DEF0016977MA - - Google Patents
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Description
BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
Tag der Anmeldung: 4. März 1955 Bekanntgemacht am 22. November 1956
DEUTSCHES PATENTAMT
Es ist bekannt, daß p-Phenetidide von a-Aminocarbonsäuren,
beispielsweise N-Acetyl-glycinp-phenetidid oder Glycin-p-phenetidid bzw. deren
salicylsauren Salze, antipyretische und antineuralgische Eigenschaften besitzen.
Es wurde nun gefunden, daß man Verbindungen mit überraschend guter antiphlogistischer Wirksamkeit
herstellen kann, wenn man Verbindungen der allgemeinen Formel
R — C — CH, — CO — NH
worin R einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest und R1 Wasserstoff
oder einen niederen Oxalkylrest bedeutet, in an sich bekannter Weise mit salpetriger Säure in
ihre Nitrosierungsprodukte überführt, die Isonitrosogruppe und die Ketogruppe nach bekannten
Methoden, nacheinander oder gleichzeitig, reduziert und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls
mit organischen oder anorganischen Säuren in Salze überführt. ' .
Als Ausgangsstoffe kommen für das Verfahren gemäß der Erfindung Verbindungen der oben angegebenen
Formel in Frage, wobei R und R1 die erwähnte Bedeutung besitzen. Insbesondere sind
Verbindungen der angegebenen Formel geeignet, in
denen R eine Methylgruppe oder einen Phenylrest und R1 eine Oxalkylgruppe bedeuten.
609 708/384
F 16977 IVb/12q
Beispielsweise seien folgende A^erbindungen genannt:
Acetessigsäure-p-phenetidid, Benzoylessigsäure-p-phenetidid, Acetessigsäure-anilid, Acetessigsäure-p-anisidid.
Die als Ausgangsstoffe, verwendeten Verbindungen sind bekannt und können beispielsweise nach
der im »Beilstein« (4. Auflage), 1. Ergänzungswerk, B. 13, S. 177, angegebenen Methode . hergestellt
werden.
Die Überführung der Ausgangs-stoffe in die α-Isonitrosoverbindungen kann durch Nitrosierung
• des α-ständigen Kohlenstoff atoms in bekannter Weise vorgenommen werden. Vorteilhaft löst man
das /J-Ketoearbonsäureanilid in Eisessig und führt
die Nitrosierung durch Zugabe einer konzentrierten wäßrigen Lösung- von Natriumnitrit durch.
Man kann auch das /J-Ketocarbonsäureanilid in
einem organischen Lösungsmittel lösen und die Nitrosierung durch Zugabe von Natriumnitrit und
Mineralsäuren vornehmen. Als organische Lösungsmittel kommen beispielsweise niedere aliphatische
Alkohole, insbesondere Methanol, in Frage. Als Mineralsäuren werden vorzugsweise Schwefelsäure
oder Salzsäure verwendet. ■
Die Reduktion der α-ständigen Isonitrosogruppe kann nach dem Verfahren, gemäß der Erfindung
gleichzeitig mit der Reduktion der Ketogruppe in einem Arbeitsgang durchgeführt werden. Die Reduktion
kann beispielsweise katalytisch mit Hilfe von Metallen der VIII. Gruppe des Periodischen
Systems, vorzugsweise mit Nickelkatalysatoren, vorgenommen werden. Beispielsweise können auch
Edelmetalle oder Raneykatalysatoren verwendet werden. Als Lösungsmittel können organische
Lösungsmittel, vorzugsweise niedere aliphatische Alkohole, gegebenenfalls in Anwesenheit von Wasser,
eingesetzt werden. Man arbeitet zweckmäßig bei Zimmertemperatur oder mäßig erhöhten Temperaturen,
vorzugsweise bei 50 bis 8o°. Weiterhin kann man auch mit naszierendem Wasserstoff, beispielsweise
aus Natrium- oder Aluminiumamalgam' und Alkohol, mit Lithiumaluminiumhydrid oder
mit Natriumborhydrid reduzieren. Die Reduktion ist auch elektrolytisch, durchführbar. Nach
Entfernung des Katalysators erhält man direkt das erwünschte a-Amino-^-oxy-carbonsäureanilid.
Eine ebenfalls vorteilhafte Ausführungsform des \^erfahrens zur Überführung der als Zwischenprodukte
entstehenden Isonitrosoverbmdungen in die a-Amino-/?-oxy-carbonsäureanilide besteht in der
nachstehend beschriebenen Arbeitsweise, die mit guten Ausbeuten durchgeführt werden kann. Man
behandelt dabei zunächst die Isonitrosoverbindungen mit reduzierenden Mitteln in der Weise, daß
nur die Isonitrosogruppe in die Aminogruppe umgewandelt wird. Als Reduktionsmittel kommen beispielsweise
in Frage': naszierender Wasserstoff, der beispielsweise aus unedlen Metallen, wie Zink,
Eisen oder Zinn, in. Gegenwart von verdünnten .Säuren, gewonnen .werden kann. Ebenso können
beispielsweise auch Natriumhydrosulfit oder Zinnchlorür als Reduktionsmittel dienen.
Die Reduktion der Ketogruppe in den a-Amino-/?-ketoverbindungen
zur sekundären Alkoholgruppe wird anschließend in einer besonderen Reaktion durchgeführt. Dabei kann es von Vorteil sein, wenn
man die α-ständige Aminogruppe intermediär durch Acylierung schützt. Als acylierende Mittel
kommen Säurederivate, beispielsweise Säurehalogenide und Säureanhydride, z. B. Acetylchlorid,
Propionylchlorid, Benzoylchlorid, Phenylessigsäurechlorid bzw. die entsprechenden Säureanhydride,
insbesondere Essigsäureanhydrid und Phenylessigsäurechlorid, in Frage. Es ist bei dieser
Arbeitsweise nicht erforderlich, die intermediär entstehenden a-Aminoverbindungen zu isolieren.
Man kann dann die Zugabe des Acylierungsmittels unmittelbar nach Beendigung der Reduktion der
Isoniitrosogruppe vornehmen. Im Falle der Verwendung
von naszierendem Wasserstoff, der aus unedlen Metallen mit Hilfe von Säuren in Freiheit
gesetzt wurde, als Reduktionsmittel ist es angebracht, die Lösung vor Zugabe des Acylierungsmittels
mit Natriumacetat abzustumpfen.
Die Reduktion der Ketogruppe kann beispielsweise mittels Natrium- oder Aluminiumamalgam
in Gegenwart von Alkoholen durchgeführt werden. Man kann auch mit Lithiumaluminiumhydrid oder
Natriumborhydrid sowie elektrolytisch arbeiten. Mit besonderem' Erfolg ist eine katalytische Hydrierung
durchführbar, wobei beispielsweise Katalysatoren der VIII. Gruppe des Periodischen
Systems, vorzugsweise Nickelkatalysatoren, verwendet werden können; mit Vorteil lassen sich
auch die Raneykatalysatoren einsetzen. Als Lösungsmittel können organische Lösungsmittel, vorzugsweise
niedere aliphatische Alkohole, gegebenenfalls in Anwesenheit von Wasser, verwendet
werden. Man arbeitet zweckmäßig bei Zimmertemperatur oder mäßig erhöhten Temperaturen, vorzugsweise
bei 50 bis 8o°.
Die Abspaltung der Acylgruppe in den erhaltenen
a-Acylamino-/?-oxycarbonsäureaniliden kann nach üblichen Methoden, beispielsweise durch Verseifen
mit Mineralsäuren, vorzugsweise mit Halogenwasserstoffsäuren, insbesondere mit Chlorwasserstoffsäure
oder Bromwasserstoffsäure, erfolgen.
Man kann nach der zuletzt beschriebenen Methode auch ohne Isolierung der a-Isonitroso-/?-ketocarbonsäureanilide
arbeiten, indem, man die Ausgangsverbindungen, wie beschrieben, mit Natriumnitrit
in Gegenwart von Säuren nitrosiert und das erhaltene Reaktionsgemisch direkt reduziert. Durch
Zugabe des Acylierungsmittels nach beendigter Reduktion wird in diesem Falle sofort das a-Acylamino-/?-ketocarbonsäureanilid
erhalten.
Die erhaltenen Verbindungen lassen sich durch Umsetzung mit anorganischen und organischen
Säuren in die entsprechenden Salze überführen. Als anorganische Salze kommen beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren,
wie Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure
und Amidosulfonsäure in Betfacht. Als organische Säuren seien beispielsweise genannt:
Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Malonsäure,
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Bernsteinsäure, Milchsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Oxäthansulfonsäure, Acetursäure,
Phenyldimethylpyrazolonmethylamino-
methansulfonsäure, Äthylendiamintetraessigsäure, Benzoesäure und Salicylsäure sowie deren Derivate.
Bei den nach dem Verfahren gemäß der Erfindung
erhaltenen Verbindungen handelt es sich um wertvolle Arzneimittel, die sich neben antipyreti- ·
ίο scher und analgetischer Wirksamkeit durch eine
überraschend gute antiphlogistische Wirkung auszeichnen. Sie sind den bekannten Glycin-p-phenetidid-derivaten
erheblich überlegen. Die Toxizität der Verbindungen ist gering. So wird beispielsweise
bei Anwendung von a-Amino-^-oxybuttersäure-p-phenetidid
nicht nur eine starke, antiphlo-
' gistische Wirkung bei der durch Injektion von
Siliciumdioxyd in. die Rattenpfote hervorgerufenen Entzündung, sondern auch bei der allergischen
Conjunctivitis des Kaninchens erreicht. Die Verbindungen zeichnen sich vor allem durch auffallend
lange Wirkungsdauer aus.
Ein weiterer wesentlicher Vorteil besteht in der guten Löslichkeit dieser Verbindungen im Ver-
■25 gleich zu den bekannten Glycin-p-phenetidid-deri-.
vaten. So sind beispielsweise 5 Teile a-Amino- ß - oxybuttersäure - ρ - phenetidid - hydrochlorid bei
Zimmertemperatur in 20 Teilen Wasser löslich, wohingegen im Falle des N-Acetyl-glycin-p-phenetidid-hydrochlorid
nach »Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis« (Berlin 1919), B. II,
S. 584, nur ι Teil in 20 Teilen Wasser bei gewöhnlicher Temperatur löslich ist. Aus der genannten
Literaturstelle, S. 585, ist weiter zu entnehmen, daß das salicylsäure Salz des N-Acetyl-glycinp-phenetidids
noch schwerer wasserlöslich ist. als das entsprechende Hydrochlorid. Der damit verbundene
Vorteil ist insbesondere für die parenterale Applikation der erfindungsgemäßen Verbindüngen
von Bedeutung.
127,5 Gewichtsteile Acetessigsäure-p-phenetidid werden mit 255 Volumteilen Eisessig Übergossen
und in Anteilen eine konzentrierte wäßrige Lösung von 45 g Natriumnitrit unter Rühren zugegeben.
Zweckmäßig wird zeitweise gekühlt. Nach etwa 15 Minuten wird diese Lösung in eine Mischung
von 1,5 kg Eis und 270 ecm konzentrierter Schwefelsäure
eingetragen. Hierbei fällt die gebildete Isonitrosoverbindung aus. Nach Zugabe von 120 g
Zinkstaub zum Reaktionsgemisch und einstündigem Rühren tritt fast völlige Lösung ein. Die Reaktionstemperatur
wird während der Reduktion auf + io° gehalten.
Nach Absaugen des Zinkschlamms wird das
klare Filtrat unter starkem Rühren mit 540 g
• Natriumacetat und mit 90 g Phenylessigsäurechlorid versetzt. Nach einer Reaktionszeit von etwa
15 Minuten wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, der Niederschlag mit wenig Methanol angeteigt und
erneut abgesaugt. Es werden 102 g cc-Phenacetylamino-acetessigsäure-ρ
-phenetidid erhalten, die nach Umkristallisieren aus Äthylalkohol einen Schmelzpunkt von 181 bis 1820 aufweisen.
τ02 g diesel· Verbindung, in. 2200 ecm wäßrigem
Methanol suspendiert, werden in Gegenwart von Raneynickel als Katalysator bei etwa 500 hydriert.
Nach Abkühlen wird der erhaltene graue Kristallbrei mehrmals mit Methanol ausgekocht und durch
Absaugen von dem Katalysator befreit. Nach Erkalten wird aus dem Filtrat in fast theoretischer
Ausbeute das a-Phenacetylamino-^-oxy-buttersäure-p-phenetidid
vom Schmelzpunkt 222 bis 2230 erhalten.
20 g dieser Verbindung werden mit 50 ecm n-Propylalkohol, 50 ecm konzentrierter Salzsäure
und 50 ecm Wasser 45 Minuten am Rückfluß gekocht. Die erhaltene klare Lösung wird zur Entfernuiig;
des Propylalkohols auf etwa die Hälfte eingeengt und mit konzentrierter Alkalilauge alkalisch
gemacht. Nach Abkühlen werden ng a-Amino-/?-oxy-buttersäure-p-phenetidid
erhalten, die nach Umkristallisieren aus Wasser den Schmelzpunkt 114 bis 1150.zeigen.
Aus diesem a-Amino-zJ-oxy-buttersäure-p-phenetidid
kann das Hydrochlorid erhalten werden, indem es mit der theoretischen Menge 2 n-Salzsäure
versetzt wird, die Lösung nach Filtration mit Kohle im Vakuum zur Trockne verdampft und der
hinterbleibende Rückstand nach Lösen in heißem Alkohol mit Äther ausgefällt wird. Das leicht
wasserlösliche Hydrochlorid hat einen Schmelzpunkt von 161 bis 1620.
Die Reduktion von a-Phenacetylamino-acetessigsäure-p-phenetidid
zu a-Phenacetylamino-zJ-oxybuttersäure-p-phenetidid
kann auch vorgenommen werden, indem man 100 g der Verbindung in
2000 ecm wäßrigem Methanol suspendiert und mit- ίου
tels eines Nickelkatalysators, aufgeschlagen auf Kieselgur, bei 1200 hydriert. :
382,5 g Acetessigsäure-p-phenetidid, in 765 ecm
Eisessig gelöst, werden mit 135 g Natriumnitrit, entsprechend der im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift,
nitrosiert. Nach Zugabe von 2000 ecm Wasser wird die erhaltene Isonitrosoverbindung
durch Absaugen isoliert. Die Ausbeute ist fast quantitativ; Schmelzpunkt 119 bis 1200.
100 g der Isonitrosoverbindung werden · mit 1000 ecm wäßrigem Methanol versetzt und in
Gegenwart von Raneynickel als Katalysator bei Zimmertemperatur hydriert. Der Katalysator wird
abfiltriert und die Lösung zur Trockne eingedampft. Der hinterbleibende Rückstand wird durch Lösen
in verdünnter Salzsäure, Filtrieren mit Kohle und Ausfällen mit Natronlauge gereinigt. Nach Umkristallisieren
. aus Wasser wird das a-Amino-/?-oxy-buttersäure-p-phenetidid
vom Schmelzpunkt 114 bis 1150 erhalten,
11,9 g ct-Amino-/?-oxy-büttersäure-p-phenetidid
U11d 15,55 S Phenyldimethylpyrazolonrnethylaminomethansulfonsäure
werden in 25 ecm absolutem
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Äthylalkohol gelöst. Nach Filtration wird mit Äther versetzt, wobei ein zähes Öl ausfällt. Nach
Abgießen des Äthers wird dieses öl zu einem schaumigen, weißen Niederschlag getrocknet. Es
werden 2,6 g phenyldimethylpyrazolonmethylaminomethansulfonsaures
a-Amino-^-oxy-buttersäurep-phenetidid erhalten.
Die Reduktion des crlsonitroso-acetessigsäure-
p-phenetidids kann,auch in Gegenwart eines Nickelkatalysator«,
aufgeschlagen auf. Kieselgur, bei 6o bis 700 in wäßrigem Methanol durchgeführt
werden..
■' 500 g der nach der im Beispiel 2 angegebenen Vorschrift dargestellten Isonitrosoverbindung werden
mit 1500 ecm Eisessig und mit 500 ecm Essigsäureanhydrid
versetzt und in Anteilen 500 g Zinkstaub in das Reaktionsgemisch eingetragen. Nach
einstündigem Rühren bei 30 bis 400 werden langsam 8000 ecm Wasser unter Rühren zugegeben.
Nach mehrstündigem Rühren wird abgesaugt, der zurückbleibende Niederschlag mit heißem Methanol
ausgekocht und vom Zinkschlamm abgesaugt. Das Filtrat wird auf ein kleines Volumen eingeengt. Es
hinterbleiben 465 g a-Acetylamino-acetessigsäurep-phenetidid.
465 g dieser Verbindung werden mit 3000 ecm wäßrigem Methanol versetzt und in Gegenwart von
Raneynickel bei etw~a 6o° hydriert. Nach Beendigung der Reduktion wird der grauweiße Brei nach
Erwärmen heiß filtriert. Aus dem Filtrat kristallisieren nach dem Abkühlen 272 g a-Acetylamino-/?-oxy-buttersäure-p-phenetidid
aus.
25° g dieser Acetylaminoverbindung werden mit
250 ecm Wasser und 250 ecm konzentrierter Salzsäure ι Stunde auf dem Dampfbad erhitzt, die
klare Lösung wird im Vakuum weitgehend eingeengt; der breiartige Rückstand wird mit Kaliumcarbonatlösung
alkalisch gemacht und nach mehrstündigem Stehen im Eisschrank abgesaugt. Nach Umlösen aus heißem Wasser werden 130 g a-Amino-/?-oxy-buttersäure-phenetidid
vom Schmelzpunkt 1150 erhalten.
B e i s ρ i el 4
68 g Acetessigsäure-anilid, in 136 g Eisessig gelöst,
werden mit einer Lösung von 30 g Natriumnitrit in wenig Wasser nitrosiert. Nach 15 Minuten
Rühren wird mit 1 kg Eis und 180 g konzentriertet Schwefelsäure versetzt, wobei die Isonitrosoverbindung
kristallin ausfällt. Nach Zugabe von 80 g Zinkstaub zum Reaktionsgemisch und einstündigem
Rühren wird abgesaugt. Das Filtrat wird mit 60 g Phenylessigsäurechlorid und mit 360 g Natriumacetat
versetzt. Nach halbstündigem Rühren ist ein gelbes Öl entstanden, das schnell erstarrt. Nach
einiger Zeit wird abgesaugt, die feste Masse in Methanol gelöst und die Lösung nach Filtration
mit Kohle mit Wasser bis zur Trübung versetzt. Es werden 45 g a-Pheniacetylamino-acetessigsäureanilid
vom Schmelzpunkt 158 bis i6o° erhalten.
Nach Hydrierung mit Raneynickel in wäßrigem Methanol bei etwa 500 wird vom Katalysator abgetrennt
und das Filtrat eingeengt. In fast theoretischer Ausbeute wird das a-Phenäcetylamino-acetessigsäureanilid
vom Schmelzpunkt 217 bis 2180 erhalten.
24 g dieser Phenacetylaminoverbindung werden mit 60 ecm konzentrierter Salzsäure und mit
'6o ecm Wasser 15 Minuten am Rückfluß gekocht und nach Abkühlen dann die klare Lösung mit
200 ecm Wasser versetzt, wobei sich die Phenylessigsäure in theoretischer Menge ausscheidet.
Nach mehrfachem Ausäthern zur Entfernung der Phenylessigsäure wird die wäßrige Lösung mit
konzentrierter Kaliumkarbonatlösung versetzt. Die wäßrige alkalische Lösung wird wiederholt ausgeäthert
und die Ätherlösung nach dem Trocknen vom Lösungsmittel befreit. Der feste Rückstand
von, a-Amino-/?-oxy-buttersäure-anilid wird aus einem Gemisch- von Benzol und Petroläther umgelöst
und weist einen Schmelzpunkt von 104 bis 1050 auf. ■ ' .
Ein Gemisch von 28,3 g Benzoylessigsäurep-phenetidid, 85 ecm Methanol und 14 ecm Eisessig
wird mit einer Lösung von 7 g Natriümnitrit in wenig Wasser zur Reaktion gebracht. Nach beendeter
-Nitrosierung wird die Isonitrosoverbindung durch Ausfällen mit Wasser als schnell erstarrendes
Öl erhalten. Nach Absaugen der zerkleinerten Masse wird diese zur Reinigung in heißem
Methanol gelöst und durch Versetzen mit Wasser bis zur Trübung .zur Kristallisation gebracht. Es .
werden 22,5 g a-Isonitroso-benzoylessigsäurep-phenetidid
vom Schmelzpunkt i8o° erhalten.
50 g dieser Verbindung werden in Gegenwart von Raneynickel und 500 ecm wäßrigem Methanol
bei etwa 700 hydriert. Nach Absaugen des Katalysators wird das Filtrat zur Trockne eingedampft
und der hinterbleibende Rückstand in verdünnter Salzsäure gelöst. Nach Filtration mit Kohle und
Versetzen mit Natronlauge bis zur alkalischen Reaktion wird ein bald erstarrendes Öl erhalten. Nach
Umkristallisieren aus Methanol zeigt das erhaltene a-Amino-/?-oxy-/?-phenyl-propionsäure-p-phenetidid
einen Schmelzpunkt von 140 bis 141 °.
Durch Lösen in der theoretischen Menge heißer ι η Salzsäure, Filtration mit Kohle und Abkühlen
wird das kristalline Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 195 bis 1960 (Zersetzung) erhalten.
Die Reduktion des a-Isonitroso-benzoylessigsäure-p-phenetidids
zu a-Amino-zJ-oxy-^-phenyloropionsäure-p-phenetidid
kann auch vorgenommen werden, indem man 100 g der Isonitrosoverbindung
mittels eines Nickelkatalysators, aufgeschlagen auf Kieselgur, in wäßrigem Methanol bei
etwa 8o° hydriert.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH:Verfahren zur Herstellung von antiphlogistisch wirksamen a-Amino-zJ-oxycarbonsaure-708/384F 16977 IVbIUqaniliden, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen FormelR-C-CH2-CO-NHworin R einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest und R1 Wasserstoff oder einen niederen Oxalkylrest bedeutet, in an sich bekannter Weise mit salpetriger Säure in ihre Nitrosierungsprodukte überführt, die Isonitrosogruppe und die Ketogruppe nach bekannten Methoden, nacheinander oder gleichzeitig, reduziert und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls mit organischen oder anorganischen Säuren in Salze überführt.
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