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Publication number: DEB0031757MA
Authority: DE

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BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

Tag der Anmeldung: 8. Juli 1954 Bekanntgemacht am 19. April 1956

DEUTSCHES PATENTAMT

PATENTANMELDUNG

KLASSE 12 ο GRUPPE 25 B 31757 IVb/12o

Dr. Horst Pommer, Ludwigshafen/Rhein

ist als Erfinder genannt worden

Badische Anilin- & Soda-Fabrik A. G., Ludwigshafen/Rhein

Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Vitamin-A-Reihe

Es sind bereits verschiedene Verfahren zur Herstellung von Vitamin A und seinen biologisch wirksamen Abkömmlingen bekannt. Alle Verbin-

CH

CH,

düngen, die Vitamin-A-wirksarn sind, sind gekennzeichnet durch das Grundgerüst

CH=CH-C = CH-

CH_S

in dem R z. B. eine gegebenenfalls veresterte oder verätherte. Oxyniethyl-, eine N-disubstituierte Aminomethylgruppe, eine Carboxyl-, Carbalkoxygruppe Older einen niedermolekularen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet und die Doppel- = CH-C = CH-R,

CH₃

bindungen der Polyenseitenkette teilweise, ζ. B. in . der 7, 8- oder ii, 12-Stellung, auch durch Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindungen ersetzt sein können. Die Herstellung solcher Verbindungen erfolgt im allgemeinen in mehreren Stufen und wird 30

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dadurch erschwert, daß die Zwischenstufen zu Zersetzungen' neigen und dlaß leicht unerwünschte Nebenreaktionen auftreten. Dementsprechend sind die Ausbeuten bei diesen Verfahren verhältnismäßig schlecht.

Es wurde nun gefunden, daß man in einfacherer Weise und in guten Ausbeuten Vitamin A und" andere Verbindungen der Vitamin-A-Reihe erhält,' wenn man /Honon mit Hilfe wirksamer Metalle mit einem Ester der allgemeinen Formel

X-CH₂-C^=C-C = CH-COOR ^6s

CH₃

kondensiert, in der X ein Halogenatom, vorzugsweise Brom, und —COOR eine veresterte Carboxylgruppe bedeutet, das entstandene Kondensationsprodiukt der Formel

CH

CH,

OH

= CH-C-Ch₉-C = C-C = CH-COOR

(III)

CH₃

entweder nach an sich üblichen Methoden zum 11, 12-DehydrOvitamin-A-säureester diehydratisiert und diesen entweder zum Vitamin-A-säureester hydriert und dann in an sich üblicher Weise in den Vitamin-A-alkohol überführt oder zum 11, 12-Dehydro(vitaimm!-A^:alkoihoJ und weiter zum ViitaminHA-■ alkohol hydriert oder mach an .sich üblichem Me-thoden erst die Dreifachbindütig 'selektiv hydriert und aus dem erhaltenen Tetraenester in an sich üblicher Weise Wasser abspaltet.

Es sind zwar bereits eine Vielzahl von Verfahren zur Synthese von Verbindungen der Vitarnin-A-Reihe, z. B. Vitamin-Α-säure und Vitamin-A-alkohol, beschrieben worden (vgl. O. Is ler, , Chimia, Bd. 4, 1950, S. 116 ff., und J. G. Baxter, Fortschritte der Chemie organischer Naturstoffe, Bd. 9, 1952, S. 56 ff.), die das /?~Ionon als Ausgangsmaterial benutzen. Es hat sich jedoch gezeigt, daß es zum Aufbau von reinen kristallisierten Verbindungen der Vitamin-A-Reihe bisher immer notwendig war, das /?-Ionon in homologe bzw. entsprechende ungesättigte Verbindungen, z. B. dien sogenannten ^S-C₁₄-Aldehyd/ /?-C₁₅-Aldehyd oder das sogenannte /J-C₁₈-KeItOiI, zu überführen und diese Verbindungen zum eigentlichen Ausgamgsmaterial der Synthese von Verbindungen der Vitamin-A-Reihe zu wählen.

Alle Versuche, aus dem /3-Ionon in einer Verfahrensstufe das Kohlenstoffgerüst des Vitamins A aufzubauen, z. B. durch Kondensation -mit i-Methoxy-3-methyl-6-bromhexen-(2)-in-(4) (O. I s 1 e'r , Chimia, Bd. 4, 1950, S. 116) oder i-Aoetoxy-3-methyl-6-bromhexen-(2) -in-(4) (unveröffentlicht) unter den Bedingungen der sogenannten Reformatski-Reaktiom führten zwar zu Verbindungen mit 20 Kohlenstoffatomen, jedoch gelang es nie, die Folgereaktionen so zu leiten, daß das für das Vitamin A typische Doppelbindungssystem von fünf konjugierten Bindungen entsteht. Wie von W. Oroshnik und P. Karrer und Mitarbeitern festgestellt wurde (vgl. H. O. Huisman und Mitarbeiter, Recueil des Travaux Chim. des Pays-Bas, Bd. 71, 1952, S. 911), werden bei allen diesen Verfahren die gesamten Doppelbindungen mehr oder minder stark unter Bildung von sogenannten Retro-Vitamin-A-Verbindungen 'verschoben. '

CHo

CH,

Überraschenderweise tritt bei dem erfindiungsgemäßen Verfahren die unerwünschte Bildung der Retro-Vitamin-A-Verbindungen bei den Folgereaktionen der durch Kondensation von /Monon mit einem 6-Bjrom-3-methylhexeia-(2)-in-(4)-säureester-(i) erhaltenen Verbindung (III) nicht mehr als Hauptreaktion ein, sondern es führt in - einfacher Weise und guten Ausbeuten zu reinen, teilweise kristallinen Produkten der Vitamin-A-Reihe.

Der Vorteil des neuen Verfahrens gegenüber den bekannten Verfahren besteht darin, daß man, ausgehend vorn /Momon, durch eine einzige Kondensation und drei einfache Verfahrensstufem, durch die meistens neue Verbindungen der Vitamin-AReihe erhalten werden, zum kristallisierten Vitamin A selbst bzw. zum Acetat gelangt.

Das Verfahren gemäß der Erfindung läßt sich durch nebenstehendes Reaiktiomsschemia wiedergeben.

Als die mit dem bekannten /J-Ionon umzusetzende Verbindung der allgemeinen Formel

X-CH₉-C = C-C = CH-COOR

sind beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, Benzylester der 6 - Brom - 3 - methy lhexen - (2) - in - (4) säure-(1) geeignet. Diese bisher nicht bekannten Verbindungen kann man beispielsweise erhalten, indem man aus der Magnesium verbindung des Propargylalkohols mit Essigsäureamhydrid das Oxypropinylmetihylketon herstellt/ dieses mit Bromessigsäureäthylester in Gegenwart von wirksamen Metallen, wie Zink/ z.B. nach Reiformatski kondensiert und das erhaltene Produkt mit Phosplhorlhalogeniden behandelt.

Die Kondensation mit /?-Ionon erfolgt unter Verwendung wirksamer Metalte, vorzugsweise von Zink O'der Magnesium, zweckmäßig in Lösungsmitteln, die vorteilhaft unterhalb von iio° sieden, wie Benzol, Tetrahydrofuran, Diäthyläther, Dip ropy lather, also unter den Bedingungen der sogenannten Reformatski-Reaktion.

Das Kondensationsprodukt der Formel (HI) wird aus dem Reaktionsgemisch zweckmäßig in der Weise abgetrennt, daß man dieses, gegebenenfalls

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aktive Metalle

(a)

(b)

Reduktion

C Ho C Ho

CH=CH-CO + X-CH₂-C = C-C = CH-COOR

-CH₃

CH,

(I)	CH-	OH	cw c -	I CH	(Π) I
CH₃		-C —
-CH =		\ CH₃	(III)	H₂ I selekt. Hydr.	= CH — COOR
-CH₃				(e)	3

C H₃ C H₃

OH

-CH = CH — C — CH₂ — CH = CH — C = CH — C00R

¹ '

CH,

CH₃ CHo

(IV)

COOR

-CH,

CH₃ CH₃

ύ Ο

ii, 12-Dehydro vitamin-A-säureester

(V) H₂ I selekt. Hydr.

-CH = CH — C = CH — CH = CH — C = CH — C00R

ρ TT I I

'^^ns CH₃ CH₃

Vitamin-A-säureester (VI)

CHq CHq

= CH-C = CH-C = C-C=Ch-CH₂OH

-CH₃

CH,

CHo CHq

ii, 12-Dehydrovitamin-A-alkohol (VII)

H₂ \ selekt. Hydr. (A)

CH₃

Vitamin-A-alkohol (VIII)

(f)

(g)

-CH = CH-C=CH-CH = CH-C = CH-CH₂Oh^-

I I

-CH₃

Reduktion

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noch heiß, in ζ. B. mit Phosphorsäure angesäuertes Eiswasser einträgt, die organischen Verbindungen am besten durch Extraktion, z. B. mit Äther, abtrennt und das Lösungsmittel entfernt. Das Produkt der Formel (III) wird zweckmäßig weiter-' gereinigt, indem man es zwischen zwei Lösungsmitteln, z. B. Petrolätiher und wäßrigem Methanol, verteilt oder vorteilhafter durch Chromatographie, z. B. an Aluminiumoxydsäulen, trennt, nachdem

ίο man gegebenenfalls vorher nicht umgesetzte Ausgangsstoffe unter vermindertem Druck abdestilliert hat. Eine Reinigung des Produktes der Formel (III) durch Destillation ist zwar grundsätzlich möglich, doch weniger ratsam, da es sich dabei teilweise zersetzt: Nach dieser ersten Verfahrensstufe kann man nun, um zu Verbindungen der Vitamin-A-Reihe zu gelangen, die beiden oben durch Gleichungen erläuterten Wege einschlagen, indem man aus dem erhaltenen Reaktionsprodukt entweder zuerst

ao Wasser abspaltet und dann reduziert oder dieses zuerst reduziert und anschließend einer Wasserabspaltung unterwirft. Das zuerst genannte Verfahren der Wasserstoffabspaltung, das zum 11, 12-Dehydrovitamin-A-säureester führt, wird zweckmäßig in Lösungsmitteln, wie Benzol, Toluol oder Isooktan, durch Behandlein mit den in der Chemie der Polyenverfoindungen gebräuchlichen wasserabspaltenden Mitteln durchgeführt, z. B. mit p-Toluolsulfonsäure, Jod, Phthalsäureanhydrid, Oxalsäure, Essigsäureanhydrid, Phemylisoeyanaten, sauren Salzen, Halogenwasserstoff säuren oder in Gegenwart organischer Basen, wie Pyridin oder Kollidin, mit Phosphoroxychlorid,, Phosphortribromid oder -ohlorid oder Thionylchlorid. Der dabei erhaltene 11, 12-Dehydrovitamin-A-säureester (V) kann durch Hochvakuumdestiillation, Chromatographie oder Verteilung zwischen Lösungsmitteln gereinigt werden. Er besteht aus einem Gemisch verschiedener stereoisomerer Formen; bei der Wasserabspaltung der Verbindung (III), z. B. mit Pho'Sphoroxychilorid, in Gegenwart von Basen, wie Pyridin, überwiegt das cis-Isomere, während die Wasser abspaltung mit p-Toluolsulfonsäure oder Jod¹ überwiegend zur trans-Verbindung führt.

In der nächsten Stufe wird der 11, 12-Dehydrovitamin-A-säureester (V) in an sich üblicher Weise an der Acetylenbindung selektiv zum Vitamin-A-säureester (VI) hydriert. Die Hydrierung wird am einfachsten mit Palladium auf Trägerstoffen, z. B. einem i%igen Palladium-Calciumcarbonat, o,8°/oigen Palladium-Bariumsulfat- oder einem 4%igen Palladiuim-Kohle-Katalysator, an den Chinolin absorbiert ist, oder aber mit einem »Lindlar-Katalysator«, einem bleivergifteten Palladiium-Katalysator (HeIv. chim. Acta, Bd. 35, 1952, S. 450) in Lösungsmitteln, wie Alkohol, Tetrahydrofuran, Essigester oder Benzol, durchgeführt. Auch mittels Zink-^Kupfer kann die selektive Hydrierung durchgeführt werden. Da die katalytische Wasserstoffanlagerung zum cis-Isomeren des Vitamin-A-säureesters (VI) führt, ist es vorteilhaft, nach der Hydrierung zu isomerisieren; sogenannte all-trans^Verbindungen (stereochemisch einheitliche trans-Verbindungen) sind biologisch wirk- 6; samer als die cis-Verbindungen. Die . Isomerisierung der cis-trans-Isomeren des Vitarnin-A-säureesters (VI) kann z. B. durch Sonnenlicht in Anoder Abwesenheit von Spuren Jod öder sauren Mitteln, wie p-Toluolsulfonsäure, und eines Lö- ^^ slings mittel s, wie Hexan oder Benzol, bewirkt werden. Bevorzugt wird das Erhitzen einer Lösung des zu isoimerisierenden Vitamin-A-säureesters in einem unpolaren Lösungsmittel mit etwas Jod.

Der erhaltene, überwiegend als all^trans-Form 7; vorliegende Vitamin-A-säureester i'st ein zähes, gelbes Öl. Er kann gewünschtenfalls durch Destillation im Hochvakuum (Molekulardestillation) oder Chromatographie weitergereinigt werden.

Die Reduktion der Vitamin-A-säureester (VI) 8t zum Vitamin-A-alkohol (VIII) mittels Lithiumaluminiumhydrid ist an sich bekannt; sie gelingt auch mit dem in Äther unlöslichen Calcium-alumimumhydrid, wenn man Tetrahydrofuran als Lösungsmittel verwendet. Wird die Reduktion 8; nicht mit all-trans-Vitamin-A-säureester, sondern mit einem cis-trans-Isomerengemisch durchgeführt, so erhält man auch den Vitamin-A-alkohol (VIII) als Isomerengemisch. Dieses läßt sich in gleicher Weise, wie beim Vitatnin-A-säureester beschrieben, 9t z. B. durch Erhitzen- einer Lösung in Gegenwart von Jod, in die all-trans-Verbindung umlagern.

Hydriert man dagegen das Reaktionsprodukt der Formel (III) zunächst selektiv an der Dreifaohibindüng, spaltet dann aus dem erhaltenen Re- 9; aktionsprodukt der Formel (IV) Wasser ab und hydriert dann den erhaltenen Vitamin-A-säureester (VI), so kann man wie folgt verfahren:

Das KondeiTsationsprodukt der Formel (III) kann in der ersten Stufe mit den gleichen Katalysatoren partiell hydriert werden, wie sie vorstehend für die partielle Reduktion des 11, 12-Dehydrovitamin-A-eäureesters (V) vorgeschlagen wurden, vorzugsweise benutzt iman einen 2,5°/oigen Palladium-Bariumsulfat-Katalysator in alkoho- io, lischer Lösung. Die nach Anlagerung von 1 Mol Wasserstoff an die Dreifachbinidlung erhaltenen Verbindungen der Formel (IV) können gewünschtenfalls durch Chromatographie oder Verteilung zwischen Lösungsmitteln, z. B. Petroläther oder ιι< wäßrigem Methanol, gereinigt werden. Diese Verbindungen sind bisher nicht bekannt. Man kann sie auch durch Hochvakuumdestillation reinigen, doch erfolgt dann schon teilweise Wasserabspaltung zum Vitamin-A-säureester (VI). n_;

Die Wasserabspaltung aus dem Reaktionsprodukt der Formel (IV) kann in gleicher Weise wie die aus der Verbindung der Formel (III) durchgeführt werden. Auch die Isomerisierung des Vitamin-A-säureesters (VI) erfolgt in der gleichen 12-Weise wie die als 11, 12-Dehydrovitamin-A-säureester (V). Bevorzugt wird die Wasserabspaltung mit p-Toluolsulfonsäure in isiedendem Benzol, wobei unmittelbar der all-trans-Vitamin-A-säureester (VI) entsteht. Dieser kann in üblicher Weise 12, mit Lithiiumaluminiumhydrid oder besser mit CaI-

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ci'umaluminkimhydri'd in Tetrahydrofuran in dien . Vitamin-A-alkohiol (VIII) übergeführt werden.

Erfolgt die Wasserabspaltung des Kondensationisproduktes der Formel (III) vor der Ab-Sättigung der Dreifaehbindung mit Wasserstoff, so kann man die ii, I2-Dehydrovitamin-A^jsäureester (V) auch zunächst zu dem bisher nicht bekannten ii, 12-Dehydrovitamin-A-alkohol (VII) reduzieren und anschließend die Dreifadhbindung ίο teilweise hydrieren. Die Erfindung wird in folgenden Beispielen erläutert.

Beispiele

a) Zu einer Lösung von 20 g /?-Ionon (I) in 50 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran gibt man eine Lösung von 20 g 6-Brom-3-methylhexen-(2)-in-(4)-säureäthylester-(i) (II) (Kp._0i05 = 85 bis 86°) in 20 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran. Die Mischung trägt man.tropfenweise in ein Gefäß auf 13 g frisch mit Jod aktiviertes, etwa 50⁰ heißes Zink ein. Unter schwacher Braunfärbung findet' sofort eine Umsetzung statt, und im Verlauf des ziemlich schnellen Zulaufs bleibt das Tetrahydrofuran im Sieden. Man erhitzt das Gemisch noch 5 Minuten zum Sieden am Rückflußkühler, gießt die noch heiße dunkle Lösung auf Eis, dem io°/oige Phosphorsäure zugesetzt sind, und rührt die Mischung bis zur Auflösung des entstandenen Niederschlags. Das Reaktionsprodukt wird mit Äther ausgeschüttelt, die Ätherlösung mit Wasser neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wird abgedampft und das zurückbleibende dunkelbraunrote Öl im Kugelrohr destilliert. Bei Kp._{0 001} = 80 bis 90⁰ (Luftbadtemperatür) destilliert nicht umgesetztes /?-Ionon ab. Man erhält als Rückstand ein zähes, rotbraunes Öl, das nahezu vollständig aus dem Kondensationsprodukt der Formel (III) besteht.

Die Ausbeute' beträgt 23 g entsprechend 77°/o der Theorie. Im Ultraviolettspektrum zeigt die Verbindung der Formel (III) ein Absorptionsmaximum von 255 χημ mit einer Extinktion ε = 12 500. Die Zerewitinoff-Bestimmung zeigt das Vorhandensein von 1,05 aktiven Wasserstoff atomen an. Mit Antimontrichlorid in Chloroform (Carr-Price-Reaktion) erhält man eine rote Färbung. Das gewonnene Produkt kann unmittelbar für die weiteren Reaktionsstufen verwendet werden.

Zur Reinigung werden 10 g in 20 ecm Petroläther gelöst und an Aluminiumoxyd (nach B rockmann) cbromatographiert (Länge der Säule60cm, Durchmesser 2,5 cm). Mit Petroläther lassen sich 0,4 g eluieren, die aus /?-Ionon bestehen, während mit Äther 8,5 g eluiert werden, die das Kondensationsprodukt der Formel (III) enthalten. Es ist ein hellgelbesi, zähes Öl, X_max = 255 <ναμ, ε = 13 2oo, das sich bei der Destillation im Hochvakuum weitgehend zersetzt.

b) 12 g des im Beispiel a) erhaltenen rohen Kori-

60- densationsproduktes der Formel (III) werden in 100 ecm trockenem Benzol gelöst und unter Einleiten von Stickstoff zum Sieden erhitzt. Man gibt dann 0,5 g p-Tolüölsulfönsäure zur Mischung, und erhitzt sie noch 50 Minuten unter Rückfluß. Nach dem Erkalten wäscht man die dunkelrote Lösung mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser, trocknet sie mit Natriumsulfat und destilliert das Benzol unter vermindertem Druck bei höchstens 45° (Badtemperatur) unter Stickstoff ab. Der Rückstand besteht aus einem zähen rotbraunen Öl, das ein Lichtabsorptionsmaximum bei 340 bis 345 m/i aufweist. Die Extinktion ε beträgt etwa 20 000. Die Ausbeute beträgt 9,8 g.

Zur Reindarstellung des 11,12-Dehydrovitamin-A-säureäthylesters (V) löst man 9,7 g Rohprodukt in 30 ecm Petroläther vom Siedebereich 50 bis 70⁰ und chromatographiert die Lösung an einer Aluminiumoxydsäule (Aktivität II nach Brockmann) von 60 cm Länge und 2,5 cm Durchmesser. Mit Petroläther wird ein Vorlauf von 0,5 g eluiert; mit einem Gemisch von Petroläther—^Benzol im Verhältnis 9 : ι erhält man 0,8 g (X_max '= 280 ταμ mit Antimontrichlorid in Chloroform zeigte sich eine heiblaue Färbung). Durch Eluieren mit einem Gemisch aus Petroläther und Benzol (1 : 1) erhielt man 4,5 g reinen trans-ii, 12-Dehydrovitamin-A-säureäthy !ester (V). Er hat ein Abso>rptionsmaximum von X_max = 343 ναμ; die Extinktion beträgt ε = 38 000 Kp._oool = i6o bis 165⁰ unter teilweiser Zersetzung.

Man kann auch 12 g des nach Beispiel a) erhaltenen rohen Kondensationsprodukts der Formel (III) in 50 ecm trockenem Pyridin und 30 ecm wasserfreiem Toluol lösen und mit einem Gemisch aus 30 ecm wasserfreiem Toluol, 5 ecm trockenem Pyridin und 4 g Phosphoroxychlorid langsam versetzen. Es tritt dann eine heftige Reaktion ein. Nach beendetem Eintragen wird das Gemisch noch 30 Minuten auf 90° erhitzt. Dann gießt man es auf eiskalte io°/oige Phosphorsäure und zieht die Mischung, 100 , mit Petroläther aus. Die Petrolätherlösung wäscht man mit Wasser, engt sie nach dem Trocknen mit· Natriumsulfat auf 200 ecm ein und kocht die Lösung anschließend mit 0,4 g Jod 30 Minuten unter Durchleiten von Stickstoff am Rückflußkühler. Das Isomerisiierungsgemisch wäscht man mit verdünnter Natriumthiosulfatlösung und Wasser und trocknet es über Natriumsulfat. Nach demAbdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum erhält man 9,4 g des rohen 11, 12-Dehydrovitamin-A-säureäthyläthers(V). "■ ' ,

c) 4,5 g des nach Beispiel b) erhaltenen trans-11, i2-Dehydrovitamin-A-säureäthylesteirs (V) werden in 50 ecm trockenem Äther gelöst und bei — 2o° in eine ätherische Lösung, die 0,3 g Lithiumaluminiumhydrid enthält, unter Rühren eingetragen. Man rührt das Gemisch noch etwa 10 Minuten bei — 10 bis ·— 15° und zerstört dann den ^; ' Überschuß an Lithiumaluminiumhydrid durch Zugabe von ein paar Tropfen Essigsäureäthylester und versetzt das Gemisch anschließend mit 5 ecm einer wäßrigen, gesättigten Ammoniumchloridlösung. Man filtriert die ätherische Lösung von dem ausfallenden voluminösen Niederschlag ab. Man trocknet das Filtrat mit Natriumsulfat und destil-Iiert dann das Lösungsmittel ab. Man erhält 4,1 g

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des ΐΐ, 12-Dehydrovitamin-A-alkohols (VII) als

..'■■ Rückstand. Dieser besitzt ein Absorptionsmaximum von 317 bis 318 ταμ mit einer Extinktion von s =■ 33 ooo. Mit Antimontrichlorid ergibt er eine grüne, schnell in blau übergehende Färbung. Beim Destillieren zersetzt er sich.

Löst man 2,5 g des erhaltenen 11, 12-Dehydrovitamin-A-alkohols (VII) in 50 ecm wasserfreiem . Äther, 10 ecm trockenem Pyridin und läßt unter Kühlung ι g A'oetylchlorid in 10 ecm wasserfreiem Äther langsam einfließen, so erhält man nach .. I2stündigetn Rühren unter Stickstoff bei Zimmertemperatur und anschließendem Aufarbeiten in üblicher Weise das 11, 12-Dehydrovitamin-A-acetat.

Die Ausbeute beträgt 2,4 g. Zur Reinigung wird das Acetat in 10 ecm Petroläther aufgenommen

, und an Aluminiumoxyd (nach Brockmann) chromatographiert. Durch Eluieren mit Petroläther erhält man es als ein fast farbloses Öl.

In entsprechender Weise läßt sich aus 1 g des Alkohols in 40 ecm trockenem Benzol und 7 ecm trockenem Pyridin mit einer heißen Lösung von ■i,i g /S-Anthrachinoncarbonsäurechloirid in 15 ecm Benzol nach. 1 stündigem Kochen auf dem Wasserbade und anschließendem Aufarbeiten der /?-Anthrachinoncarbonsäureester erhalten. Er läßt sich aus Aceton Umkristallisieren. Die hellgelben Prismen vom F. = 106 bis 107⁰ zeigen ein Absorptionsmaximum von X_max = 318 bis 3119 ταμ (ε = 44000).

d) 1,2 g des 11, 12-Dehydrovitamin-A-alkohols (VII) werden in 80 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und mit 0,8 g »Lindlar-Katalysator« (HeIv. Chim. Acta, Bd. 35, 1952,. S. 450) versetzt. Das Gemisch wird so länge mit Wasserstoff geschüttelt, bis praktisch keine Wasserstoffaufnahme mehr stattfindet. Man filtriert den Katalysator ab und destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab. Der Rückstand wird in 50 ecm Isooktan gelöst und mit 0,05 g Jod 5 Minuten unter Rückfluß gekocht.

Nun wird das Reaktionsgemisch schnell abgekühlt und die Isoöktanlösung mit 5%iger Natriumthiosulfatlösüng und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Isooktan im Vakuum abdestilliert. Als Rückstand verbleiben 0,9 g eines zähen, hellgelben Öls. Es ist Vitamin-A-alkohol (VIII) l_max (in Methanol) = 323 bis 326 m// (« = 40 000). Das . in üblicher Weise bereitete Acetat zeigt einen Schmelzpunkt von 55 bis 56⁰.

h) 3 g des nach Beispiel b) hergestellten 11, 12-Dehydrovitamin-A-säureäthylesters (l_max = 343 ταμ, 8=38000) werden in 80 ecm wasserfreiem Alkohol gelöst und mit 1 g 0,8%igem vorhy drier tem Palladium-Bariumsulfat-Katalysator hydriert. Nach Aufnahme von 225 ecm Wasserstoff, die innerhalb von 15 Minuten aufgenommen werden, wird die Hydrierung abgebrochen. Der Katalysator wird abfiltriert und anschließend aus dem Filtrat der Alkohol unter vermindertem Druck abdestilliert. Der zurückgebliebene Rückstand wird in 100 ecm Petroläther gelöst und _r mit 0,2 g Jod 30 Minuten unter Durchleiten von Stickstoff am Rückflußkühler gekocht. Das Gemisch wäscht man mit verdünnter Natriumthiosulfatlösung und Wasser, trocknet es über Natriumsulfat und chromatographiert es nach dem Einengen der Lösung auf 30 ecm an Aluminiumoxyd. Aus dem Eluat mit Petroläther—Benzol (1:1) werden 2,8 g trans-Vitamin-A-säureäthylester erhalten (X_max == 348 bis 349 ταμ, £ = 45ooo). Mit Antimontrichlorid in Chloroform zeigt der Ester eine weinrote Färbung mit violettem Rand.

In ähnlicher Weise erhält man den Vitamin-A-säureäthy!ester, wenn man 3 g des 11, 12-Dehydrovitamin-A-säureäthylesters (V) in 60 ecm thiophenfreiem Benzol löst und nach Zugabe von 1,5 g »Lindlar-Katalysator« (HeIv. Chim. Acta, Bd. 35, 1952, S.450) hydriert. NachAufnahme von 2ioccm Wasserstoff, die innerhalb von 90 Minuten angelagert werden, findet keine weitere Wasserstoffaufnahme mehr statt. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat, wie oben angegeben, aufgearbeitet. Die Ausbeute an Vitamin-A-säureester beträgt 2,6 g. ·

e) 8 g des nach Beispiel a) erhaltenen Konden-'sationsprodukts der Formel (III) werden in 60 ecm thiopheinfreiem Benzol gelöst und mit 2 g eines 4⁰/oigenPlatin-Kohle-Katalysators''verset'zt. Das Gemisch wird 15 Minuten geschüttelt, von der Platin— Kohle abfiltriert, das Filtrat mit 3 g »Lindlar-Katalysator« (HeIv. Chim. Acta, Bd. 35, 1952, S.450) versetzt und in einer Wasserstoffatmosphäre bis zur Aufnahme von 480 ecm Wasserstoff (korrigiert) geschüttelt. Die Wasserstoffaufnahme hört nach Absorption der berechneten Wasserstoffmenge praktisch auf. Man filtriert die Reaktionslösung vom Katalysator ab. Das Filtrat enthält den Tetraenester der Formel (IV), was durch seine Überführung .in Vitamin-A-säureester wie folgt bewiesen ist.

f) Man erhitzt die untere) erhaltene Lösung unter Duirchileiten von Stickstoff zum Sieden und gibt 0,4'g p-Toluoilsulfonsäure zu, worauf sich unter Aufsieden der Lösung Wassertröpfdhen abzuscheiden beginnen. Durch weiteres Erhitzen unter Rückfluß kühlung wird die Umsetzung zu Ende geführt. Die abgekühlte gelbrote Lösung wird mit wäßriger Bicarbonatlösiung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck albdestilliert. Man erhält als Rückstand 6,6 g des rohen trans-Vitamin-A-säureäthylesters (VI) (X_max — 346 bis 348 ταμ, no ε = 17000). Er gibt mit Antimontrichlarid in Chloroform eine rote Färbung mit violettem Rand.

Zur Reinigung löst man 6,4 g Ester in 25- ecm · Petroläther und dhromatographiert die Lösung an einer mit Alum ioiuimoxyd (nach Brock mann) gefüllten Säule von 60 om Länge und 2,5 cm Durchmesser. Mit Petroläther lassen sich 0,6 g und weitere 0,8 g mit einem Petroläther-Benzol-Gemisch im Verhältnis von 9 : 1 eluieren. Die Hauptmenge von 1,8 g wird mit Petroläther—Benzol im Verhältnis von 4.: 5 eluiert und ist reiner trans-Vitamin-A-säureäthylester (VI) {X_max = 349 «cn.μ, ε = 47 °oo, ^κΡ-ο,οοι = 155 Ws 158⁰).

1,8 g des reinen Esters werden in bekannter Weise verseift (vgl. H. H. Inhoffen und F. und M. Bohlmann,. Liebigs Ann. d. Chem., Bd. 568,

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195°. S. 47)- Man erhält 1,2 g trans-Vitamki-A-säure vom F. = 178 bis 179⁰. .

g) Man löst 0,8 g trans-Vitamin-A-säuireäthylester (VI) in 20 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran und tropft die Lösung zu 0,15 g 40°/oigem Calciunialuminiunihydrid in 50 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran, wobei die Reaktionis temperatur von 5⁰ nicht überschritten wird. Überschüssiges Calciumaluminiumhydraid wird dann durch langsame . Zugabe von 3 g Essigsäureäthylester in 30 cc'ni Tetrahydrofuran bei etwa 5⁰ und durch anschließendes Eintragen vom 2 ecm einer gesättigten wäßrigen Ammoniiumchlloridlösung zerstört. Man filtriert den gebildeten Niederschlag ab und destilliert das Lösungsmittel aus dem Filtrat im Vakuum ab. Man erhält 0,6 g Vitamin-A-alkohol (VIII) (X_max = 325 bis 326 ταμ, ε = 38000).

ν CH,

CH,

OH

= C-C-CH₉

CH₃

s5 entweder nach an sich üblichen Methoden zum ii, 12-Dehydrovitamin-A-säureester (V) dehydratisiert und diesen entweder zum Vitamin-A-säureester (VI) hydriert und dann in an sich üblicher Weise in den Vitamin-A-alkohol (VIII) überführt oder den ii, 12-Dehydrovitamin-A-säureester (V) zum ii, 12-Dehydrovitamin-A-alkohol (VII) und weiter zum Vitamin-A-alkohol (VIII) hydriert oder unter Vertauschung der Reaktionsstufen das Kondensationsprodukt der Formel (III) nach an sich üblichen Methoden erst an der Dreifachbindung partiell hydriert, aus dem

. erhaltenen Tetraenester der Formel (IV) dann in an sich üblicher Weise Wasser abspaltet und den

ο gebildeten Vitamin-A-säureester (VI) in an sich

Claims

PATENTANSPRUCH:

Verfahren zur Herstellung von■ Verbindungen der Vitamin-A-Reihe, dadurch gekennzeichnet, daß man /Motion mit Hilfe aktiver Metalle in an sich bekannter Weise mit einem Ester der allgemeinen Formel

X-CH₂-C = C-C = CH-COOR,

CH_H

in der X ein Halogenatom, vorzugsweise Brom, und —COOR eine Carbonsäureestergruppe bedeutet, kondensiert und das entstandene Kondensationsprodukt der Formel

-C = C-C = CH-COOR

CH₃

(III)

üblicher Weise zum Vitamin-A-alkohol (VIII) hydriert.

Angezogene Druckschriften: Deutsche Patentschriften Nr. 883 749, 875654,

495; '

deutsche Patentanmeldung E 4683 IVc/12 O' (Patent Nr. 918 987);

Patentschrift Nr. 6263 des Amtes für Erfindungs- , und Patentwesen;

schweizerische Patentschriften Nr. 275 432, 253;

USA.-Patentsdhriften Nr. 2 540 118, 2451738, 2576103, 2586305, 2586306, 2475139, 2576104;

britische Patentschriften Nr. 631 533, 633 711; ' Chimie & Ind., Bd. 70, 1953, S. 1061 bis 1073.

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