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Publication number: DEC0009253MA
Authority: DE

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BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

Tag der Anmeldung: 22. April 1954 Bekanntgemacht am 3. Mai 1956

DEUTSCHES PATENTAMT

PATENTANMELDUNG

KLASSE 12 p GRUPPE 10 C 9253 IVb/ 12p

Dr. Jean Druey, Riehen, und Dr. Paul Schmidt, Therwil (Schweiz)

sind als Erfinder genannt worden

CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Vertreter: Dipl.-Ing. E. Splanemann, Patentanwalt, Hamburg 36

Verfahren zur Herstellung von Pyridazonverbindungen

Die Priorität der Anmeldungen in der Schweiz vom 30. April, 4. September 1953, 20. Januar und 29. Januar 1954 ist in Anspruch genommen

Es ist bekannt, Pyridazon-(3) -Verbindungen durch Umsetzung gesättigter oder ungesättigter y-Ketocarbonsäuren mit Hydrazinen und gegebenenfalls Oxydation entstandener Pyridazinone zu gewinnen.

Dieses Verfahren kann z. B. durch folgendes Schema 15 veranschaulicht werden, wobei R Wasserstoff oder z. B. ein Alkyl ist:

— C

O H₂N

NH-OR

Ν —

^C=O
H

— C

X=O

609 508/395 ■

C 9253 IVb/12p

Gegenstand der Erfindung ist nun ein neues und vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen. Es ist dadurch gekennzeichnet, daß man Hydrazine/ die an den Stickstoffatomen mindestens 3 Wasserstoffatome aufweisen, mit den zwei Komponenten a) organischen a-Dicarbonylverbindungen oder deren reaktionsfähigen,, funktionellen Carbonylderivaten und b) organischen Carbonsäuren mit α-ständiger reaktionsfähiger Methylengruppe oder deren

ίο Estern direkt oder stufenweise kondensiert, wobei der Ringschluß durch Verwendung basischer Kondensationsmittel erreicht wird.

Das neue Verfahren zeichnet sich demnach dadurch aus, daß es- den Pyridazinring aus drei einfachen Bruchstücken aufbaut und so eine außerordentliche Variationsfähigkeit bezüglich der Substituenten aufweist. Zudem verläuft es in den meisten Fällen mit sehr guten Ausbeuten. Es kann z. B. durch folgende Übersicht gekennzeichnet werden:

,0 H₂N,

-C

"NH-OR
X=O

.N.

■N —
.==0

O CH₂

Als Hydrazine verwendet man insbesondere Hydrazin oder z. B. Monoalkylhydrazine, wie Methylhydrazin, Monoarylhydrazine, wie Phenylhydrazine oder Monoheterocyclylhydrazine, wie Pyridylhydrazine, gegebenenfalls in Form ihrer Salze.

Unter organischen a-Dicarbonylverbindungen sind a-Diketone, wie Diacetyl, Benzile oder Pyridyle, a-Keto-aldehyde, wie Alkyl- öder Arylglyoxale, z. B. Methyl- oder Phenylglyoxal, oder Glyoxal zu verstehen. Reaktionsfähige funktionelle Carbonylderivate sind z. B. Acetale, Thioacetale, Ketale, Thioketale, Acylate, Bismutverbindungen oder Oxime. Organische Carbonsäuren werden als solche, vorzugsweise jedoch in Form ihrer Ester von niederen Alkanolen, zur Reaktion gebracht. Man verwendet solche Säureester, in denen die a-Methylengruppe durch eine Carbonyl-, Carboxyl- bzw. Carbalkoxy- oder Cyangrüppe aktiviert ist, z. B. Acylessigsäureester, wie Acetyl- oder Benzoylessigsäureester, Cyanessigsäureester oder Malonsäureester. Weitere geeignete Säureester sind z. B. Aryl- oder Heterocyclylessigsäureester, wie Phenylessigsäureester oder Pyridylessigsäureester, Glykolsäureester oder Acylaminoessigsäureester, wie Hippursäureester.

Die Reaktionen werden vorzugsweise in Anwesenheit von Lösungsmitteln bei gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur im offenen oder geschlossenen Gefäß unter Druck durchgeführt.

Als basische Kondensationsmittel verwendet man insbesondere Hydroxyde, Alkoholate, Hydride, Amide oder Kohlenwasserstoffverbindungen der Alkali- oder Erdalkalimetalle, beispielsweise des Natriums oder Kaliums, oder starke organische Basen, wie tertiäre cyclische Amine oder quaternäre Ammoniumhydroxyde, z. B. Triäthylamin oder Trimethylbenzylammoniumhydroxyd.

Eine stufenweise Ausführungsform des Verfahrens besteht darin, daß man zunächst die Hydrazine mit organischen a-Dicarbonylverbindungen oder ihren Derivaten zu Monohydrazonen kondensiert. Diese ¹ werden nun in einer zweiten Stufe mit den Carbonsäuren oder deren Estern unter Verwendung basischer Kondensationsmittel zur Pyridazon- (3) -Verbindung umgesetzt, wobei das Kondensationsmittel sofort oder erst nach Bildung der entsprechenden Acylhydrazone verwendet werden kann.

Bei einer anderen stufenweisen Ausführungsform geht man so vor, daß man zunächst aus organischen Carbonsäuren der genannten Art oder deren Estern und den Hydrazinen Carbonsäurehydrazide bildet und diese unter Verwendung basischer Kondensationsmittel in einer zweiten Stufe mit den Dicarbonylverbindungen oder deren Derivaten zu Pyridazon-(3)-Verbindungen kondensiert. Auch hier kann das Kondensationsmittel erst nach der Bildung der Acylhydrazone verwendet werden.

Eine dritte Möglichkeit besteht darin, daß man die Reaktion in gleichzeitiger Anwesenheit aller drei Reaktionskomponenten und basischer Kondensationsmittel vornimmt. So kann man z. B. Hydrazin mit Cyanessigester und Benzil in Gegenwart eines alkalisehen Kondensationsmittels direkt zum 4-Cyan-5, 6-diphenyl-pyridazon-(3) umsetzen.

Werden verfahrensgemäß Verbindungen mit einer veresterten Carboxylgruppe erhalten, so kann diese in üblicher Weise durch, Behandlung mit hydrolysierenden Mitteln in eine freie Carboxylgruppe übergeführt werden.

Ferner ist es möglich, in gebildeten Pyridazonen auf irgendeiner Verfahrensstufe 1 Wasserstoffatom am Ringstickstoff durch einen organischen Rest, insbesondere ein Alkyl, zu ersetzen, vorzugsweise durch Umsetzung mit reaktionsfähigen Estern von Alkoholen, wie Dialkylsulfaten oder Alkylhalogeniden.

Enthalten die nach dem obigen Verfahren gewonnenen Verbindungen basische oder saure Gruppen, so können von ihnen in- üblicher Weise Salze mit Säuren oder Basen hergestellt werden.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder lassen sich nach an sich bekannten Verfahren gewinnen.

Pyridazon-(3)-Verbindungen, die in 4-Stellung eine Cyangrüppe aufweisen, besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und sollen als Heilmittel verwendet werden. So sind sie analgetisch wirksam. Ganz besonders wertvoll sind in dieser Beziehung Verbindungen der Formel

N-R₁

worin R₁ für Wasserstoff, einen Phenyl- oder niederen Alkylrest steht und R₂ und R₃ Phenyl- oder niedere Alkylreste bedeuten. In erster Linie sind bezüglich

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ihrer analgetischen Wirkung 2, 5, 6-Tri-niederalkyl-4-cyan-pyridazon-(3)-Verbindungen zu nennen, vor allem das 2, 5, 6-Trimethyl-4-cyan-pyridazon-(3).
Pyridazon-(3)-Verbindungen der Formel

R₄-_r

N-R₁
J=O-

worin R₁ für Wasserstoff, einen Phenyl- oder niederen Alkylrest steht, R₂ eine freie oder veresterte Carboxylgruppe oder eine Acetylgruppe bedeutet und worin R₃ und R₄ Phenyl- oder niedere Alkylreste darstellen oder R₃ einen niederen Alkylrest oder Wasserstoff und R₄ Wasserstoff bedeutet, können als Zwischenprodukte Verwendung finden.

Verbindungen der Formel

Ph—-

Ph—

JNL

N-R₁

COOH

worin R₁ einen Phenyl- oder niederen Alkylrest bedeutet und die Symbole Ph Phenylreste darstellen, zeichnen sich außerdem durch lösungsvermittelnde Eigenschaften aus. So sind sie z. B. für in Wasser schwer- oder Unlösliche Arzneimittel der Pyrazolonreihe, wie i-Phenyl-2, s-dimethyl^-dimethylaminopyrazolon, ausgezeichnete Lösungsvermittler. Hervorzuheben ist hier das 2-Methyl-4-carboxy-5, 6-diphenylpyridazon-(3).

4, 5, 6-Triphenyl-pyridazon-(3), 4-Benzoyl-5, 6-diphenyl-pyridazon-(3) sowie Pyridazon-(3)-Verbindungen der Formel

JSJ.^

N-R₁
= 0

worin R₁, 'R₂ und R₃ Phenyl- oder niedere Alkylreste ' bedeuten, schließlich besitzen antibakterielle Eigenschaften und können als Heilmittel oder Desinfizientia verwendet werden.

In den vorausgegangenen Ausführungen bedeuten »niedere Alkylreste« z. B. Äthyl, Propyl, Butyl, Amyl, vorzugsweise aber Methyl, »Phenylreste«: unsubstituierte oder z. B. durch Halogenatome, niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen substituierte Phenylreste und »veresterte Carboxylgruppen«: besonders z. B. Carbalkoxygruppen, deren Alkylreste niedere sind.

N-unsubstituierte Pyridazon-(3)-Verbindungen sind mit 3-Oxy-pyridazinen tautomer. Solche Verbin-.

düngen sind hier willkürlich mit dem Formelbild eines Pyridazone beschrieben.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen beschrieben. Zwischen Gewichtsteil und Volumteil besteht die gleiche Beziehung wie zwischen Gramm und Kubikzentimeter. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

a) 10 Gewichtsteile Benzil werden in 50 Volumteile Äthylalkohol gebracht und unter Kühlung durch Eiswasser mit 3 Gewichtsteilen Hydrazinhydrat versetzt. Zur Vervollständigung der Reaktion wird noch ¹I₂ Stunde auf 6o° erwärmt, erkalten gelassen und vom Niederschlag abgenutscht. Man erhält so das Monohydrazon des Benzils in weißen Kristallen vom F. = 151°.

In eine Natriumäthylatlösung, hergestellt aus 2 Gewichtsteilen Natrium und 200 Volumteilen Äthylalkohol, werden 10 Gewichtsteile Benzil-monohydrazon und 10 Gewichtsteile Malonsäurediäthylester eingetragen und das Gemisch während 3 Stunden in einem Bad von 90° erhitzt. Man läßt erkalten, nutscht von wenig Verunreinigungen ab und dampft den Alkohol im Vakuum ab. Der Rückstand wird in wenig Wasser gelöst, die Lösung mit 2 η-Salzsäure auf pg 5 bis 6 gestellt und der ausgefallene weiße Niederschlag abfiltriert. Nach Umkristallisation aus siedendem Benzol erhält man 4-Carbäthoxy-5, 6-diphenyl-pyridazon-(3) der Formel

NH

NH
= 0

in weißen Kristallen vom F. = 219 bis 220°.

b) 3 Gewichtsteile 4 - Carbäthoxy - 5, 6- diphenylpyridazon-(3) werden mit 100 Volumteilen 2 n-Natronlauge während 2 Stunden in einem ölbad von iio° erhitzt. Nach dem Erkalten stellt man unter guter Kühlung mit 10 η-Salzsäure kongosauer, wodurch ein weißer Niederschlag ausfällt, der aus wenig siedendem Äthylalkohol umkristallisiert wird. 4-Carboxy-5, 6-diphenyl-pyridazon-(3) der Formel

COOH

wird so in weißen Kristallen vom F. = 243 bis 244⁰ (unter Decarboxylierung) erhalten.

c) 16 Gewichtsteile 4-Carbäthoxy-5, 6-diphenylpyridazon-(3), gelöst in einer Mischung von 50 Volumteilen ι η-Kalilauge und 100 Volumteilen Methanol, werden allmählich mit 5 Volumteilen Dimethylsulfat versetzt, wobei sich die Lösung leicht erwärmt. Man erhitzt diese hierauf 30 Minuten zum Sieden, dampft das Lösungsmittel im Vakuum ab und schüttelt den Rückstand mit Äther und Wasser aus. Nach dem Trocknen über Pottasche und Eindampfen des Äthers

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wird der Rückstand aus Alkohol umkristallisiert und so 2-Methyl-4-carbäthoxy-5, 6-diphenyl-pyridazon-(3) der Formel

.N.

COOC₂H₅

in weißen Kristallen vom F. = 146 bis 147⁰ erhalten, d) 18,4 Gewichtsteile 2-Methyl-5, 6-diphenyl-4-carbäthoxy-pyridazon-(3) werden in einer Mischung von 120 Volumteilen 0,5 n-Natronläuge und 240 Volumteilen Alkohol 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Beim Erkalten entstehen prächtige Nadeln. Man dampft zur Trockne ein, löst den Rückstand in warmem Wasser und macht die Lösung mit Salzsäure kongorot. Das ausgeschiedene Z-Methyl^-carboxy-5, 6-diphenyl-pyridazon-(3) der Formel

CH₃

COOH

wird aus Alkohol umkristallisiert und schmilzt bei 222⁰. Beispiel 2

a) 210 Gewichtsteile Benzil werden in 700 Volumteilen Äthylalkohol gelöst und langsam mit 103 Gewichtsteilen Phenylhydrazin versetzt. Es fallen bald gelbliche Kristalle aus, die aus siedendem Äthylalkohol umkristallisiert werden. Das so erhaltene Benzil-monophenylhydrazon schmilzt bei 135⁰.

30 Gewichtsteile Monophenylhydrazon des Benzils werden mit 20 Gewichtsteilen Malonsäurediäthylester und 2 Gewichtsteilen Natriumalkoholat am Rückfluß während 48 Stunden in einem Bad von 160 bis 170⁰ erhitzt. Zur Entfernung von überschüssigem Malonester zieht man das Reaktionsgemisch mit 250 Volumteilen Petroläther aus und nimmt den nicht gelösten Rückstand in 200 Volumteilen siedendem Äthylalkohol "auf. Beim Erkalten fällt 4-Carbäthoxy-2, 5, 6-triphenyl-pyridazon-(3) der Formel

COOC₂H₆

als gelber Niederschlag aus, der, nochmals aus siedendem Äthylalkohol umkristallisiert, bei 184⁰ schmilzt.

b) 10 Gewichtsteile 4-Carbäthoxy-2, 5, 6-triphenylpyridazon-(3) werden in 250 Volumteilen 2 n-Natronlauge gebracht und während 12 Stunden zum Sieden erhitzt. Man nutscht von wenig nicht gelöstem Ausgangsprodukt heiß ab und dampft auf 100 Volumteile ein, wodurch ein weißer Niederschlag ausfällt, welcher aus siedendem Äthylalkohol umkristallisiert wird. Man erhält so das Natriumsalz des 4-Carboxy-2, 5, 6-triphenyl-pyridazons-(3) der Formel

COONa

in weißen Kristallen vom F. = 285 bis 286⁰. Durch Lösen des Natriumsalzes in Wasser und Ansäuern mit 2 η-Salzsäure fällt 4-Carboxy-2, 5, 6-triphenyl-pyridazon-(3) vom F. = 248⁰ (unter Decarboxylierung) aus.

Beispiel 3

a) Zu einer Lösung von 2,5 Gewichtsteilen Natrium in 150 Volumteilen Äthylalkohol werden 23 Gewichtsteile Benzil-monohydrazon und 16 Gewichtsteile Acetessigsäureäthylester gegeben. Man erhitzt dann während 3 Stunden in einem Bad von 90⁰, läßt erkalten, nutscht von wenig Verunreinigungen ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird in wenig Wasser aufgenommen, die Lösung mit 2 η-Salzsäure auf p_H 5 bis 6 gestellt, wodurch ein gelbes Produkt ausfällt, das aus siedendem Äthylalkohol umkristallisiert wird. Man erhält so 4"Acetyl-5,6-diphenyl-pyridazon-(3) der Formel

NH
= 0

COCH₃

in schwachgelblichen Kristallen vom F. = 232 bis

b) 17 Gewichtsteile 4-Acetyl-5, 6-diphenyl-pyridazon-(3), gelöst in einer Mischung von 60 Volumteilen ι η-Kalilauge und 200 Volumteilen Wasser, werden unter Rühren in der Wärme tropfenweise mit 10 Volumteilen Dimethylsulfat versetzt. Hierauf kocht man die Mischung 30 Minuten. Das Filtergut wird aus Alkohol umkristallisiert und so 2-Methyl-5,6-diphenyl-4-acetyl-pyridazon-(3) der Formel

N-CHo

CO-CH₃

in Kristallen vom F. = 158 bis 159⁰ erhalten.

Beispiel 4

Man löst 2,5 Gewichtsteile Natrium in 250 Volumteilen Äthylalkohol und gibt, sobald die Natriumalkoholatbildung beendet ist, 23 Gewichtsteile Benzilmonohydrazon und 24 Gewichtsteile Benzoylessig-

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säureäthylester dazu. Die Mischung wird während 3 Stunden in einem Bad von 90⁰ erhitzt, erkalten gelassen, nitriert und eingedampft. Der Rückstand wird in wenig Wasser aufgenommen und die Lösung auf p_H 5 bis 6 gestellt. Den ausgefallenen gelben Niederschlag kristallisiert man aus wenig Äthylalkohol und erhält so das 4-Benzoyl-5,6-diphenyl-pyridazon-(3) der Formel

in schwachgelblichen Kristallen vom F. == 224 bis 225⁰.

Beispiel 5 -

a) 1,25 Gewichtsteile Natrium werden in 200 Volumteile Äthylalkohol gebracht. Nachdem alles Natrium umgesetzt ist, gibt man 11,5 Gewichtsteile Benzilmonohydrazon und 7 Gewichtsteile Cyanessigsäureäthylester zu, erhitzt während 3 Stunden in einem Bad von 90⁰, läßt erkalten und nutscht von den ausgefallenen Verunreinigungen ab. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand in wenig Wasser aufgenommen und die Lösung auf p_H 5 bis 6 gestellt. Der ausgefallene Niederschlag wird aus Äthylalkohol umkristallisiert. Man erhält so das 4"Cyan-5, 6-diphenyl-pyridazon-(3) der Formel

NH

in weißen Kristallen vom F. = 274 bis 275⁰.

b) 8,8 Gewichtsteile 4-Cyan-5, 6-diphenyl-pyridazon-(3), gelöst in einer Mischung von 32,2 Volumteilen ι η-Kalilauge und 100 Volumteilen Wasser, werden unter Rühren warm und tropfenweise mit 5 Volumteilen Dimethylsulfat versetzt. Es tritt alsbald eine starke, gelbe Fällung ein. Das so erhaltene 2-Methyl-5, 6-diphenyl-4-cyan-pyridazon-(3) der Formel

>N^

wird auf einer Nutsche isoliert und aus 500 Volumteilen Alkohol umkristallisiert und zeigt einen Schmelzpunkt von 211 bis 212°.

Beispiel 6

a) In eine Lösung von 90 Gewichtsteilen Cyanessigsäuremethylester in 450 Volumteilen Äthylalkohol werden unter Kühlung durch Eiswasser 40 Gewichtsteile Hydrazinhydrat eingetropft. Man läßt 1 Stunde bei Zimmertemperatur stehen und nutscht dann von dem in weißen Kristallen vom F. = 115⁰ ausgefallenen Cyanessigsäurehydrazid ab.

22 Gewichtsteile Diacetyl werden in 150 VolumteilenÄthylalkohol gelöst und langsam mit 24 Gewichtsteilen Cyanessigsäurehydrazid· versetzt, wodurch sich die Lösung schwach erwärmt und bald ein kristalliner weißer Niederschlag ausfällt. Nach 2 Stunden nutscht man von dem gebildeten Diacetyl-mono-cyanacetylhydrazon der Formel

H₃C-

-C

.N.

NH

C = O

CH₉-CN

HX

NH

!=0

H₈C-J-HX-L

.N.

N-CH,

r\

CN

ab, welches, aus Benzol umkristallisiert, bei 133 bis 134⁰ schmilzt.

2,5 Gewichtsteile Diacetyl-mono-cyanacetylhydrazon werden in eine Lösung von 0,7 Gewichtsteilen Natrium in 50 Volumteilen Äthylalkohol eingetragen und während 3 Stunden in einem Bad von 90⁰ erhitzt. Man nutscht heiß von Verunreinigungen ab, dampft das Filtrat ein, nimmt den Rückstand in wenig Wasser auf und stellt mit 2 η-Salzsäure auf p_H 5 bis 6. Es fällt 4"Cyan-5, 6-dimethyl-pyridazon-(3) der Formel

aus, das nochmals aus Äthylalkohol umkristallisiert wird. Man erhält es so in weißen Kristallen vom F. = 211 bis 212°.

b) 15 Gewichtsteile 4-Cyan-5, 6-dimethyl-pyridazon-(3) werden in 50 Volumteilen 2 n-Natronlauge gelöst und langsam in drei Portionen mit 13 Gewichtsteilen Dimethylsulfat versetzt, wodurch ein kristallines Produkt ausfällt, von dem abgenutscht wird. Durch Umkristallisation aus Petroläther erhält man in weißen Kristallen vom F. = 114 bis 115⁰ 4-Cyan-2, 5, 6-trimethyl-pyridazon-(3) der Formel

c) 15 Gewichtsteile 4-Cyan-5, 6-dimethyl-pyridazon-(3) werden in 50 Volumteilen 2 n-Natronlauge gelöst und langsam in drei Portionen mit 15 Gewichtsteilen Diäthylsulfat versetzt. Man läßt 1 Stunde bei Zimmertemperatur stehen und gibt dann 15 Volumteile 2 n-Natronlauge dazu. Nach 4 Stunden wird die

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Reaktionslösung mit ' 300 Volumteilen Chloroform ausgezogen und der Chloroformrückstand destilliert. Bei 0,1 mm/140 bis 142 ° geht 2-Äthyl-4-cyan-5, 6-dimethyl-pyridazon-(3) der Formel

N-C₂H₅

H₃C

■■-■••CN .. . .

über und kristallisiert in der Vorlage, Es wird aus Petroläther umkristallisiert und so in weißen Kristallen vom F. = 66 bis 67° erhalten.

Beispiel 7

a) 30 Gewichtsteile Benzoyl-acetyl werden in 200 Volumteilen Äthylalkohol gelöst und die Lösung langsam unter Kühlung durch Eiswasser mit 20 Gewichtsteilen Cyanessigsäurehydrazid versetzt. Man läßt 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehen und nutscht von dem ausgefallenen weißen Niederschlag ab. Durch Umkristallisation aus siedendem Äthylalkohol wird Benzoylacetyl-mono-cyanacetylhydrazon der Formel

HX- C

"V

-σ-

NH

C = O

CH₂-CN

in weißen Kristallen vom F. = 169 bis 170⁰ erhalten. Zu einer Natriumäthylatlösung, hergestellt aus 2,3 Gewichtsteilen Natrium und 300 Volumteilen Äthylalkohol, werden 22 Gewichtsteile Benzoylacetylmono-cyanacetylhydrazon zugesetzt, die Mischung ι Stunde bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann 3 Stunden in einem Bad von 90⁰ erhitzt. Man läßt erkalten, dampft zur Trockne ein, nimmt in wenig Wasser auf und stellt mit 2 η-Salzsäure auf p_H 5 bis 6, wodurch ein weißer Niederschlag ausfällt, der aus siedendem Äthylalkohol umkristallisiert wird. Man erhält so 4-Cyan-5-phenyl-6-methyl-pyridazon-(3) der Formel

H„C—

NH

J=O

■ CN
in weißen Kristallen vom F. = 199 bis 200⁰.

b) 9 Gewichtsteile 4-Cyan-5-phenyl-6-methylpyridazon-(3) werden in 22 Volumteilen 2 n-Natronlauge gelöst und langsam in drei Portionen mit 6 Gewichtsteilen Dimethylsulfat versetzt, wodurch ein kristallines Produkt ausfällt, von dem abgenutscht wird. Durch Umkristallisation aus wenig siedendem Äthylalkohol erhält man in weißen Kristallen vom F. = 187 bis 188° 2, o-Dimethyl^-cyan-S-phenylpyridazon-(3) der Formel

Beispiel 8

Zu einer Natriumäthylatlösung, hergestellt aus 4 Gewichtsteilen Natrium und 250 Volumteilen Äthylalkohol, gibt man 20 Gewichtsteile Benzil-monohydrazon und' 20 Gewichtsteile Phenylessigester. Die Mischung wird 1 Stunde bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann 3 Stunden in einem Bad von 90° erhitzt. Man läßt erkalten, nutscht von ausgefallenen Verunreinigungen ab, dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein und nimmt den Rückstand in Wasser· auf. Die wäßrige Lösung wird mit 2 η-Salzsäure auf p_H 5 bis 6 gestellt, wodurch ein weißer kristalliner Niederschlag ausfällt, der aus Benzol umkristallisiert wird. Das so in weißen Kristallen erhaltene 4, 5, 6-triphenyl-pyridazon-(3) der Formel

schmilzt bei 272 bis 273⁰.

Beispiel 9

In eine Lösung von 1 Gewichtsteil Natrium in 200 Volumteilen absolutem Äthylalkohol werden 9 Gewichtsteile Benzil-monohydrazon und 10 Gewichtsteile Hippursäureäthylester eingetragen. Man läßt dann 1 Stunde bei Zimmertemperatur stehen und erhitzt hierauf während 3 Stunden in einem Bad von 90⁰. Nach dem Erkalten wird zur Trockne eingedampft, der Rückstand' mit Wasser ausgezogen und mit 2 η-Salzsäure auf p_H 5 bis 6 gestellt. Man erhält so einen weißen Niederschlag, der aus Benzol umkristallisiert wird. Das so erhaltene 4-Benzoylamino-5, 6-diphenyl-pyridazon-(3) der Formel

NH- CO— <f
schmilzt bei 232 bis 233⁰.

Beispiel 10

In eine Lösung von 1,3 Gewichtsteilen Natrium in 100 Volumteilen wasserfreiem Äthylalkohol werden 10 Gewichtsteile Benzil, 7 Gewichtsteile Cyanessigsäureäthylester und 2,4 Gewichtsteile Hydrazinhydrat eingetragen. Man rührt 1 Stunde bei Zimmertemperatür und erhitzt dann während 3 Stunden in einem

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Bad von 90°. Hierauf wird von Verunreinigungen abgenutscht, eingedampft, in Wasser gelöst, auf p_H 5 bis 6 gestellt und von dem ausgefallenen weißen Niederschlag abgenutscht. Nach Umkristallisation aus Äthylalkohol erhält man ein Produkt, das einen Schmelzpunkt von 274 bis 275 ° aufweist und mit dem nach Beispiel 5 erhaltenen 4-Cyan-5, 6-diphenyl-pyridazon-(3) identisch ist.

Beispiel 11

In eine Lösung von 9 Gewichtsteilen Cyanessigester in 100 Volumteilen wasserfreiem Äthylalkohol werden 4 Gewichtsteile Hydrazinhydrat eingetragen. Hierauf gibt man 8 Gewichtsteile Diacetyl und eine aus 4 Gewichtsteilen Natrium und 100 Volumteilen wasserfreiem Äthylalkohol hergestellte Lösung dazu. Das Reaktionsgemisch wird während 4 Stunden unter gutem Rühren auf 90⁰ erhitzt. Man dampft dann zur Trockne ein, nimmt in 200 Volumteilen Wasser auf, stellt mit 2 η-Salzsäure auf p_H 6 bis 7 und nutscht von dem ausgefallenen Niederschlag ab. Durch Umkristallisation aus siedendem Äthylalkohol erhält man ein Produkt vom F. = 211 bis 212°, das mit dem nach Beispiel 6 erhaltenen 4-Cyan-5, 6-dimethylpyridazon-(3) identisch ist.

Beispiel 12

a) 2,3 Gewichtsteile Natrium, gelöst in 400 Volumteilen absolutem Äthylalkohol, werden mit 20 Gewichtsteilen Malonester und 29,3 Gewichtsteilen p, p'-Dichlorbenzil-monohydrazon unter Rühren während 4 Stunden auf 90⁰ erhitzt. Man dampft dann zur Trockne ein und löst den Rückstand in 800 Volumteilen ι η-Natronlauge. Die Lösung wird mit 2 n-Salzsäure auf p_H 6 bis 7 gestellt und der ausgefallene Niederschlag abgenutscht. Durch Umkristallisation aus siedendem Äthylalkohol erhält man 5, 6-Di-(p - chlor - phenyl) - 4 - carbäthoxy - pyridazon - (3) der Formel

ei { yf

^{x κ} ' NH

Cl-

= 0

COOC₂H₆

in weißen Kristallen vom F. = 235 bis 236⁰.

b) 3,9 Gewichtsteile 5,6-Bis-(p-chlor-phenyl)-4-carbäthoxy-pyridazon-(3), gelöst in 10 Volumteilen in-Kalilauge und 20 Volumteilen Methanol, werden heiß und unter Rühren mit 1 Volumteil Dimethylsulfat versetzt. Man kocht 30 Minuten weiter, dampft zur Trockne ein, schüttelt den Rückstand mit Äther und Wasser aus, kristallisiert den Ätherextrakt aus Alkohol und erhält so 2-Methyl-5,6-bis-(p-chlorphenyl)-4-carbäthoxy-pyridazon-(3) der Formel

Cl-

COOC₂H₅

in Kristallen vom F. = 169 bis 170⁰.

c) 17,6 Gewichtsteile 5,6-Bis-(p-chlor-phenyl)-4-carbäthoxy-pyridazon-(3) werden mit 300 Volumteilen 1 η-Natronlauge während 6 Stunden gekocht. Man stellt dann die Lösung mit verdünnter Salzsäure auf p_H 3 und kristallisiert den erhaltenen Niederschlag aus 5o°/₀igem Dioxan. Das so erhaltene 5,6-Bis-(p-chlor-phenyl)-4-carboxy-pyridazon-(3) der Formel

Cl Οβ-Η-Λ ;

Cl-C₆H₄

COOH

schmilzt unter Zersetzung bei 274°.

d) 10 Gewichtsteile 2-Methyl~5; 6-bis-(p-chlorphenyl)-4-carbäthoxy-pyridazon-(3) werden mit 100 Volumteilen 0,5 η-Natronlauge und 100 Volumteilen Alkohol während 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man verdampft dann den Alkohol im Vakuum, verdünnt das Konzentrat mit warmem Wasser, klärt die Lösung durch Filtrieren und fällt sie noch warm unter Rühren mit verdünnter Salzsäure. Das 2-Methyl-5, 6-bis-(p-chlor-phenyl)-4-carboxy-pyridazon-(3) der Formel

Cl-

COOH

JNL

NH

= 0

CN

wird abgesaugt und aus verdünntem Alkohol umkristallisiert. F. = 241 bis 242⁰.

Beispiel 13

18 Gewichtsteile i, 2-Cyclohexandion werden in 200 Volumteilen absolutem Äthylalkohol gelöst, mit 13 Gewichtsteilen Cyanessigsäurehydrazid versetzt,

2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, dann eine Lösung von 4 Gewichtsteilen Natrium in 200 Volumteile absolutem Äthylalkohol zugegeben und während

3 Stunden auf 90⁰ erhitzt. Man dampft die Reaktionslösung zur Trockne ein, nimmt in 400 Volumteilen Wasser auf und stellt mit 2 η-Salzsäure auf p_H 6 bis 7, wodurch ein gelbes Produkt ausfällt, das aus siedendem Äthylalkohol umkristallisiert wird. Man erhält so 5, 6-Cyclohexano-4-cyan-pyridazon-(3) der Formel

in gelblichen Kristallen vom F. = 240 bis 241⁰.

Beispiel 14

10 Gewichtsteile 9, io-Phenanthrenchinon werden in 500 Volumteile absoluten Äthylalkohol gebracht. Die Suspension wird unter gutem Rühren mit 4,8 Gewichtsteilen Gyanessigsäurehydrazid und

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ι Volumteil Piperidin versetzt und während ι Stunde auf 90° erhitzt. Man nutscht von wenig nicht gelöstem Niederschlag heiß ab. Beim Erkalten fällt ein gelbes Produkt aus, das nochmals aus siedendem Äthylalkohol umkristallisiert wird. So erhält man 5, 6-(c/, 10'-Phenanthreno)-4-cyan-pyridazon-(3) der Formel

NH

Lo

CN

in gelben Kristallen vom F. = 290° unter Zersetzung.

Beispiel 15

a) 295 Gewichtsteile Glyoxal-natriumbisumt werden in 1000 Volumteilen Wasser gerührt und langsam mit einer Lösung von 99 Gewichtsteilen Cyanessigsäure-

hydrazid in 1000 Volumteilen Äthylalkohol versetzt. Man stellt dann mit 10 η-Natronlauge alkalisch und rührt während 2 Stunden weiter, wobei sich die Lösung schwach erwärmt. Zur Vervollständigung der Reaktion wird noch eine ¹Z₂ Stunde bei 6o° weitergerührt, dann mit Salzsäure auf p_H 3 gestellt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird im Soxhlet mit Chloroform ausgezogen. Nach Abdampfen des Chloroforms wird aus wenig Äthylalkohol umkristallisiert und 4-Cyan-pyridazon-(3) der Formel

NH

CN

in weißen Kristallen vom F. = 184 bis 185⁰ erhalten, b) 12 Gewichtsteile 4-Cyan-pyridazon-(3) werden in 5° Volumteilen 2 η-Natronlauge gelöst und langsam in drei Portionen mit 13 Gewichtsteilen Dimethylsulfat versetzt, wodurch ein kristallines Produkt ausfällt, von dem abgenutscht wird. Durch Umkristallisation aus Ligroin erhält man in weißen Kristallen vom F. = 130 bis 131° 2-Methyl-4~cyan-pyridazon-(3) der Formel

,N.

N-CH₃
= 0

Beispiel 16 .

50 Volumteile 4i°/₀ige wäßrige Methylglyoxallösung werden mit 150 Volumteilen 4o°/₀iger Natriumhydrosulfitlösung versetzt. Man gibt dann zu der Lösung 27 Gewichtsteile Cyanessigsäurehydrazid, stellt mit 10 η-Natronlauge auf p_H 9 bis 10, erwärmt während ι Stunde auf 70⁰, läßt erkalten und stellt die Lösung mit konzentrierter Salzsäure auf p_H 4 bis 5. Die rote Lösung wird mehrmals mit viel warmem Chloroform ausgeschüttelt und die Chloroformlösung verdampft. Der Rückstand wird mit wenig siedendem Benzol ausgezogen, wobei sich ein Teil leicht löst und nach dem Filtrieren beim Erkalten wieder ausfällt. Der Niederschlag wird mehrmals aus siedendem Benzol umkristallisiert. Man erhält so 4-Cyan-6-methylpyridazon-(3) der Formel

H,C —

.N.

H_aC-

NH

J=O

CN

in weißen Kristallen vom F. = 166 bis 167°.

Der in Benzol schwerlösliche Anteil wird aus Äthylalkohol umkristallisiert und so 4-Cyah-5-methylpyridazon-(3) der Formel.

in weißen Kristallen vom F. = 226 bis 227° erhalten.

Beispiel 17

13,2 Gewichtsteile Glyoxalsemidäthylacetal werden in 200 Volumteilen Äthylalkohol gebracht, und die Lösung wird langsam in Portionen mit 9,9 Gewichtsteilen Cyanessigsäurehydrazid versetzt. Man rührt während 2 Stunden bei Zimmertemperatur, gibt dann 10 Volumteile Eisessig in die Lösung, stellt mit Piperidin auf p_H 10 und erhitzt während 16 Stunden am Rückfluß. Nach dem Abdampfen des Alkohols im Vakuum wird der Rückstand in wenig Wasser aufgenommen, und die wäßrige Lösung wird mit 2 n-Salzsäure auf p_H 4 gestellt, wobei ein Niederschlag ausfällt, welcher aus Äthylalkohol umkristallisiert wird. Man erhält so ein weißes Produkt vom F. = 184 bis 185⁰, das mit dem nach Beispiel 15 erhaltenen 4-Cyanpyridazon-(3) identisch ist.

Claims

PATENTANSPRÜCHE:

i.. Verfahren zur Herstellung von Pyridazonverbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man Hydrazine, die an den Stickstoffatomen mindestens 3 Wasserstoffatome aufweisen, mit den zwei Komponenten a) organischen a-Dicarbonylverbindungen oder deren reaktionsfähigen, funktionellen Carbonylderivaten und b) organischen Carbonsäuren mit α-ständiger, reaktionsfähiger Methylengruppe oder deren Estern direkt oder stufenweise kondensiert,

508/395

C 9253 IVb/12p

wobei der Ringschluß unter Verwendung basischer Kondensationsmittel erreicht wird, und in den bei Verwendung von unsubstituierten Hydrazinen gebildeten Pyridazonen das Wasserstoffatom am Ringstickstoff gegebenenfalls durch einen organischen Rest ersetzt und, wenn erwünscht, die Verfahrensprodukte in ihre Salze überführt oder eventuell vorhandene Carbonsäureestergruppen gegebenenfalls in bekannter Weise zur Säuregruppe verseift.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man organische a-Dicarbonylverbindungen oder deren reaktionsfähige, funktioneile Derivate mit Hydrazinen, die an den Stickstoffatomen mindestens 3 Wasserstoffatome aufweisen, zu Monohydrazonen umsetzt und diese mit organischen Carbonsäuren mit α-ständiger, reaktionsfähiger Methylengruppe oder deren Estern unter Verwendung basischer Kondensationsmittel kondensiert. _
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man organische Carbonsäuren mit α-ständiger, reaktionsfähiger Methylengruppe oder deren Ester mit Hydrazinen, die an den Stickstoffatomen mindestens 3 Wasserstoffatome aufweisen, zu Carbonsäurehydraziden umsetzt und diese mit organischen a-Dicarbonylverbindurigen oder deren reaktionsfähigen, funktionellen Derivaten unter Verwendung basischer Kondensationsmittel kondensiert.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in gleichzeitiger Anwesenheit aller Reaktionsteilnehmer und basischer Kondensationsmittel vornimmt.

© 609 508/395 4.56