DE961920C - Verfahren zur Herstellung therapeutisch verwertbarer Mittel durch Bindung von Aminosaeuren oder solche enthaltenden Stoffen und Kalium an Ionenaustauscher - Google Patents

Description

AUSGEGEBEN AM 11. APRIL 1957

S 40458IVa j30 h

Gegenstand der Erfindung bildet ein neuartiges und besonders vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung therapeutisch verwertbarer Mittel durch Bindung von Aminosäure oder solche enthaltenden. Stoffen und Kalium an. Ionenaustauscher, insbesondere solche auf Polystyrolgrundlage.

Der Nutzen einer eiweiß- (aminosäuren) reichen Kost, die gleichzeitig ein Minimum an Natrium enthält, bei Patienten, mit Lebercirrhose und Ascites ist bekannt und erwiesen. Ferner ist bekannt, daß Methioningaben, die oft gleichzeitig bestehende Leberverfettung günstig beeinflussen, da Methionin als Methyldonator dde-Bildung von Lecithin begünstigt. In gleicher Weise wirkt auch, Cholin.

Es ist aber, wie F. R up pert (deutsche Patentschrift 830 993) beschrieben hat, schwierig, die erforderlichen Mengen Methionin zuzuführen, da demselben, ein widerlicher salziger Geschmack eigen ist. F. Ruppert hat daher vo'rgescfaagen, das Methionin mit Kolloidstoffen., wie Dextrinen und Proteinen, zu Adsorptionsverbindungen zu kombinieren, in denen dieser widerliche salzige Ge-

schmack erheblich, abgeschwächt ist und die sich demgemäß leichter anwenden lassen als das freie Methionin,

Es lag nahe, die Behandlung mit natriumarmer Kost durch gleichzeitige Gaben von Kationenaustauschern,: die in der Lage sind, Natrium im Verdauungstrakt zu binden, zu· unterstützen. Man. hat hierzu: gemäß den Erfahrungen, die bei kardialen Ödemen erzielt wurden, Kationenaustauscher benutzt; die mit Kalium- und Ammonium- bzw. mit Wasserstoff ionen beladen waren..

Beide Zubereitungen haben jedoch bei Lebercirrhosen nicht befriedigt. Die Ammoniumharze führen vielmehr bei schweren Leberfunktionsstörungen, wie sie in den meisten Fällen von Lebercirrhosen vorhanden sind, zu Ammoniuminitoxikationen, Die Wasserstoffharze reagieren dagegen beim Einnehmen sofort mit den Salzen der Speichelflüseigkeit unter Bildung von freien Mineralsäuren, die den Patienten erhebliche Beschwerden verursachen:, und zwar besonders solchen Patienten, bei denen als Folge des portalen Hochdruckes Oesophagusvarizen vorhanden sind. M. A. Root (J. Lab. CHn. Med., 42, S. 430 [1953]) hat darum versucht, die Glycinform der Kationenaus tauscher zu verwenden, diese jedoch insofern als nicht geeignet befunden, als die Glycinform im Darmtrakt nur ganz geringe- Mengen Natrium aufnimmt. Diese Beobachtung stimmt mit Angaben, von R. J. B1 ock (USA-Patentschrift 2 429 666) überein, nach denen die vollständige Elution von Aminosäuren aus Kationenaustauschern zum Teil nur mit beträchtlichen Mengen sehr starker (20%iger) Salzsäure möglich ist.

Es wurde demgegenüber gemäß der vorliegenden Erfindung nunmehr die überraschende Feststellung gemacht, daß man dann, wenn, man einerseits Aminosäuren· oder solche enthaltende· Stoffe und Kalium an Ionenaustauscher bindet und dieselben andererseits auch noch zusätzlich mit mindestens 5 %>, vorzugsweise 10 bis 20% Methionin und/oder Cholin, bezogen auf die aufgebrachten, Aminosäuren, zweckmäßig im Gemisch mit den Aminosäuren, belädt, zu Ionenaustauschern gelangt, welche durchaus in der Lage; sind, erhebliche Mengen Natrium im Verdauungstrakt zu.-binden. Die dadurch ermöglichte Natriumaufnahme je g Austauscher ist nicht geringer als· bei Verwendung der Austauscher in der Ammonium- oder Wasserstoffform., ohne daß hierbei jedoch die vorerwähnten nachteiligen Wirkungen jener auftreten würden. Die Verwendung der erfindungsgemäß hergestellten therapeutisch verwertbaren Mittel zur Behandlung 'von Lebercirrhose ist danach durchaus gegeben, und ihre klinische Prüfung hat im Vergleich mit den bekannten Formen der Austauscher ergeben,, daß die erfindungsgemäße Aminosäureform der Austauscher auch in allen den Fällen, in denen jene nicht befriedigten, durchaus anwendbar und wirkungsvoll ist und auch sehr viel besser verträgem wird;.

Gibt man die Wasserstofform eines Ionenaustauschers mit den berechneten Mengen der erfindungsgemäßen Beladungskomponenten, zusammen und setzt etwas, Lösungsmittel hinzu, so tritt entweder bereits in der Kälte oder nach kurzem Er-" wärmen die Reaktion zwischen dem Austauscher und den Komponenten ein. Der entstandene Komplex ist eine¹ feste salzartige Verbindung und unterscheidet sich klar von einem mechanischen Gemisch der Wasserstofform des Austauschers mit den Komponenten,. Dieser Komplex hat neue therapeutische Eigenschaften, seine Reaktion, mit den Salzen, der Speichelflüssigkeit ist langsamer als die der Wasserstoffoontn des- Austauschers, und die bei der Natriumadso'rption abgespalteten Aminosäuren puffern.die gleichzeitig entstandene Salzsäure ab. Auf diese Weise ist die Reizwirkung auf die Schleimhäute und etwaige Oesophagusvarizen sehr viel geringer, und so dürfte sich die bessere Verträglichkeit und Eimnehmbarkeit der erfindungsgemäß hergestellten Präparate erklären.

Es besteht ein umfangreiches Schrifttum über die Verwendung von Kationenaustauschern zur Reinigung- und Trennung von Aminosäuren (USA.-Patentschriften 2375164, 2586295, 2 316 215, 2 462 597, 2 429 666, 2 386 926, 2 387 824, 2 375 165 und' französische Patentschrift 1001576). Bei allen diesen in der angegebenen, Literatur beschriebenen Verfahren entstehen Verbindungn von Ionenaustauschern mit. Aminosäuren. Es wird aber in keinem Fall eine gleichmäßige Verteilung· der verschiedenen Aminosäuren auf die Kationenaustauscher erstrebt oder erzielt. Man macht sich im Gegenteil das verschiedene Verhalten der einzelnen Aminosäuren bei der Absorption bzw. Elution zunutze, um eine Trennung bzw. Reinigung der Aminosäuren zu erzielen.

Bringt man dagegen im Sinne der Erfindung berechnet© Mengen eines Aminosäuregemisches, das die Aminosäuren zweckmäßig in einem für die therapeutische Verwendung besonders- günstigen Prozentsatz enthält, wie dies insbesondere bei vorzugsweise dicarbonmonoaminosäurearmen Eiwedßhydirolysaten der Fall ist, und das mit Methionin und/oder Cholin in den vorerwähnten Mengen, versetzt ist, mit der Wasserstofform eines Ionenaustauschers unter Zusatz von Lösungsmittel, vorzugsweise Wasser, Und unter Rühren und gegebenenfalls Erwärmen zur Reaktion, so erhält man vollständig und gleichmäßig mit den· Komponenten, beladene Austauscher bzw. therapeutisch verwertbare Mittel.

In sinngemäß gleicher Weise kann man das ernndungsgemäße Verfahren auch derart durchführen, daß die Ionenaustauscher zunächst in getrennten Chargen jeweils nur mit Aminosäuren, Kalium bzw. Methionin und/Cholin beladen'werden, dann diese verschieden beladenen Chargen miteinander vermischt und- mit wäßriger Flüssigkeit zusammengebracht werden, wobei letzteres gleichzeitig mit -115 oder auch erst nach dem Vermischen erfolgen kann, und so· durch Kontaktaustausch ein teilweiser oder vollständiger Beladungsausgleich, der verschiedenen Chargen erfolgt.

Für alte diese verschiedenen Ausführungsformen des ernndungsgemäßen Verfahrens hat es sich als

besonders vorteilhaft erwiesen, dabei als Ionenaustauscher sulfonierte vernetzte Polystyrolharze zu verwenden, und ferner ebenfalls als besonders zweckmäßig herausgestellt, die Aminosäuren in der Kapazität der Ionenaustauscher äquivalenten. Mengen zur Anwendung zu bringen,

Ausf ührungs bei spiele

ίο i. 34g eines Caseinhydrolysates (als Trockensubstanz), 31 g Kaliumbicarbonat und J'g Methionin (oder 6 g Cholin) werden mit 150 g einer vernetzten Polystyrolsulfosäure (Wasserstofform) trocken gemischt. Die Mischung· wird mit Wasser angerührt und einige Zeit sich selbst überlassen •oder auch schwach, erwärmt, bis die Kohlendioxydentwickluing' beendet ist. Die entstandenen Verbindungen werden, von der Flüssigkeit abdekantiert bzw. abfiltriert, mit wenig Wasser gewaschen und getrocknet.

2. 225 g einer vernetzten Polystyrolsulfosäure (Wasserstofform) werden mit 135 g d, 1-Methionin (äquivalente Menge) trocken gemischt und mit 230 g Wasser angerührt. Die Masse wird auf dem Wasserbad erwärmt und zeitweilig umgerührt. In kurzer Zeit sind die Metliioninkristalle verschwunden, dag. überstehende Wasser wird, abgesaugt und die entstandene Verbindung getrocknet. Die erhaltene Verbindung wird gemäß Beispiel 4 weiterverarbeitet.

3· ^r53 g der Wasserstofform eines Kationenaustauschers (vernetzte Polystyrolsulfosäure oder Polyacrylsäure) werden mit 100 g Cholinhydrochlorid, 64 g Aniionenaustauscher (freie Base) und 1000 g Wasser gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wird die Cholinform des Kationenaustauschers durch Sieben (verschiedene Korngröße) oder Schlemmen vom Anionenaustauscher getrennt. Die erhaltene Cholinverbindung wird nach. Beispiel 4 weiterverarbeitet.

4. Zu 100 g eines mit Aminosäuren, oder Aminosäuregemischen, beladenen Kationenaustauschers gibt man 16 g eines· mit Methionin oder 18 g eines mit Cholin beladenen und 75 g eines mit Kalium beladenen Kationenaustauschers. Während des Mischens der einzelnen Bestandteile oder auch im Anschluß daran werden, 500 g Wasser hinzugefügt und die Mischung gleichzeitig oder nachträglich gerührt. Bei dieser Behandlung tritt ein Ausgleich

.50 der Beladungen ein (Kontaktaustausch.), dessen Grad, von der Dauer der Behandlung abhängig ist. Nach, etwa 1 Stunde pflegt der Ausgleich, vollständig zu sein. Die entstandenen Verbindungen sind mit den nach Beispiel 1 hergestellten identisch·.

5- 390 g Kaseinhydrolysat, dem 100 g Methionin oder 81 g Cholin, beigemischt sind, werden mit 760 g Kationenaustauscher in Wasserstofform (vier ■Fünftel der äquivalenten Menge) gemischt. Die Mischung wird wie im Beispiel 1 zur Reaktion gebracht. Da hier die Aminosäuren im Überschuß angewendet werden, wird ein erheblicher Teil der Dicarbonmonoaminosäuren, die 'eine geringere Neigung haben, sich mit Kationenaustauschern zu verbinden, nicht absorbiert und kann anschließend mit Wasser ausgewaschen werden. Die hierbei entstehenden Komplexe schmecken noch weniger sauer als die nach Beispiel 1 erhaltenen! Komplexe. Die Komplexe werden gemäß Beispiel 4 mit der Kaliumform von· Kationenaustauschern umgesetzt.

Aminosäurehydrolysate, die erhebliche Mengen Natrium oder Cälciumsalze enthalten, sind zur Hersteilung der oben angeführten Mittel weniger geeignet, da, ein Natrium- und Calciumgehalt die Natriumaufnahme der Austauscher im Verdauungstrakt naturgemäß herabsetzt. Den. Natriumgehalt kann, man, von vornherein sehr niedrig· halten, wenn, man zur Hydrolyse z. B. ein gereinigtes Kasein verwendet und dieses in Kalilauge löst. Die Herstellung eines calciumfreien Kaseins ist dagegen sehr umständlich. Man. kann aber ein Proteinhydrolysat weitgehend von seinem Calcium befreien', wenn, man seine wäßrige Lösung mit so viel der Wasserstofform des Kationenaustauschers umsetzt, wie seinem Calciumgehalt entspricht, da Calcium an Kationenaustauscher bevorzugt gebunden wird.

• 6. Die Lösung von 100 g Kaseinhydrolysat mit einem Cailciumgehalt von 0,3 % in 1000 g Wasser wird mit 2 g Kationenaustauscher in Wasserstoffform versetzt und) die Mischung kräftig gerührt Die Lösung wird vom Kationenaustauscher abgegössen oder abfiltriert und gemäß Beispiel 1 nach Zusatz der entsprechenden Menge· Methionin (bzw. Cholin) und Kaliumbikarbonat mit der berechneten Menge Kationenaustauscher zur Reaktion gebracht.

Claims (6)

95 PATENTANSPRÜCHE:

1. Verfahren zur Herstellung therapeutisch verwertbarer Mittel durch Bindung von Aminosäuren oder solche enthaltenden Stoffen und Kalium an Ionenaustauscher, insbesondere solche auf Polystyrolgrundlage, dadurch gekennzeichnet, daß die Ionenaustauscher zusätzlich mit mindestens 5%, vorzugsweise 10 bis 2θ°/ο· Methionin und/oder Cholin, bezogen auf

die aufgebrachten Aminosäuren, zweckmäßig im Gemisch mit den Aminosäuren, beladen werden.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß für die Beladung der Ionenaustauscher mit Methionin und/oder Cholin versetzte, vorzugsweise dicarbonmonoaminosäure'-arme Eiweißhydrolysate verwendet werden..

3. Verfahren, nach Anspruch, 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Ionenaustauscher zunächst in getrennten Chargen jeweils nur mit Aminosäuren, Kalium bzw. Methionin und/oder Cholin beladen werden, dann diese verschieden beladenen. Chargen, miteinander gemischt und mit wäßriger Flüssigkeit zusammengebracht werdeii und SO' durch Kontaktaustausch ein teilweiser oder vollständiger Beladungsausgleich der Verschiedenen Chargen bewirkt wird.

4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß als Ionenaustauscher sulfonierte vernetzte Polystyrolharze verwendet werden.

5· Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Ionenaustauscher in- ihrer Wasserstofform mit den Aminosäuren unter Zusatz geringer Mengen Lösungsmittel umgesetzt werden.

6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Aminosäuren in der Kapazität der Ionenaustauscher äquivalenten Mengen verwendet werden.