DE977143C

DE977143C - Verfahren zur Herstellung wasserloeslicher Derivate des Rutins

Info

Publication number: DE977143C
Application number: DEM13775A
Authority: DE
Inventors: Georg Dr Seitz; Otto Dr Zima
Original assignee: EMANUEL MERCK
Current assignee: EMANUEL MERCK
Priority date: 1952-04-19
Filing date: 1952-04-19
Publication date: 1965-04-01

Description

Verfahren zur Herstellung wasserlöslicher Derivate des Rutins Das im Pflanzenreich weit verbreitete Rutin, chemisch ein Glykosid des Flavonfarbstoffes Quercetin,findet in der Medizin Anwendung als kapillardichtendes Mittel vom Wirkungscharakter des Vitamins P. Für verschiedene Anwendungszwecke sind wasserlösliche Derivate dieser Verbindung erwünscht. Die Alkalisalze sind für diesen Zweck schlecht geeignet, da ihre wäßrigen Lösungen alkalisch reagieren und leicht hydrolysieren.
Es wurde gefunden, daß bisher unbekannte Schwefelsäureester bzw. Sulfonsäuren des Rutins trotz hoher Beständigkeit der Bindung des Schwefelsäurerestes gute Vitamin-P-Wirksamkeit zeigen. Für die medizinische Anwendung werden diese Rutinderivate teilweise oder vollständig in geeignete wasserlösliche Salze, z. B. Alkali- oder Erdalkalisalze, umgewandelt, was durch Zugabe einer solchen Menge einer organischen oder anorganischen Base geschehen kann, daß die wäßrige Lösung einen dem Anwendungszweck angepaßten pH-Wert besitzt.
Zur Herstellung der Schwefelsäureester bzw. Sulfonsäuren setzt man Rutin mit i bis 6 Mol eines Sulfonierungsmittels von der Art des Schwefeltrioxyds, der Chlorsulfonsäure bzw. Abkömmlinge dieser Mittel wie Anhydropyridinschwefelsäure oder Dioxansulfotrioxyd um. Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen bei Zimmertemperatur oder beim Erwärmen des Rutins mit dem Sulfonierungsmittel in An- oder Abwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels. Es bilden sich Derivate, die i bis 6 Mol Schwefelsäure esterartig oder als Sulfonsäuregruppen gebunden enthalten und die durch geeignete Fällungsmittel in Form eines hygroskopischen orangefarbigen Pulvers zu gewinnen sind, welches in Wasser und Alkohol leicht, in Äther, aliphatischen und aromatischen Kohlenwasserstoffen sowie in chlorierten Kohlenwasserstoffen schwer löslich ist. Die Lösung in Wasser reagiert stark sauer. Mit anorganischen oder organischen Basen bilden sich die entsprechenden Salze, gelbe, im allgemeinen nicht hygroskopische Verbindungen, die in Äther, Aceton, Essigester, Kohlenwasserstoffen und chlorierten Kohlenwasserstoffen unlöslich, in Wasser löslich sind. Aus praktischen Gründen kommen für die medizinische Verwendung von den anorganischen Salzen in erster Linie die Alkali- und die Erdalkalisalze in Frage. Die beschriebenen Schwefelsäureester und Sulfonsäuren und ihre Salze zeigen die Farbreaktionen und das charakteristische UV-Spektrum des Rutins.
Watson und S o n (Journal of the Chemical Society [London], Bd. io5, S. 393) beschreiben die Herstellung einer Quercetin-Monosulfonsäure durch Umsetzung von Quercetin mit konzentrierter Schwefelsäure. Diese Reaktion ist auf Rutin nicht übertragbar, da bei der Behandlung des Glykosids Rutin mit konzentrierter Schwefelsäure im wesentlichen Zersetzungsprodukte erhalten werden.
Aus der französischen Patentschrift 887 05, ist ferner die Herstellung des Natriumsalzes eines sulfonierten Hesperidinderivats durch Einwirkung von Chlorsulfonsäure auf Hesperidin in Gegenwart von Pyridin bekannt. Die nach der Erfindung erhaltenen Salze des Rutinschwefelsäureesters bzw. der Rutinsulfonsäure besitzen jedoch eine bessere kapillarabdichtende Wirkung als das aus der genannten Patentschrift bekannte Natriumsalz eines sulfonierten Hesperidinderivats. Ferner sind die sulfonierten Rutinderivate, die nach dem Verfahren der Erfindung erhalten werden, überraschenderweise stärker kapillarabdichtend wirksam als das freie Rutin selbst.
Darüber hinaus ist das Natriumsalz des nach der ErfindunghergestelltenRutinschwefelsäureesters (I) wesentlich weniger toxisch als das Natriumsalz des Hesperidinschwefelsäureesters (II). An Mäusen durchgeführte Toxizitätsversuche ergaben als Dosis letalis 50 für Verbindung 15,2 g/kg Körpergewicht und für Verbindung II 3,o g/kg Körpergewicht. Beispiel i 6 1 g bei iio° C getrocknetes Rutin werden unter Kühlen und Rühren in das Gemisch aus 6oo ccm Dioxan (oder i 1 Tetrahydrofuran) und 75 g Chlorsulfonsäure eingetragen. Man erwärmt bis zur klaren Lösung auf q.0° C, tropft nochmals 30 g Chlorsulfonsäure zu und hält die Temperatur noch i Stunde auf 50° C. Insgesamt werden demnach 105 g = 9 Mol Chlorsulfonsäure angewandt.
Man destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab, löst den Rückstand in 40 ccm Isopropylalkohol und bringt die gebidete Rutinsulfonsäure durch Zugabe von 6oo ccm absolutem Äther zur Abscheidung. Nach Absaugen, Waschen mit Äther und Trocknen erhält man 8i g rohe Rutinsulfonsäure. Geringe Mengen eines schwer löslichen Nebenproduktes lassen sich der wäßrigen Lösung der Verbindung durch Ausäthern entziehen. Bei der Titration wird die einer kutintetrasulfonsäure entsprechende Menge Natronlauge verbraucht. Beispiel 2 61 g bei iio° C getrocknetes Rutin werden in 27o g Chlorsulfonsäure unter leichtem Erwärmen gelöst. Nach :2 Stunden gibt man zu dem Reaktionsgemisch unter guter Kühlung 45 1 absoluten Äther. Das ausgeschiedene Öl wird nach kurzem Stehen abgetrennt und unter Kühlung mit 6o ccm Isopropylalkohol versetzt. Man vervollständigt die einsetzende Fällung durch Zugabe von Soo ccm absolutem Äther. Das abgesaugte Reaktionsprodukt wird mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält so 400 g rohe Rutinhexasulfonsäure, die durch Umfällen aus Alkohol-Äther gereinigt werden kann. Das Calciumsalz der Verbindung wird durch Neutralisation der wäßrigen Lösung mit Calciumcarbonat und Eindampfen im Vakuum zur Trockne hergestellt. Beispiel 3 151 g (= g Mol) Dioxansulfotrioxyd werden in Zoo ccm Dioxan suspendiert. Dazu gibt man 61 g bei iio° C getrocknetes Rutin und erwärmt 30 Minuten auf 5o° C oder läßt einige Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Die gebildete klare Lösung wird im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, der Rückstand in q.o ccm Isopropylalkohol aufgenommen und mit 8oo ccm absolutem Äther gefällt. Nach Absaugen, Waschen mit Äther und Trocknen im Vakuum erhält man 84 g Rutintetrasulfonsäure. Bei der Neutralisation einer konzentrierten wäßrigen Lösung mit Natronlauge oder Soda und Fällung mit Aceton erhält man das Natriumsalz der Säure in quantitativer Ausbeute. Man kann die Neutralisation des Esters auch in alkoholischer Lösung mit Natriumalkoholat ausführen. Beispiel q. 18,3 g Rutin werden in go ccm Formamid gelöst. Dazu gibt man i¢,3 g Anhydropyridinschwefelsäure (= 3 Mol) und erwärmt i Stunde auf 6o° C. Das Lösungsmittel wird im Hochvakuum abdestilliert, der aus Rutinschwefelsäureester bestehende Rückstand in Wasser aufgenommen, mit Natronlauge auf pH = 8 eingestellt und zur Entfernung von Pyridin im Vakuum unter Stickstoff zur Trockne destilliert. Man löst wieder in Wasser, filtriert nach 2¢ Stunden und stellt in bekannter Weise auf den gewünschten Rutingehalt und pH-Wert ein.
Die Umsetzung von Rutin mit Anhydropyridinschwefelsäure läßt sich auch in Wasser unter Zusatz von Natronlauge und gegebenenfalls eines Antioxydans durchführen.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung wasserlöslicher Derivate des Rutins, dadurch gekennzeichnet, daß Rutin durch Umsetzung mit 1 bis 6 Mol eines Sulfonierungsmittels von der Art des Schwefeltrioxyds, der Chlorsulfonsäure bzw. Abkömmlingen dieser Mittel von Anhydropyridinschwefelsäure oder Dioxansulfotrioxyd in Schwefelsäureester bzw. Sulfonsäuren übergeführt wird, und daß die so erhaltenen Produkte durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Basen teilweise oder vollständig in Salze, vorzugsweise in die Alkali- oder Erdalkalisalze, umgewandelt werden. In Betracht gezogene Druckschriften: Französische Patentschrift Nr. 887 05 r ; Berichte der deutschen Chemischen Gesellschaft, Bd. 71 (1938), S. 252 0 ; Matuse, Bd. 163 (i949), S. 36/37; Medicinal Chemistry, Bd. 1I (195r), S. 846; VanRijn-Dieterle, Die Glykoside, Berlin 1951, S.250/251; Proc. Soc. Exp. Med., 65 (1947), S. 2o2 bis 2o7.