DE955593C - Verfahren zur Herstellung von Hydrophenanthrenverbindungen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von Hydrophenanthrenverbindungen Hydrophenanthrenverbindungen der nachstehenden Grundformel in der X eine freie oder funktionell abgewandelte Oxy- oder Ketogruppe darstellt, und in denen in 8, 8 a- oder 8 a, 9-Stellung eine Doppelbindung vorhanden ist, sind wichtige Zwischenprodukte bei der Totalsynthese von Steroiden, wie Cortison, Hydrocortison und Aldosterön.
• Es wurde nun gefunden, daB man solche Hydrophenanthrenverbindungen in einfacher Weise erhalt-en. kann, wenn man Hydrophenanthrenverbindungen der Formel in der R verätherte Oxygruppen und X eine freie oder funktionell abgewandelte Oxy- oder Ketogruppe darstellt, und in welcher in 8,8a- oder 8a,9-Stellung eine Doppelbindung vorhanden ist, mit Lithium in Gegenwart von Ammoniak und eines Alkohols hydriert und die erhaltenen Produkte hydrolysiert.
• Die Ausgangsstoffe lassen sich nach bekannten Verfahren herstellen. Die Substituenten R stellen mit ein- oder mehrwertigen Alkoholen, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Äthylenglykol oder Glycerin, ferner mit Aminoalkoholen verätherte Oxygruppen dar.
• X ist vorzugsweise eine funktionell abgewandelte Oxy- oder Ketogruppe, z. B. eine veresterte oder verätherte Oxygruppe oder eine enolisierte oder ketalisierte Ketogruppe, oder der Rest eines Enamins. Besonders wichtige Ausgangsstoffe sind solche der Formel in der R die oben angegebene Bedeutung hat.
• Die Reduktion wird vorzugsweise in der Weise durchgeführt, daß man zu einer Lösung oder Suspension des Lithiummetalls in flüssigem Ammoniak, bei tiefer Temperatur, etwa -4o°; oder unter Druck, zunächst den Ausgangsstoff und anschließend den Alkohol zugibt. Das Zusammenbringen der einzelnen Bestandteile kann aber auch in anderer Reihenfolge vorgenommen werden. Als Alkohole werden besonders die aliphatischen, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol oder Amylalkohole, verwendet. Die für die Umsetzung benötigte Alkoholmenge richtet sich nach der angewandten Menge des Alkalimetalls.
• Die Reduktion wird oft vorteilhafterweise in Gegenwart von organischen Lösungsmitteln, wie Äthern, z. B. Diäthyläther, Dimethoxyäthan, Kohlenwasserstoffen, z. B. Petroläther oder Toluol, durchgeführt. Nach Beendigung der Umsetzung, die gewöhnlich am Verschwinden der Farbe des Alkalimetalls erkennbar ist, läßt man das Amin abdampfen und trennt das Reduktionsprodukt, das einen Dienoläther darstellt, ab oder hydrolysiert es unmittelbar zum entsprechenden i, 4-Diketon.
• Für die Hydrolyse der verfahrensgemäß gebildeten Dienoläther eignen sich Mineralsäuren oder Sulfonsäuren, vorteilhafterweise in Gegenwart eines Ketons, wie Aceton oder Brenztraubensäure, ferner verdünnte Essigsäure in der Wärme. Durch Hydrolyse unter milden Bedingungen; z. B. mittels verdünnter Salzsäure, lassen sich die Enoläther im Ring C selektiv spalten, d. h. ohne daß z. B. eine im Ring A vorhandene Ketalgruppe, insbesondere die Äthylendioxygruppe, hydrolysiert wird. Die erfindungsgemäß herstellbaren Verfahrensprodukte können auch nach anderen Verfahren hergestellt werden; z. B. auf dem in J. Am. Chem. Soc., Bd. 75, 1953, S. 422 bis 424, beschriebenen Reaktionsweg, indem man von Ausgangsstoffen ausgeht, welche den im erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Ausgangsverbindungen entsprechen, welche im Ring C jedoch bereits gesättigt' sind und in i- und 4-Stellung je eine Hydroxylgruppe aufweisen. So konnte z. B. durch stufenweise Oxydation nach O p p e n a u e r die Verbindung der Formel in allerdings uneinheitlichem Reaktionsverlauf ins i, 4-Diketo-7-äthylendioxy-4b-methyl-i, 2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6, 7, 8, 1o, 1o a-dodekahydrophenanthren übergeführt werden. Gemäß dem vorliegenden Verfahren werden leichter zu beschaffende Ausgangsverbindungen verwendet, und die Reaktion nimmt überdies einen einfachen und glatten Verlauf.
• Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben. Beispiel i In 2o cms flüssiges Ammoniak werden bei etwa -40° innerhalb von 5 Minuten 18o mg blank geschabter Lithiumdraht eingetragen. Nach 1o Minuten langem Rühren ist das Lithium gelöst, worauf man innerhalb von 5 Minuten die Lösung von 800 mg I, 4-Dimethoxy-4b-methyl-7-äthylendioxy-4b, 5, 6, 7, 8, io-hexahydrophenanthren in 7 cms Dioxan und 7cm3 Äther zutropft. Nach 5 Minuten langem Rühren bei etwa -40° gibt man 3 cms absolutes Äthanol zu, worauf sich das Reaktionsgemisch entfärbt. Durch Entfernung des Kältebades läßt man das Ammoniak innerhalb von etwa 3 Stunden abdunsten. Den gelbbraunen Rückstand löst man in 7o cms Äther, wäscht die ätherische Lösung mehrmals mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie ein. Der Rückstand wiegt 848 mg und stellt den I, 4-Dienolmethyläther des i, 4-Diketo-4b-methyl-7-äthylendioxy-1, 2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6, 7, 8, 1o, ioa-dodekahydrophenanthrens dar.
• Zur Hydrolyse der Äthylendioxy- und Methoxygruppen löst man 16o mg von diesem Reduktionsprodukt in 2 cms Eisessig, gibt 0,5 cms Wasser und 0,25 cms konzentrierte Salzsäure zu und erhitzt das Gemisch 15 Minuten auf dem siedenden Wasserbad. Die Reaktionslösung wird dann im Vakuum eingedampft und der Rückstand in Chloroform-Äther (i : 4) gelöst, die erhaltene Lösung mit io°/oiger Kaliumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der neutrale, 133 mg betragende Rückstand wird in Benzol gelöst und an 13 g Aluminiumoxyd nach B r o ck m a n n (Aktivitätsgruppe II) chromatographiert. Durch Auswaschen mit Benzol-Äther (85:15) und (70:3o) erhält man das I, 4, 7-Triketo-4b-methyl-1, 2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6, 7, 9, 1o, ioadodekahydrophenanthren vom F. = I 18 bis I21 ° Beispiel 2 Zu einer Lösung von 2 g i, 4-DimethOxy-4bmethyl-7-äthylendiOxy-4b, 5, 6, 7, 8, io-hexahydrophenanthren in io em3 1, 2-Dimethoxyäthan und 40 cms flüssigem Ammoniak werden innerhalb von io Minuten unter Rühren o,64 g blanker Lithiumdraht anteilweise eingetragen. Nach weiteren io Minuten werden 2,5 g absoluter Alkohol innerhalb von 15 Minuten zugetropft, wobei sich die Lösung entfärbt. Nach dem Verdampfen des Ammoniaks wird der Rückstand zwischen Äther und Wasser verteilt und die gewaschene ätherische Lösung über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 2,4 g roher 1, 4-Dienolmethyläther des 1, 4-Dilcet0-4b-methyl-7-äthylendioxy-i, 2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6, 7,8, io, ioa-dodekahydrophenanthrens zurückbleiben.
• Zur Hydrolyse wird das Reduktionsprodukt in 25 cm3 Eisessig gelöst, mit 6 cm3 Wasser und 3 cms konzentrierter Salzsäure versetzt und innerhalb von 15 Minuten auf dem siedenden Wasserbad erhitzt. Nach dem Eindampfen im Vakuum wird der Rückstand in Chloroform-Äther (i : 4) gelöst und diese Lösung mit io°/oiger Kaliumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Eine Lösung des Rückstandes in Aceton-Äther liefert nach dem Animpfen des 1, 4., 7-Triketo-4b-methyl-i, 2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6, 7, 9, io, ioa-dodekahydrophenanthren vom F. = 118 bis 120, Beispiel 3 In 2o cm3 flüssiges Ammoniak werden innerhalb von io Minuten 44o mg blanker Lithiumdraht eingetragen. Nachdem die dunkelblaugefärbte Lösung innerhalb von io Minuten gerührt worden ist, werden innerhalb von io Minuten 80o mg 1, 4-Dimethoxy-4b-methyl-7-äthylendioxy-4b, 5, 6, 7, 8, io-hexahydrophenanthren, in 5 cm3 frisch über Natrium destilliertem Dioxän und iocm3 absolutem Äthylenglykoldimethyläther gelöst, zugetropft. Während des Eintropfens hellt sich die Lösung merklich auf und ist am Schluß des Zutropfens violett gefärbt. Dann werden innerhalb von io Minuten 4,5 cm3 absoluter Alkohol bis zur Entfärbung zugetropft und das Ammoniak innerhalb von 3 Stunden verdunstet. Nach Zusatz von 30 cm3 Wasser wird die Lösung zweimal mit je i50 cmg Äther ausgeschüttelt, die Ätherlösungen viermal mit je 15 cm3 Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand beträgt 816 mg und gibt nach zweimaligem Kristallisieren aus Pentan mit wenig Äther 415 mg Ausgangsmaterial vom F. = 83 bis 86°. Die nicht mehr kristallisierbare Mutterlauge (377 mg) wurde in zwei Teile, A und B, geteilt.
• 145 mg der Mutterlauge A werden in 5 cm3 Methanol gelöst, mit 0,5 em3 2 n-Salzsäure versetzt und 15 Minuten unter RückfluB gekocht. Dann werden dem Gemisch 5 cm3 Wasser zugesetzt, und das Methanol wird im Vakuum abdestilliert. Die trübe wässerige Lösung wird zweimal mit je 2o cm3 Äther ausgeschüttelt und die Ätherlösung dreimal mit je i cm3 io°/oiger Kaliumbicarbonatlösung und zweimal mit je 3 cm3 Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft; Rückstand 107 mg. Dieser wird in der gleichen Weise, wie in Beispiel i beschrieben, an io g Aluminiumoxyd nach Brockmann (AktivitätsstufeII) chro= matographiert, und dabei werden 17 mg 1, 4-Dimethoxy-4b-methyl-7-leeto-4b, 5, 6, 7, 8, 1o-hexahydrophenanthren und 17,5 mg 1; 4, 7-Triketo-4b-methyl-1, 2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6, 7, 9, 1o, ioa-dodekahydrophenanthren erhalten.
• 232 mg der Mutterlauge B werden in 45 cm3 Alkohol gelöst und mit 0,5 cm3 2 n-Salzsäure versetzt. Nach io Minuten langem Stehen bei 2o° wird durch Zusatz von o,8 cm3 2 n-Natriumca.rbonatlösung die Hydrolyse unterbrochen. Die Lösung wird dreimal mit je 2o cm3 Äther ausgeschüttelt, die Ätherlösungen dreimal mit je i em3 Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (207'm9) wird in Petroläther- (Kp. = 5o bis 6o°) Benzol (9o : io) an 6 g Aluminiumoxyd nach B r o c k m a n n (Aktivitätsstufe II) adsorbiert und 2 Stunden stehengelassen. Dann wird mit Fraktionen von 2o cm3 chromatographiert. Aus den mit Petroläther-Benzol (:2o: 8o) und Benzol aaswaschbaren Fraktionen (15 mg) werden aus Äther-Pentan 8 mg von kristallinem 1, 4-Diketo-7-äthylendioxy-i, 2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6, 7y 8, io, ioa-dodekahydrophenanthren vom F. = 121 bis 124° erhalten.

Claims (3)

1. PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung von Hydrophenanthrenverbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man Hydrophenanthrenverbindungen der Formel in der R verätherte Oxygruppen und X eine freie oder funktionell abgewandelte Oxy- oder Ketogruppe darstellt, und in welchen in 8, 8a-oder 8a, 9-Stellung eine Doppelbindung vorhanden ist, mit Lithium in Gegenwart von Ammoniak und eines Alkohols, vorzugsweise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, hydriert und die erhaltenen Reaktionsprodukte hydrolysiert.
2. 2. Verfahren nach Anspruch z, dadurch gekennzeichnet, daß man als Alkohol Äthanol verwendet.
3. 3. Verfahren mach den Ansprüchen t und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoffe Verbindungen der Formel in der R eine verätherte Oxygruppe darstellt, verwendet.