfreiem Stahl gegeben, worauf unter Kühlen 36 Gewichtsteile wasserfreies 8-Brom-theophyllin zugesetzt wurden. Der Autoklav wurde dann geschlossen, und nachdem er 48 Stunden auf etwa 200 gehalten worden war, wurde die Temperatur auf 1000 erhöht und 1 Stunde auf dieser Höhe gehalten. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch dem Autoklav entnommen und das Volumen durch Destillation unter verringertem Druck auf etwa die Hälfte verringert.
Es wurden dann etwa 120 Gewichtsteile Isopropanol zugesetzt und das nicht in Reaktion getretene Theophyllin abfiltriert. Das Volumen des Filtrates wurde dann durch Destillation auf etwa ein Drittel eingeengt, worauf weitere 40 Gewichtsteile Isopropanol zugesetzt wurden. Die erhaltene Lösung wurde abgekühlt, WQ-durch Cholin-8-brom-theophyllin auskristallisierte. Das weiße kristalline Produkt wurde abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert. Das Produkt schmolz bei etwa 65°.
Beispiel 5 80 Gewichtsteile einer wäßrigen Lösung von Trimethylamin, die 20 Gewichtsteile Trimethylamin enthielt, wurden mit 15 Gewichtsteilen Äthylenoxyd unter Kühlen gemischt, worauf unter Rühren etwa 54 Gewichtsteile 8-Chlor-theophyllin zugesetzt wurden.
Nachdem das Gemisch 48 Stunden bei Zimmertemperatur, d. h. bei etwa 20°, durchgerührt worden war, wurde es dickflüssig. Das Reaktionsgemisch wurde dann durch Destillation unter verringertem Druck konzentriert, um das vorhandene Wasser zu entfernen.
Es wurden dann etwa 80 Gewichtsteile Isopropanol zugesetzt, worauf das Gemisch abgekühlt wurde und ein weißer kristalliner Niederschlag aus Cholin-8-chlortheophyllinat vom Schmelzpunkt 97 bis 99° ausfiel.
Beispiel 6 I4 Gewichtsteile Wasser und 120 Gewichtsteile wasserfreies Isopropanol wurden in ein Reaktionsgefäß gegeben und mit einem Gemisch aus Eis und Wasser gekühlt. Während des Kühlens wurden 41 Gewichtsteile wasserfreies Trimethylamin in das Alkoholgemisch eingeleitet, worauf Ig Gewichtsteile Äthylenoxyd zugesetzt wurden. Zu dem so erhaltenen Gemisch wurden dann etwa Io8 Gewichtsteile 8-Nitrotheophyllin gegeben, worauf das Gemisch I Stunde bei 0°, dann 1 Stunde bei Zimmertemperatur und schließlich 2 Stunden bei 60° gerührt wurde. Das Gemisch wurde dann abgekühlt und das ausgefallene Cholin-8-nitro-theophyllinat abfiltriert. Das erhaltene Produkt schmolz bei 2480.
Beispiel 7 32 Gewichtsteile Trimethylamin wurden in 80 Gewichtsteile Isopropanol, das auf 0° abgekühlt war, eingeleitet, worauf der alkoholischen Lösung von Trimethylamin 25 Gewichtsteile Äthylenoxyd zugesetzt wurden. Unter Rühren wurden dann 72 Gewichtsteile Theophyllin langsam zugesetzt, worauf die so gebildete aufschlämmung 1 Stunde bei 0° und eine weitere Stunde bei etwa 20° durchgerührt wurde. Durch die exotherm verlaufende Reaktion stieg die Temperatur sofort auf 65°, und sie fiel nach zstündigem Rühren auf 60°. Die Aufschlämmung des gebildeten Cholintheophyllinats wurde auf 0° abgekühlt, filtriert und der Rückstand mit Isopropanol gewaschen. Es wurden Io6 Gewichtsteile Cholin-theophyllinat yom Schmelzpunkt I85,5 bis 187,50 erhalten, was einer Ausbeute von 93,50/0 entspricht.
Beispiel 8 In 80 Gewichtsteile auf 0° gekühltes Isopropanol wurden 31 Gewichtsteile Trimethylamin eingeleitet, worauf 30 Gewichtsteile I, 2-Propylenoxyd zugesetzt wurden. Unter Rühren wurden 72 Gewichtsteile Theophyllin langsam zugesetzt, worauf die erhaltene Aufschlämmung I Stunde bei 5° und 11/2 Stunden bei etwa 200 durchgerührt wurde. Infolge der exotherm verlaufenden Kondensationsreaktion stieg die Temperatur nach etwa 30 Minuten auf etwa 60°. Die Temperatur blieb während der weiteren Reaktionsdauer von 11/2 Stunden auf etwa 60°, Die Aufschlämmung wurde dann auf etwa 0° abgekühlt und das gebildete Produkt abfiltriert. Nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol wurden etwa 80 Gewichtsteile B-Methyl- cholin- theopfryinat vom Schmelzpunkt I86,5 bis I87,5" erhalten. Bei einer Mischschmelzpunktsprobe, die mit einer Probe Cholintheophyllinat vom Schmelzpunkt I86,5 bis I87,5", das nach dem Beispiel 7 hergestellt worden war, durchgeführt wurde, fiel der Schmelzpunkt auf I70 bis 1720. Die Analyse für C13H23 03N5 ergab die folgenden Werte: *°/0 N °/0 C 0/0H berechnet ............. 23,6, 52,5, 7,79; gefunden .............. 24,0 52,9, 7,60.
Beispiel g 80 Gewichtsteile über Calciumoxyd getrocknetes Isopropanol wurden in ein Reaktionsgefäß gegeben und auf - 10° abgekühlt, worauf. 28 Gewichtsteile wasserfreies Trimethylamin zugesetzt wurden. Während dieses Gemisch auf - 10° gehalten wurde, wurden 21 Gewichtsteile Äthylenoxyd und dann 65 Gewichtsteile Theophyllin zugesetzt. Die erhaltene Aufschlämmung wurde I Stunde bei - 10° und 1 Stunde bei etwa 200 gerührt. Während des Rührens stieg die Temperatur auf etwa 61°, und das Rühren wurde bei etwa 60° noch I1/2 Stunden weiter fortgesetzt. Die erhaltene Aufschlämmung wurde dann abgekühlt, filtriert und der Filterkuchen sorgfältig mit Isopropanol gewaschen. Es wurden 99 Gewichtsteile Cholin-theophyllinat vom Schmelzpunkt I85,5 bis 187° erhalten, was einer Ausbeute von 970/0 der Theorie entspricht.

Claims

Beispiel 10 Zu 80 Gewichtsteilen auf 0° gekühltes Isopropanol wurden zuerst 29 Gewichtsteile Trimethylamin und dann 59 Gewichtsteile Styroloxyd zugegeben. Dann wurden unter Rühren langsam 72 Gewichtsteile Theophyllin zugefügt, und die gebildete Aufschlämmung wurde I Stunde bei 5° und dann eine weitere Stunde bei etwa 20 gerührt. Nach kurzer Zeit stieg die Temperatur auf etwa 60°, und das Rühren wurde unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von 60° I bis 11/2 Stunden fortgesetzt. Die Mischung wurde dann bei 0° stehengelassen, bis sich ein kristalliner Niederschlag von 7-B-Oxy-B-phenyl-äthyl-theophyllinat gebildet hatte. Diese Verbindung hatte einen Fp. = 191 bis 192° und einen Stickstoffgehalt von 18,9 0/o. (Der theoretische Stickstoffgehalt beträgt, auf ClsHl6N4o3 berechnet, I8,66 0/o.) PATENTANSPRÜCHE: I. Verfahren zur Herstellung von Dialkylxanthinabkömmlingen, dadurch gekennzeichnet, daß ein gegebenenfalls in 8-Stellung durch eine Nitrogruppe oder ein Chlor- oder Bromatom substituiertes Dialkylxanthin, in welchem die Alkylgruppen I oder 2 Kohlenstoffatome enthalten, mit einem tertiären Alkylamin der Formel in der R, R1 und R2 je eine Alkylgruppe mit I bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, und einer Epoxyverbindung der Formel in der R3, R4, R5 und R6 gleiche oder verschiedene Substituenten sind und für Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen stehen bzw. einer der Substituenten R2 bis R6 für eine Phenylgruppe steht, umgesetzt wird und das entstandene Produkt der Formel aus dem Reaktionsgemisch abgeschieden wird, in der X einen Dialkylxanthinrest bedeutet und die übrigen Substituenten die oben angegebene Bedeutung haben.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als tertiäres Alkylamin Trimethylamin verwendet wird.
3. Verfahren nach Anspruch I und 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Epoxyverbindung Äthylenoxyd oder 1, 2-Prnpylenoxyd verwendet wird.
4. Verfahren nach Anspruch I bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß als Dialkylxanthin Theophyllin, 8-Brom-theophyllin, 8-Chlor-theophyllin, 8-Nitro-theophyllin oder Theobromin verwendet wird.