DE959192C - Verfahren zur Herstellung von Alkylaethern von Glucosiden aus Podophyllumarten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Alkylaethern von Glucosiden aus PodophyllumartenInfo
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Description
- Verfahren zur Herstellung von .Alkyläthern.von Glucosiden aus PodophylIumarten Es wurde gefunden, daB man zu bisher unbekannten Alkyläthern von Giucosiden aus Podophyllumarten der Formel (I) (s. Seite 2), in der R, eine Alkylgruppe mit i bis 6 Kohlenstoffatomen, R2 ein Wasserstoffatom und R3 eine glucosidisch verschlossene Hydroxylgruppe oder R2 eine glucosidisch verschlossene Hydroxylgruppe und R3 ein Wasserstoffatom bedeutet, gelangen kann, indem man Glucoside aus Podophyllumarten der Formel (II) (s. Seite 2), in der R2 und R3 die obige Bedeutung haben, mit Diazoalkanen, die i bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, umsetzt und die gebildeten Alkyläther isoliert. Es war schon bekannt, daB die aus der wasserunlöslichen Harzfraktion von Podophyllum-Rhizomen erhältlichen Verbindungen Podophyllotoxin, 4'-Demethyl-podophyllotoxin, a-Peltatin und ß-Peltatin mitosehemmend wirken [M. G. Kelly und J. B. Hartwell, J. Nat. Cancer Inst., 14 (i954), 967]. Die therapeutische Anwendung dieser zuckerfreien Verbindungen wird allerdings erschwert durch ihre hohe Toxizität.
- Gegenstand eines älteren Vorschlags ist die Herstellung von Glucosiden der genannten Verbindungen aus Rhizomen von Podophyllumarten, wo sie ursprünglich als Tannoide enthalten sind. Diese Glucoside zeichnen sich gegenüber ihren zuckerfreien Abbauprodukten durch erhöhte antimitotische Wirkung bei besserer Löslichkeit in Wasser und geringer Toxizität aus. Es wurde nun gefunden, daB es möglich ist, das freie Hydroxyl in der 4'-Stellung des 4'-Demethyl-podophyllotoxinglucosids bzw. des a-Peltatinglucosids durch Umsetzung mit Diazoalkanen mit i bis 6 Kohlenstoffatomen zu veräthern und nicht nur Podophyllotoxinglucosid bzw. ß-Peltatinglucosid selbst, sondern auch neue Derivate mit 0-Alkylseitenketten aufzubauen. Die durch das neue Verfahren hergestellten 4'-Alkyläther der Podophyllumglucoside werden mit wachsender Länge des neu eingeführten Alkylrestes schwerer löslich in Wasser und zeichnen sich gegenüber den natürlichen Glucosiden durch eine stärkere mitosehemmende Wirkung und durch geringere Toxizität aus.
- Bei dieser Alkylierung ist das Eintreten alkalischer Reaktion im Reaktionsgemisch zu verhindern, da das Glucosid sonst sehr rasch in eine.biologisch inaktive Form umgelagert wird. Als Alkylierungsmittel werden deshalb Diäzoalkane mit i bis 6 Kohlenstoffatomen verwendet, wie Diazomethan, Diazoäthan, Diazopropan, Diazobutane, Diazopentane oder Diazohexane. Von den höheren Diazoalkanen können sowohl solche mit gerader als auch mit verzweigter Kette verwendet werden. Als Lösungsmittel für das Glucosid kommen z. B. niedere Alkohole, Aceton, Dioxan, Formamid und Dimethylformamid in Betracht. Das Diazoalkan wird vorzugsweise in ätherischer Lösung bei Zimmertemperatur oder in der Kälte im Überschuß zugegeben. Aus der Reaktionslösung kann das Alkylierungsprodukt nach längerem Stehen durch Abdampfen des Lösungsmittels gewonnen und z. B. durch Umfällen gereinigt werden. Gegebenenfalls ist die Reinigung noch durch Verteilungschromatographie, z. B. in einer Craig-Apparatur oder an einer Silikagelsäule,_ und Elution mit Essigester zu vervollständigen.
- Die Ausgangsstoffe 4'-Demethyl-podophyllotoxinglucosid und a-Peltatinglucosid werden in bekannter Weise hergestellt.
- Die nach dem neuen Verfahren hergestellten, bisher unbekannten 4'-Alkyläther von Glucosiden aus Podophyllumarten zeichnen sich gegenüber den Ausgangsprodukten durch stärkere antimitotische Wirkung bei geringerer Toxizität und dadurch besserer Verträglichkeit aus. Die antimitotische Wirkung wurde am Ascites-Tumor der Maus geprüft. An Gewebskulturen läßt sich die antimitotische Wirkung noch in Verdünnungen von i : i ooo ooo sehr deutlich nachweisen. Die Verbindungen sind geeignet zur therapeutischen Anwendung bei bösartigen Tumoren, wie Sarkomen, Carcinomen u. dgl., sowie bei Lehkämie. Die tägliche Dosis bei chronischer Verabreichung beträgt zweimal 5 mg/kg per os bzw. zweimal i bis 5 mg/kg intravenös oder intramuskulär. Sie .können, z. B. bei Hauttumoren, auch örtlich in Form einer 5°/oigen Salbe verabfolgt werden. Beispiel i Man destilliert in eine Lösung von 500m9 4'-Demethyl-podophyllotoxinglucosid in 15 ccm Methanol so viel einer ätherischen Diazomethanlösung, daB sich das Reaktionsgemisch bleibend gelb färbt. Die Lösung wird nach zweistündigem Stehen bei o° im Vakuum eingedampft und der Eindampfrückstand aus Aceton-Äther umgefällt. Das so gewonnene Podophyllotoxinglucosid besitzt folgende Eigenschaften: F. = 152 bis i54°, [a]',' = -74,7° (in Methanol). Beispiel 2 In eine Lösung von i g 4'-Demethyl-podophyllotoxinglucosid in 25 ccm Methanol destilliert man einen ÜberschuB einer frisch bereiteten ätherischen Diazoäthanlösung. Die Reaktionslösung wird 3 Stunden bei o° aufbewahrt und soll dann noch überschüssiges Diazoäthan enthalten. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft und der Eindampfrückstand in Aceton gelöst, wobei etwa entstandene Pikroverbindung ungelöst bleibt. Der Äthyläther des 4'-Demethylpodophyllotoxinglucosids wird aus der Acetonlösung mit Äther-Petroläther ausgefällt und besitzt die Formel C"H34013; F. = 144 bis i47°; [a]D = - 6i° (in Methanol) ; [a]D = - ro7° (in Pyridin). Beispiel 3 Mit einer ätherischen Diazopropanlösung wird, wie im Beispiele beschrieben, der n-Propyläther des 4'-Demethyl-podophyllotoxinglucosids hergestellt. Diese Verbindung besitzt die Formel C3oH36013: F. = 134 bis i36°. Der Drehwert beträgt [a]D = - 57° (in Methanol) ; [a]D = - g8° (in Pyridin). Beispiel 4 Man alkyliert das in n-Butanol gelöste 4'-Demethylpodophyllotoxinglucosid mit ätherischer Diazobutanlösung, wie im Beispiel?, beschrieben. Die Mischung wird nach fünfstündigem Stehen bei o° aufgearbeitet und liefert den -n-Butyläther des 4'-Demethyl podophyllotoxinglucosids, C31HssOls. F. = 133 bis 135°; [a]D =-55°'(in Methanol); [a]2D0 =-95° (inPYndin). Beispiel 5 In eine Lösung von i g a-Peltatinglucosid in 5o ccm Methanol destilliert man eine frisch bereitete trockene ätherische Diazomethanlösung bis zur bleibenden Gelbfärbung. Die Lösung wird 2 Stunden bei o° aufbewahrt und enthält dann noch überschüssiges Diazomethan. Nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand in nassem Essigester gelöst. Diese Lösung wird durch eine Säule aus Silicagel filtriert. Nach Elution mit wassergesättigtem Essigester und Abdampfen des Lösungsmittels wird der Eindampfüickstand. aus Aceton-Äther umgefällt. Man erhält ein weißes Pulver, dessen Zersetzungspunkt bei 154 bis 156° liegt und das in. Methanollösung eine Drehung von [a]D = -122,4° aufweist. Das Methylierungsprodukt ist identisch mit dem ß-Peltatinglucosid. Beispiel 6 In eine Lösung von i g a-Peltatinglucosid in 25 ccm Methanol destilliert man einen Überschuß einer frisch bereiteten ätherischen Diazoäthanlösung. Die Reaktionslösung wird 3 Stunden bei o° aufbewahrt und soll dann noch etwas überschüssiges Diazoäthan enthalten. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft und der Eindampfrückstand in Aceton gelöst, wobei etwa entstandene Pikroverbindung ungelöst bleibt. Der Äthyläther des a-Peltatinglucosids wird zur Reinigung aus der Acetonlösung mit Äther-Petroläther ausgefällt. Gegebenenfalls kann die Reinigung auch nach den- üblichen Verfahren der Verteilungschromatograhie bzw. in einer Craig-Apparatur vorgenommen werden. Das Äthylierungsprodukt besitzt die Formel CssH"01a und schmilzt bei 14o bis 144°. Der Drehwert beträgt [a]D = -1i9,8° (in Methanol) ; [a]D = -166,1° (in Pyridin). Beispiel 7 Man alkyhert das in n-Propanol gelöste a-Peltatinglucosid mit ätherischer Diazopropanlösung, wie im Beispie16 beschrieben. Die Mischung wird nach fünfstündigem Stehen bei o° aufgearbeitet und liefert den n-Propyläther des a-Peltatinglucosids, C3oH36013. F. = 132 bis 135°; [a]D = -113,9 (in Methanol); [a] D = -16o,4° (in Pyridin). Beispiel 8
Mit einer ätherischen Diazobutanlösung wird, wie im Beispie16 beschrieben, der n-Butyläther des a-Peltatinglucosids hergestellt. Diese Verbindung besitzt die Formel C31H"O13; F. = 128 bis 131°; [a] D = - ili,l° (in Methanol) ; [a]" = -158,3' (in Pyndin). Beispiel 9 Der Isoamyläther des q.'-Demethyl podophyllo- toxinglucosiäs wird mit Hilfe einer Lösung von Diazo- isopentan in Äther, wie im Beispiele beschrieben, hergestellt: Der so erhaltene Isoamyläther hat die Formel C"H"013 und schmilzt bei 131 bis 13q.°. Die optische Drehung in Methanollösung ist [a]D = - 61°; in Pyridin. beträgt sie [a]D = - 99°. Beispiel io 4'-Demethyl-podophyllotoxinglucosid in einer Methanollösung wird mit einer Lösung von Diazohexan in Äther, wie im Beispiel 2 beschrieben, alkyhert. Der n-Hexyläther von 4'-Demethyl-podophyllotoxingluco-. sid, C"H4201& schmilzt bei 114 bis 118° und hat eine optische Drehung von [a]D = - 65° (in Methanol) D und [a]= - 99,8° (in Pyridin).
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von Alkyläthem von Glucosiden aus Podophyllumarten der Formel in der R1 eine Alkylgruppe mit i bis 6 Kohlenstoffatomen, R2 ein Wasserstoffatom und R3 eine glucosidisch verschlossene Hydroxylgruppe oder R2 eine glucosidisch verschlossene Hydroxylgruppe und R3 ein Wasserstoffatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man Glucoside aus Podophyllumarten der Formel in der R2 und R3 die obige Bedeutung besitzen, mit Diazoalkanen, die i bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, umsetzt.
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