DE954155C - Verfahren zur Herstellung von 4-Aminochromanen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von 4-Aminochromanen Gegenstand des Hauptpatents 936 541 ist ein Verfahren zur Herstellung von 4-Aminochromanen der allgemeinen Formel in der R1 und R2 Wasserstoffatome, gesättigte oder ungesättigte Alkylreste oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom den Rest eines heterocyclischen Ringsystems und R3 einen Phenyl- oder Aralkylrest bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, daB man die entsprechenden 4-Chromanone entweder a)zu4-Chromanolen reduziert, diese in 4-Halogenchromane umwandelt und auf letztere Ammoniak oder primäre bzw. sekundäre Amine einwirken läBt oder b) auf dem Wege über ihre Oxime durch deren Hydrierung in primäre 4-Aminochromane überführt oder c) einer reduktiven Aminierung, vorzugsweise durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Ammoniak oder primärer bzw. sekundärer Amine, unterwirft, worauf man die nach a), b) oder c) erhältlichen primären oder sekundären 4-Aminochromane gegebenenfalls nach üblichen Methoden einer weiteren Alkylierung ihrer Aminogruppe unterwirft. Diese 4-Aminochromane besitzen therapeutisch wertvolle Eigenschaften, z. B. lang anhaltende lokalanästhetische Wirkung.
• Es wurde nun gefunden, daß diese Eigenschaften auch solchen 4-Aminochromanen zukommen, die man in weiterer Ausbildung des Verfahrens gemäß Hauptpatent dadurch erhält, daß man 8-Alkyl-4-chromanone der allgemeinen Formel in der R3 einen vorzugsweise niederen Alkylrest und R4 sowie RS Wasserstoffatome oder vorzugsweise niedere Alkylreste bedeuten, als Ausgangsstoffe verwendet.
• Soweit die als Ausgangsstoffe dienenden 8-Alkyl-4-chromanone nach einer besonders vorteilhaften Herstellungsweise, für die im Rahmen der vorliegenden Erfindung kein Schutz begehrt werden soll, durch Hydrierung derb entsprechenden 4-Chromone gewonnen werden, brauchen sie bei Anwendung der Variante a des Verfahrens nicht einmal isoliert zu werden, sondern können statt dessen in gelöstem Zustande sofort zu den entsprechenden- 4-Chromanolen weiterhydriert werden, die man anschließend nach der genannten Verfahrensweise weiterverarbeitet. Beispiel i 4,5 g rohes 2, 6, 8-Trimethyl-chromanon-(4), dargestellt aus 4,4 g 2, 6, 8-Trimethylchromon-(4) (F. 129 bis 13o°) durch Hydrierung mit Raneynickel und Abbrechen der Reaktion nach Aufnahme von i Mol Wasserstoff, werden nochmals mit Raneynickel in Methanol bei Normalbedingungen hydriert, wobei das 2, 6, 8-Trimethyl-chromanol-(4) (F. 115 bis 116°) entsteht. Ausbeute 3,8 g an umkristallisiertem Produkt. Die Hydrierung des Chromons kann auch in einem Zuge zum Chromanol unter den gleichen Reaktionsbedingungen durchgeführt werden.
• 3,8 g 2, 6, 8-Trimethyl-chromanol-(4) werden bei Zimmertemperatur mit 2,7 g Thionylchlorid in Chloroform versetzt und sodann einige Stunden auf 5o° erwärmt. Die Reaktionsflüssigkeit wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand in Äther aufgenommen. Nun wäscht man nacheinander mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und Wasser. Die Ätherlösung Wird über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingedampft und der Rückstand im Exsikkator über Phosphorpentoxyd nachgetrocknet. Das so gewonnene Rohchlorid wird direkt weiter mit Dimethylamin (5 g) in einer Druckflasche zur Reaktion gebracht. Man läßt den Ansatz über Nacht bei Zimmertemperatur . stehen und nimmt dann die Reaktionsmischung in Wasser und Äther auf. Die Ätherlösung wird mit Wasser neutral gewaschen und über geglühtem Kaliumcarbonat getrocknet. Man konzentriert die Lösung durch Eindampfen und fällt das Hydrochlorid des 2, 6, 8-Trimethyl-4-dimethylaminochromans mit ätherischer Salzsäure. Schmelzpunkt des Rohchlorids F. 222 bis 224°. Die Substanz läßt sich aus Methanol-Äther umkristallisieren (F. 225°).
• Das als Ausgangsmaterial benötigte, bisher nicht beschriebene 2, 6, 8-Trimethylchromon-(4) kann z. B. aus 1, 3, 4-Xylenol über das 2-Oxy-3, 5-dimethylacetophenon (F. 57 bis 58°) durch weiteren Umsatz mit Essigester und Ringschluß.nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden.
• Beispiel 2 3,5 g rohes, öliges 8-Äthylchromanon-(4) werden in Methanollösung mit Raneynickel im Rollautoklav bei Zoo atü und ioo° zum 8-Äthylchromanol-(4) hydriert. Man erhält nach dem Absaugen vom Katalysator und dem Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum das 8-ÄthylchromanQ1-(4) als öligen Rückstand. Ausbeute 3,3 g. Die Prüfung auf vollständige Hydrierung erfolgte mit 2, 4-Dinitrophenylhydrazin. Das Reagenz ergab mit dem öligen Hydrierungsprodukt keine Ketoreaktion mehr.
• 3,3 g rohes 8-Äthylchromanol-(4) werden bei Zimmertemperatur mit i,8 g Phosphortribromid und io ccm alkohol- und wasserfreiem Chloroform versetzt und sodann i1/2 Stunden auf 5o° erwärmt. Die Reaktionsflüssigkeit wird nach dem Abkühlen mit Eiswasser versetzt, die Chloroformschicht im Scheidetrichter abgetrennt und nacheinander mit Wasser, Bicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Man trocknet nun die Chloroformlösung über Calciumchlorid und dampft sie sodann im Vakuum ein. Der Rückstand wird mit 15 ccm Diäthylamin versetzt und 48 Stunden bei Zimmertemperatur unter Feuchtigkeitsausschluß stehengelassen. Das ausgefallene Diäthylaxninhydrobromid wird abgesaugt und. das überschüssige Diäthylamin vom Filtrat abdestilliert. Den Rückstand nimmt man in Wasser und Äther auf. Die Ätherlösung wird mit Wasser neutral gewaschen und über geglühtem Kaliumcarbonat getrocknet. Durch Zusatz von ätherischer Salzsäure zu der getrockneten Ätherlösung fällt das Hydrochlorid des 8-Äthyl4-diäthylaminochromans sofort rein aus (F. 157 bis 16o°).
• Das als Ausgangsmaterial. benötigte 8-Äthylchromanon-(4) kann aus o-Äthylphenol durch Umsetzung mit ß-Chlorpropionsäure und Ringschluß nach bekannten Methoden gewonnen werden.
• Für die Herstellung der Ausgangsstoffe wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung Schutz nicht begehrt. Beispiel 3 7,1g 2, 6, 8-Trimethylchromanol-(4) werden in trockenem, alkoholfreiem Chloroform gelöst und mit 10,4 g Phosphortribromid versetzt. Man erwärmt i1/2 Stunden auf 5o° unter Feuchtigkeitsausschluß und destilliert nach dem Abgießen von der ausgeschiedenen phosphorigen Säure im Vakuum Chloroform und überschüssiges Phosphortribromid ab. Den Rückstand bewahrt man einen Tag im Vakuumexsikkator über Phosphorpentoxyd und Kaliumhydroxyd auf. Das so gewonnene 2, 6, 8-Trimethyl 4-bromchroman wird nun unter Kühlung mit überschüssigem Piperidin, das gleichzeitig als Lösungsmittel fungiert, versetzt und über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Dann erhitzt man das Reaktionsgemisch noch il/, Stunden auf 5o bis 6o° und nimmt anschließend in Äther und Wasser auf. Die Ätherlösung wird mit Wasser neutral gewaschen und über geglühtem Kaliumcarbonat getrocknet. Durch Zusatz von ätherischer Salzsäure zu der getrockneten Ätherlösung fällt man das Hydrochlorid des 2, 6, 8-Trimethyl-4-piperidinochromans aus. Der Schmelzpunkt des Hydrochlorids liegt bei 237 bis 238°. Die Ausbeute beträgt 75 °/o der Theorie, bezogen auf eingesetztes 2, 6, 8-Trimethylchromanol-(4).

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Weitere Ausbildung des Verfahrens zur Herstellung von 4-Aminochromanen gemäß Patent 936 571, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoffe 8-Alkyl-4-chromanone der allgemeinen Formel in der R3 einen vorzugsweise niederen Alkylrest und R4 sowie R6 Wasserstoffatome oder vorzugsweise niedere Alkylreste bedeuten, verwendet.