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Publication number: DEB0033053MA
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BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

Tag der Anmeldung: 19. Oktober 1954 Bekannitgemacht am 21. Juni 1956

DEUTSCHES PATENTAMT

Die bisher bekanntgewordenen Verfahren zur Synthese von /9-Carotin bzw. 15, T.5'-Dehydro-/?-carotin bestehen darin, daß man zunächst nach an sich bekannten Verfahren mit Hilfe metallorganischer Verbindungen sekundäre oder tertiäre Alkohole aufbaut, die bereits das mehr oder weniger ungesättigte Kohlenstoffgerüst des ^-Carotins enthalten, worauf man durch Abspaltung von einem oder mehreren Molekülen¹ Wasser das konjugierte System von elf Doppelbindungen bzw. zehn Doppelbindungen und einer Dreifachbindung herstellt (vgl. die deutschen Patentschriften 818 942, 818 943, 855 399 und 857 963, die Veröffentlichung in HeIv. Chim. Acta, Bd. 36, 1953, S. 1783 bis 1787, sowie die zusammenfassende Darstellung von H. H-. Inhoffen und H. Siemer in »Fortschritte der Chemie organischer Naturstoffe«, 1952, S. iff.). Diese bekannten Synthesen verlaufen wegen der Empfindlichkeit und Zersetzlichkeit der ungesättigten Alkohole nur unbefriedigend und unter Bildung zum Teil schwer abtrennbarer Nebenprodukte.

Es wurde nun gefunden, daß man in wesentlich einfacherer Weise und unter Vermeidung der Bildung und Dehydratisierung ungesättigter Alkohole in einer einzigen Verfahrensstufe /S-Carotiri^: bzw. 15, 15'-Dehydro-/3-carotin herstellen kann, indem man ein /3-Ionylidenäthylhalogenid mit einem Phosphin, z. B. Triphenylphosphin, zum (/5-Ionylidenäthyl)-phosphoniumhalogenid umsetzt, dieses unter Ausschluß von , Luft und Wasser mit der äquivalenten Menge einer metallorganischen Verbindung, wie Phenyllithium

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oder Phenylmagnesiumbromid, eines Alkalimetallämids oder eines Alkali- oder Erdalkalialkoholats umsetzt, auf je ι Mol des entstandenen Phosphonium- »Ylids« i-[2', 6', 6'-Trimethylcyclohexen-(i')-yl-(i')]-3-methylpentadien-(i, 3)-yliden-(5)-phosphin etwa ^r/₂ Mol 2, 7-Dimethyloktatrien-(2, 4, 6)-dial-(i, 8) bzw. 2, 7-Dimethyloktadien-(2, 6)-in-(4)-dial-(1, 8) einwirken läßt und das als Nebenprodukt entstehende Phosphinoxyd abtrennt.

Als Phosphonium-»Ylide« bezeichnet man bekanntlich Verbindungen des Phosphors, die man durch

H₃C,

CH, die Mesömeriegrenzfornieln
R₃P = CR₂ <

CR,

beschreiben kann, wobei die Zeichen R beliebige
organische Reste bedeuten (vgl. G. Wittig, Angewandte Chemie, Bd. 63, 1951, S. I5ff.).

Die Reaktionsfolge läßt sich im Falle der Verwen- 70 dung von Triphenylphosphin (II), /3-Ionylidenäthylbromid (I), Natriumalkoholat und 2,7-Dimethyloktadien-(2, 6)-in-(4)-dial-(1, 8) (V) als Ausgangsstoffe
wie folgt beschreiben:

H₂C

CH = CH-C = CH — CH₂Br

CH₃ + (C₆H₅)₃P

H, C

CH,

(I) (Π)

H₃C,

H₂C'
H,C

H₃C,

H₂C
H₂C

CH₂ ,CH = CH-C = CH- CH₂ — P (C_eH₅)₃
CH₃

CH„

(III)

CH,

_/C CH = CH — C = CH — CH — P(C₆H₅)₃

f CH₃

Br-

+ NaOC₂H₅

CH,

(IV)

= CH- C = CH- C = C- CH = C- CH = O

CH,

CH_a

(V)

H₃C,

V₂H₂C'
H₂C,

CH,

H, C

CH= CH-C = CH-CH= CH-C=CH-C ξ C-CH=C-CH= CH-CH=C-CH=CH

CH₃

CH,

CH_H

CH, CH,

15, i5'-Dehydro-/?-carotin

+ (C₆H₆J₈PO
Triphenylphosphinoxyd

CH₃

C C

H₃C

CH,

CH₉ ¹²⁰

CH,

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Das vorliegende Verfahren liefert befriedigende Ausbeuten an /?-Carotin bzw. an seinem 15, I5'-Dehydroderivat. Daneben entstehen mehr oder weniger große Mengen des halbseitig kondensierten Produkts, das noch eine freie Aldehydgruppe besitzt. Die Produkte können in bekannter Weise zum /3-Carotin bzw. zum betreffenden Polyenaldehyd hydriert werden.

Das /?~Carotin ist bekanntlich ein wichtiges Provitamin; es dient zur Behandlung von Vitamin-Αι ο Mangelkrankheiten und zum Färben von Lebensmitteln. ,

Die in den Beispielen angegebenen Teile sind Gewichtsteile.

Beispiel 1

Zu einer Lösung von 15 Teilen /?-Ionylidenäth ano (Kp-0.04 = ^I21 bis 122°, X_max = 260 ταμ, ε =■ 12 5oo) in 50 Teilen absolutem Äther läßt man bei —5° eine Lösung von 10 Teilen Phosphortribromid in 25 Teilen absolutem Äther allmählich zufließen und rührt noch 2 Stunden bei Zimmertemperatur weiter. Dann gießt man das Reaktionsgemisch auf Eis und nimmt das entstandene /J-Ionylidenäthylbromid mit Äther auf. Die ätherische Lösung wird zweimal mit Eiswasser gewaschen und über Calciumchlorid getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel bei höchstens 20⁰ im Vakuum abgedampft. Der Rückstand, ein zähes gelbliches Öl, wird in 50 Teilen Dimethylformamid gelöst und mit 15 Teilen Triphenylphosphin versetzt. Dabei tritt Temperaturerhöhung, bis auf etwa 40⁰ ein. Die so erhaltene Lösung von (/9-Ionylidenäthyl)-triphenylphosphoniumbromid wird mit 5 Teilen feingepulvertem Natriumacetylid versetzt und 24 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dabei bildet sich das

3'5 i-[2', 6', 6'-Trimethylcyclohexen-(i')-yl-(i')]-3-methylpentadien-(i, 3)-yliden-(5)-triphenylphosphin (in der Folge mit »Ylid IV« bezeichnet), das mit blutroter Farbe in Lösung bleibt.

Zu der erhaltenen Lösung des »Ylids IV« werden 6 Teile 2, 7-Dimethyloktatrien-(2, 4, 6)-dial-(i, 8), gelöst in 15 Teilen Dimethylformamid, zugegeben. Dabei färbt sich das Reaktionsgemisch fast schwarz. Nach iostündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird das Reaktionsgemisch auf ein Gemisch aus Eis und überschüssiger Phosphorsäure gegossen und das Reaktionsprodukt mit Benzol extrahiert. Die tiefrote Benzollösung, wird mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter Durchleiten von Stickstoff im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird in Petroläther aufgenommen und an Aluminiumoxyd der Aktivitätsstufe II (nach Brockmann) chromatographiert. Dabei bilden sich sieben Zonen verschiedener Färbungen aus. Das gesuchte ^-Carotin findet sich in der dritten Zone von oben, sie wird mechanisch herausgeschnitten. Das rohe /3-Carotin wird mit Äther extrahiert. Nach dem Verdunsten des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand in einem Gemisch aus 10 Teilen Petroläther und 3 Teilen Benzol aufgenommen und erneut an Aluminiumoxyd der Aktivitätsstufe II (nach Brockmann) chromatographiert. Durch steigenden Zusatz von Benzol wird schließlich das /3-Carotin eluiert. Beim Verdunsten des orangegelben Eluätes findet Kristallisation, statt. Das erhaltene ^-Carotin (2 Teile) schmilzt nach „dem 6g Umkristallisieren aus einem Schwefelkohlenstoff-Alkohol-Gemisch bei 179⁰ und zeigt in Hexanlösung Banden bei X_max = 452 τημ, (ε = 138 ooo) und 4«! = 4⁸° ^m," (ε = 119 °⁰⁰)·

Beispiel 2

21 Teile /J-Ionylidenäthylbromid (hergestellt wie im Beispiel 1 durch Umsetzen von /Monylidenäthanol mit Phosphortribromid in absolutem Äther bei 5 bis 20°) werden mit 24 Teilen Triphenylphosphin und 80 Teilen absolutem Äthanol 24 Stunden bei gewöhnlicher Temperatur gerührt. Dann erhitzt man die Lösung noch 20 Minuten unter Rückfluß zum Sieden, kühlt sie ab und rührt in die kalte Lösung des entstandenen Phosphoniumsalzes der Formel III eine kalte Lösung von 2,1 Teilen Natrium in 40 Teilen absolutem Äthanol ein. Unter Dunkelfärbung bildet sich das »YlidIV«; nach 10 Minuten ist diese Umsetzung beendet, was man daran erkennt, daß die Lösung gegen Phenolphthalein neutral reagiert.

Man läßt dann eine möglichst konzentrierte absolutalkoholische Lösung von 8 Teilen 2,7-Dimethyloktadien-(2, 6)-in-(4)-dial-(i, 8) (V) zufließen, wobei sich die Lösung sofort orangerot färbt. Nach 2stündigem Rühren bei gewöhnlicher Temperatur erhitzt man das Gemisch 10 Minuten unter Rückfluß zum Sieden und destilliert dann bei vermindertem Druck den Alkohol weitgehend ab. Der Rückstand wird mit Äther aufgenommen, die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen und der Äther wieder im Vakuum abgedampft. Dabei hinterbleibt ein mit Kristallen durchsetztes Öl, das man mit Petroläther auszieht. Man filtriert das ungelöst bleibende Triphenylphosphinoxyd ab und chromatographiert die Petrolätherlösung an Aluminiumoxyd der Aktivitätsstufe II (nach Brockmann). Dabei bilden sich drei Zonen, deren unterste, rosagefärbte das 15, i5'-Dehydro-/?-carotin enthält; die oberste, gelbe Zone enthält unveränderten Dialdehyd der Formel V, während die mittlere, orangegelbe anscheinend das halbseitig kondensierte Produkt enthält.

Man schneidet die untere Zone heraus und chromatographiert das Produkt in petrolätherischer Lösung nochmals an Aluminiumoxyd der Aktivitätsstufe IV (nach Brockmann). Das Petroläthereluat wird im Vakuum eingedunstet. Es hinterbleibt ein tief rotes Öl, das man mit wenig Schwefelkohlenstoff aufnimmt. Diese Lösung versetzt man mit dem dreifachen Volumen absolutem Äthanol und verdampft dann den Schwefelkohlenstoff vorsichtig unter vermindertem Druck, bis sich die Lösung zu trüben beginnt und sich Flocken ausscheiden. Nach 24stündigem Stehen in einem auf — io° gekühlten Kühlschrank scheiden sich hellrote Nadeln aus, die nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Benzol und Methanol bei 154 bis 155⁰ schmelzen.

Das· erhaltene 15, i5'-Dehydro-ß-carotin zeigt die bekannten charakteristischen Eigenschaften: Seine Lösung in Chloroform gibt mit Antimontrichlorid eine grüne, allmählich in Blau übergehende Farbreaktion; die Hexanlösung zeigt zwei Absorptionsbanden bei

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433 bis 434 ταμ (ε = .no οοο) bzw. bei 458 ταμ (ε = go 000).

Durch selektive katalytische · Hydrierung und Isomerisierung, z. B. mit Jod (vgl. Liebigs Annalen der Chemie, Bd. 570, 1950, S. 68), erhält man aus dem 15, i5'-Dehydro-|S-carotin das /3-Carotin vom Schmelzpunkt 179⁰.

Beispiel 3

Wie im Beispiel 1. beschrieben, wird aus 15 Teilen . /Monylidenäthanol das rohe /3-Ionylidenäthylbromid hergestellt, dieses in 50 Teilen absolutem Benzol gelöst und mit 15 Teilen Triphenylphosphin versetzt.

Nach 24stündigem Rühren bei Zimmertemperatur ist das (/?-Ionylidenäthyl)-triphenylphosphoniumbromid

als zähes Öl ausgefallen. Ohne weitere Reinigung werden unter Rühren 100 Teile einer etwa io°/₀igen Suspension von Natriumamid in Benzol zugegeben.

. Nach 24stündigem Rühren wird unter Luft- und

ao Feuchtigkeitsausschluß das nicht umgesetzte, überschüssige Natriumamid abnitriert und die dunkelrote Lösung, die das »Ylid IV« enthält, in gleicher Weise wie im Beispiel 1 mit 6 Teilen 2, 7-Dimethyloktatrien-(2, 4, 6)-dial-(i, 8) (V) zum /3-Carotin umgesetzt. Die Ausbeute beträgt 1,1 Teile.

Beispiel 4

Wie im Beispiel 1 beschrieben, wird aus 15 Teilen /Honylidenäthanol das rohe ß-Ionylidenäthylbromid hergestellt; nach Lösen,in 50 Teilen absolutem Äther' läßt man bei o° eine, absolut-ätherische Lösung von 15 Teilen Triphenylphosphin in 50 Teilen absolutem Äther zufließen und rührt das Gemisch noch 24 Stunden bei Zimmertemperatur; dabei scheidet sich das (ß - Ionylidenäthyl) - triphenylphosphoniumbromid als zähes gelbliches Öl ab. Nun gibt man eine o,imolare Lösung von Phenyllithium in absolutem Äther unter Rühren hinzu. Dabei entsteht sofort das »Ylid IV«. Nach 20 Minuten Rühren ist das Lithiumphenyl verbraucht. Die so erhaltene Lösung des »Ylids IV« in Äther wird wie im Beispiel ϊ mit 6 Teilen 2,7-Dimethyloktatrien-(2, 4, 6)-dial-(1, 8) zum /?-Carotin umgesetzt. Die Ausbeute beträgt 2,4 Teile.

Claims

PATENTANSPRUCH:

Verfahren zur Herstellung von /3-Carotin bzw. 15, iS'-Dehydro-ß-carotin, dadurch gekennzeichnet, daß man ein /?-Ionylidenäthyl halogenid mit einem Phosphin, insbesondere . mit Triphenylphosphin, umsetzt, das entstandene (ß-Ionylidenäthyl)-phosphoniumhalogenid unter Ausschluß von Luft und Wasser mit der äquivalenten Menge einer metallorganischen Verbindung, wie Phenyllithium oder Phenylmagnesiumbromid, eines Alkalimetallamids oder eines Alkali- oder Erdalkalialkoholats umsetzt, auf je ι Mol des entstandenen Phosphonium-» Ylids« i-[2', 6', o'-Trimethylcyclohexen-(i')-yl-(i')]-3-methylpentadien-(i, 3)-yliden-(5)-phosphin etwa ¹J₂ Mol 2,7-Dimethyloktatrien-(2, 4, 6)-dial-(i, 8) bzw. 2, 7-Dimethyloktadien-(2, 6)-in-(4)-dial-(i, 8) einwirken läßt und das als Nebenprodukt entstehende Phosphinoxyd abtrennt.

Angezogene Druckschriften:

Deutsche' Patentschriften Nr. 857963, 855399, 942, 818 943;

HeIv. Chim. Acta, Bd. 6, 1953, S. 1783 bis 1787.

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