CH342945A

CH342945A - Verfahren zur Herstellung von neuen a-Amino-B-oxy-carbonsäureamiden

Info

Publication number: CH342945A
Authority: CH
Inventors: Ehrhart Gustav Dr Prof; Ott Heinrich; Ernst Dr Lindner
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1955-03-04
Filing date: 1956-03-02
Publication date: 1959-12-15

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen a-Amino-p-oxy-carbonsäureamiden
Es ist bekannt, dass p-Phenetidide von a-Aminocarbonsäuren, beispielsweise N-Acetyl-glycin-p-phe netidid oder Glycin-p-phenetidid bzw. deren salicylsauren Salze, antipyretische und antineuralgische Eigenschaften besitzen.

Es wurde nun gefunden, dass a-Amino-ss-oxy-car bonsäureamide der Formel
EMI1.1
worin R einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohle stoffatomen oder einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest, R1 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, R2 einen gegebenenfalls durch einen niedrigmolekularen Alkoxyrest oder eine niedrigmolekulare Carbalkoxygruppe substituierten Phenylrest bedeuten, oder worin Rt und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom Glieder eines einen heterocyclischen Ring aufweisenden Restes darstellen, neben antiphlogistischen und antipyretischen Eigenschaften eine ausserordentlich gute analgetische Wirksamkeit bei relativ geringer Toxizität besitzen, und dass man derartige Verbindungen herstellen kann,

wenn man Verbindungen der Formel
EMI1.2
mit salpetriger Säure behandelt und im erhaltenen Nitrosierungsprodukt die Isonitrosogruppe und - gegebenenfalls unter intermediärem Schutz der erhaltenen Aminogruppedie Ketogruppe reduziert.

Als Ausgangsstoffe sind für das Verfahren gemäss der Erfindung insbesondere Verbindungen der angegebenen Formel geeignet, in denen R eine Methylgruppe und R2 einen durch eine niedrigmolekulare Alkoxygruppe in p-Stellung substituierten Phenylrest bedeuten oder das Stickstoffatom der Aminogruppe Glied eines einen heterocyclischen Ring aufweisenden Restes ist.

Beispielsweise seien folgende Verbindungen genannt:
Acetessigsäure-p-phenetidid,
Benzoylessigsäure-p-phenetidid,
Acetessigsäure-anilid,
Acetessigsäure-p-anisidid, p-Nitro-benzoylessigsäure-p-phenetidid, m-Oxy-benzoyl-essigsäure-p-phenetidid, o-Methoxy-benzoylessigsäure-p-phenetidid,
Acetessigsäure-N-methyl-p-phenetidid,
Benzoyl-essigsäure-N-äthyl-p-phenetidid,
Acetessigsäure-N4sobutyl-anilid,
Acetessigsäure-N-n-butyl-p-anisidid, m-Oxy-benzoyl-essigsäure-N-n-propyl-p-phe netidid, o-Methoxy-benzoyl-essigsäure-N-isopropyl-p phenetidid,
Acetessigs äure-piperidid,
Acetessigsäure-1 ,2,3,4-tetrahydro-chinolid, Acetessigsäure 1,2,3 ,4-tetrahydro-6- oxy-chinolid, Acetessigsäure- 1,2,3 ,4-tetrahydro-6-methoxy- chinolid,
Acetessigsäure-morpholid,

Acetessigsäure-pyrroiidid,
Acetessigsäure-4-phenyl-4-carbäthoxy-piperidid,
Acetessigsäure-picolid (a, ss, y)
Acetessigsäure-thiazolidid,
Acetessigsäure-decahydrochinolid, Acetessigsäure-6-isobutoxy- 1,2,3 ,4-tetrahydro- chinolid,
Acetessigsäure-decahydro-isochinolid,
Acetessigsäure-l ,2,3,4-tetrahydro-isochinolid,
Acetessigsäure-p-carbäthoxy-anilid,
Acetessigsäure-p-carbmethoxy-anilid,
Acetessigsäure-o-carbäthoxy-anilid,
Benzoylessigsäure-(N-methyl)-p-carbäthoxy anilid,
Acetessigsäure-(N-äthyl)-p-carbmethoxy-anilid, p-Methoxy-benzoyl-essigsäure-(N-methyl)-p carbäthoxyanilid,
Acetessigsäure-(N-butyl)-p-carbmethoxyanilid,
Acetessigsäure-(N-propyl)-p-carbpropoxy-anilid.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen können entsprechend den in den Beispielen angegebenen Methoden hergestellt werden (vgl. auch Beilstein (4. Auflage), 1. Ergänzungswerk, Band 13, Seite 177).

Die Überführung der Ausgangsstoffe in die a-Isonitrosoverbindungen kann man durch Nitrosierung des a-ständigen Kohlenstoffatoms in bekannter Weise vornehmen. Vorteilhaft löst man das S-Keto-carbon- säureamid in Eisessig und führt die Nitrosierung durch Zugabe einer konzentrierten wässrigen Lösung von Natriumnitrit durch. Man kann auch das B- Ketocarbonsäureamid in einem organischen Lösungsmittel lösen und die Nitrosierung durch Zugabe von Natriumnitrit und Mineralsäuren vornehmen. Als organische Lösungsmittel kommen beispielsweise niedere aliphatische Alkohole, insbesondere Methanol, in Frage. Als Mineralsäuren werden vorzugsweise Schwefelsäure oder Salzsäure verwendet.

Die Reduktion der a-ständigen Isonitrosogruppe kann gleichzeitig mit der Reduktion der Ketogruppe in einem Arbeitsgang durchgeführt werden. Die Reduktion kann beispielsweise katalytisch mit Hilfe von Metallen der 8. Gruppe des periodischen Systems, vorzugsweise mit Nickel-Katalysatoren, vorgenommen werden. Beispielsweise können auch Edelmetalle oder Raney-Katalysatoren verwendet werden. Als Lösungsmittel können organische Lösungsmittel, vorzugsweise niedere aliphatische Alkohole, gegebenenfalls in Anwesenheit von Wasser, eingesetzt werden. Zweckmässig wird bei Zimmertemperatur oder mässig erhöhten Temperaturen, vorzugsweise zwischen 50-1000 C, gearbeitet. Weiterhin kann die Reduktion auch mit naszierendem Wasserstoff, beispielsweise aus Natrium- oder Aluminiumamalgam und Alkohol, mit Lithiumaluminiumhydrid oder mit Natriumborhydrid, ausgeführt werden.

Die Reduktion ist auch elektrolytisch durchführbar. Nach Entfernung des Katalysators wird direkt das gewünschte a-Amino-fl-oxy-carbonsäure- amid erhalten.

Eine ebenfalls vorteilhafte Ausführungsform zur Überführung der als Zwischenprodukte entstehenden Isonitrosoverbindungen in die a-Amino-fl-oxy- carbonsäureamide besteht in der nachstehend beschriebenen Arbeitsweise, die man mit guten Ausbeuten durchführen kann. Man behandelt dabei zunächst die Isonitrosoverbindungen mit reduzierenden Mitteln in der Weise, dass nur die Isonitrosogruppe in die Aminogruppe umgewandelt wird. Als Reduktionsmittel kommen beispielsweise in Frage: naszierender Wasserstoff, der beispielsweise aus unedlen Metallen, wie Zink, Eisen oder Zinn, in Gegenwart von verdünnten Säuren gewonnen werden kann.

Ebenso können beispielsweise auch Natriumhydrosulfit oder Zinnchlorür als Reduktionsmittel dienen.

Die Reduktion der Ketogruppe in den a-Amino B-ketoverbindungen zur sekundären Alkoholgruppe führt man anschliessend in einer besonderen Reaktion durch. Dabei kann es von Vorteil sein, wenn man die a-ständige Aminogruppe intermediär durch Acylierung schützt. Als acylierende Mittel kommen Säurederivate, beispielsweise Säurehalogenide und Säureanhydride, z. B. Acetylchlorid, Propionylchlorid, Benzoylchlorid, Phenylessigsäurechlorid bzw. die entsprechenden Säureanhydride, insbesondere Essigsäureanhydrid und Phenylessigsäurechlorid, in Betracht. Es ist bei dieser Arbeitsweise nicht erforderlich, die intermediär entstehenden a-Aminover- bindungen zu isolieren. Man kann dann die Zugabe des Acylierungsmittels unmittelbar nach Beendigung der Reduktion der Isonitrosogruppe vornehmen.

Im Falle der Verwendung von naszierendem Wasserstoff. der aus unedlen Metallen mit Hilfe von Säuren in Freiheit gesetzt wurde, als Reduktionsmittel ist es angebracht, die Lösung vor Zugabe des Acylierungsmittels mit Natriumacetat abzustumpfen.

Die Reduktion der Ketogruppe kann man beispielsweise mittels Natrium- oder Aluminiumamalgam in Gegenwart von Alkoholen durchführen. Man kann auch mit Lithiumaluminiumhydrid oderNatriumborhydrid sowie elektrolytisch arbeiten. Mit besonderem Erfolg ist eine katalytische Hydrierung durchführbar, wobei beispielsweise Katalysatoren der 8. Gruppe des periodischen Systems, vorzugsweise Nickelkatalysatoren, geeignet sind. Mit Vorteil lassen sich auch die Raney-Katalysatoren einsetzen. Als Lösungsmittel kann man organische Lösungsmittel, vorzugsweise niedere aliphatische Alkohole, gegebenenfalls in Anwesenheit von Wasser, verwenden.

Man arbeitet zweckmässig bei Zimmertemperatur oder mässig erhöhten Temperaturen, vorzugsweise zwischen 50-100"C.

Die Abspaltung der Acylgruppe in den erhaltenen a-Acylamino-} S-oxy-carbonsäureamiden kann man nach üblichen Methoden, beispielsweise durch Verseifen mit verdünnten Mineralsäuren, vorzugsweise mit Halogenwasserstoffsäuren, insbesondere mit Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, vornehmen.

Man kann nach der zuletzt beschriebenen Methode auch ohne Isolierung der a-Isonitroso-, 8-keto- carbonsäureamide arbeiten, indem man die Aus gangsverbindungen, wie beschrieben, mit Natrium nitrit in Gegenwart von Säuren nitrosiert : und das erhaltene Reaktionsgemisch direkt reduziert. Durch Zugabe des Acylierungsmittels nach beendigter Reduktion erhält man in diesem Falle sofort das cc Acylamino-8-keto-carbonsäureamid,
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen lassen sich durch Umsetzung mit anorganischen und organischen Säuren in die entsprechenden Salze-überführen. Als organische Säuren kommen beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren, wie Chiorwasser- stoffsäure und Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Amidosulfonsäure, in Betracht.

Als organische Säuren seien beispielsweise Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Oxäthansulfonsäure, Acetursäure, Äthylendiamintetraessigsäure und Benzoesäure sowie deren Derivate genannt.

Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhältlichen Verbindungen stellen wertvolle Heilmittel dar, von denen sich viele bei geringer Toxizität durch antiphlogistische, antipyretische und analgetische Wirksamkeit auszeichnen und ausserdem eine sedative Komponente enthalten.

Die Verfahrenserzeugnisse sind entsprechenden bekannten Verbindungen, beispielsweise den Glycin p-phenetidid-derivaten und dem N-Acetyl-ph-phenetidin, in ihrer Wirksamkeit überlegen. Die Toxizität der Produkte ist wesentlich geringer als die der erwähnten bekannten Verbindungen. Beispielsweise ist die analgetische Wirksamkeit des a-Amino-p-oxy- buttersure-6 -methoxy-1,2,3,4- tetrahydro-chinolids stärker als die des bekannten N-Acetyl-p-phenetidins, während sich beispielsweise das a-Amino-/S-oxybut- tersäure-p-phenetidid durch eine starke antiphlogistische Wirkung sowohl beim Aerosiltest der Ratte als auch bei der allergischen Conjunctivitis des Kaninchens mit auffallend langer Wirkungsdauer auszeichnet.

Ein weiterer wesentlicher Vorteil der vorstehend genannten Verbindung gegenüber dem bekannten Produkt liegt in der besseren Löslichkeit. Ein Teil a-Amino-p-oxy-buttersäure-6-methoxy-1, 2, 3, 4-tetra- hydro-chinolid ist bei Zimmertemperatur in 10 Teir len Wasser gut löslich, während die bekannte Verbindung als praktisch wasserunlöslich anzusehen ist und von dem bekannten N-Acetyl-glycin-p-phenetidid-hydrochlorid nur ein Teil in 20 Teilen Wasser löslich ist. Der damit verbundene Vorteil, der auch in einer verbesserten Resorbierbarkeit besteht, ist insbesondere für die parenterale Applikation der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen von Be deutung.

Beispiel 1
127,5 Gewichtsteile Acetessigsäure-p-phenetidid werden mit 255 Volumteilen Eisessig übergossen und in Anteilen eine konzentrierte wässrige Lösung von 45 g Natriumnitrit unter Rühren zugegeben.

Zweckmässig wird zeitweise gekühlt. Nach - etwa 15 Minuten wird diese Lösung in eine Mischung von 1,5 kg Eis und 270 cm3 konzentrierte Schwefelsäure eingetragen. Hierbei fällt die gebildete Isonitrosoverbindung aus. Nach Zugabe von 120 g Zinkstaub zum Reaktionsgemisch und einstündigem Rühren tritt fast völlige Lösung ein. Die Reaktionstemperatur wird während der Reduktion auf + 10"C gehalten. Nach Absaugen des Zinkschlammes wird das klare Filtrat unter starkem Rühren mit 540 g Natriumacetat und mit 90 g Phenylessigsäurechlorid versetzt. Nach einer Reaktionszeit von etwa 15 Minuten wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, der Niederschlag mit wenig Methanol angeteigt und erneut abgesaugt.

Es werden 102 g a-phenacetylamino-acetessigsäure-p-phenetidid erhalten, die nach Umkristallisieren aus Athylalko hol einen Schmelzpunkt von 181-182( > C aufweisen.

102 g dieser Verbindung, in 2200 cm3 wässrigem Methanol suspendiert, werden in Gegenwart von Raney-Nickel als Katalysator bei etwa 50"C hydriert. Nach Abkühlen wird der erhaltene graue Kristallbrei mehrmals mit Methanol ausgekocht und durch Absaugen von dem Katalysator befreit. Nach Erkalten wird aus dem Filtrat in fast theoretischer Ausbeute das a-Phenacetylamino-p-oxy-buttersäure- p-phenetidid vom Schmelzpunkt 222223O C erhalten.

20 g dieser Verbindung werden mit 50 cm3 n-Propylalkohol, 50 cm5 konzentrierter Salzsäure und 50 cm5 Wasser 45 Minuten unter Rückfluss gekocht.

Die erhaltene klare Lösung wird zur Entfernung des Propylalkohols auf etwa die Hälfte eingeengt und mit konzentrierter Alkalilauge alkalisch gemacht.

Nach dem Abkühlen werden 11 g a-Amino-oxy- buttersäure-p-phenetidid erhalten, die nach Umkristallisieren aus Wasser bei 114-115"C schmelzen.

Aus dem so erhaltenen a-Amino-ss-oxy-butter- säure-p-phenetidid kann das Hydrochlorid erhalten werden, indem die Base mit der theoretischen Menge 2n-Salzsäure versetzt wird, die Lösung nach Filtration mit Kohle im Vakuum zur Trockne verdampft und der hinterbleibende Rückstand nach Lösen in heissem Alkohol mit Äther ausgefällt wird. Das leicht wasserlösliche Hydrochlorid hat den Schmelzpunkt 161-162" C.

Man kann die Reduktion von aPhenacetylamino- acetessigsäure-p-phenetidid zu a-Phenacetylamino-p- oxy-buttersäure-p-phenetidid auch in der Weise vornehmen, dass man 100 g der Verbindung in 2000 cm3 wässrigem Methanol suspendiert und mittels eines auf Kieselgur gefällten Nickelkatalysators bei 1200 C hydriert.

Beispiel 2
382,5 g Acetessigsäure-p-phenetidid, in 765 cm3 Eisessig gelöst, werden entsprechend der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift mit 135 g Natriumnitrit nitrosiert. Nach Zugabe von 2000 cm3 Wasser wird die erhaltene Isonitrosoverbindung durch Absaugen isoliert. Die Ausbeute ist fast quantitativ; der Schmelzpunkt liegt bei 119-120"C.

100 g der Isonitrosoverbindung werden mit 1000 cm3 wässrigem Methanol versetzt und in Gegenwart von Raney-Nickel als Katalysator bei Zimmertemperatur hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und die Lösung zur Trockne eingedampft. Der hinterbleibende Rückstand wird durch Lösen in verdünnter Salzsäure, Filtrieren mit Kohle und Ausfällen mit Natronlauge gereinigt. Nach dem Umkristallisieren aus Wasser wird das a-Amino-ss-oxy-butter- säure-p-phenetidid vom Schmelzpunkt llP-115"C erhalten. Die Verbindung lässt sich mit Phenyldime thylpyrazolonmethylaminomethansulfonsäure in ein entsprechendes Salz überführen.

Die Reduktion des a-Isonitroso-acetessigsäure-pphenetidids kann auch in Gegenwart eines auf Kieselgur gefällten Nickelkatalysators bei 60 70G C in wässrigem Methanol durchgeführt werden.

Beispiel 3
500 g der nach der im Beispiel 2 angegebenen Vorschrift dargestellten Isonitroso-Verbindung werden mit 1500 cm3 Eisessig und mit 500 cm3 Essigsäureanhydrid versetzt und in Anteilen 500 g Zinkstaub in das Reaktionsgemisch eingetragen. Nach einstündigem Rühren bei 30-40" C werden langsam 8000 cm3 Wasser unter Rühren zugegeben. Nach mehrstündigem Rühren wird abgesaugt, der zurückbleibende Niederschlag mit heissem Methanol ausgekocht und vom Zinkschlamm abgesaugt. Das Filtrat wird auf ein kleines Volumen eingeengt. Es hinterbleiben 465 g a -Acetylamino - acetessigsäure - phenetidid.

465 g dieser Verbindung werden mit 3000 cm3 wässrigem Methanol versetzt und in Gegenwart von Raney-Nickel bei etwa 60 C hydriert. Nach Beendigung der Reduktion wird der grauweisse Brei nach Erwärmen heiss filtriert. Aus dem Filtrat kristallisieren nach dem Abkühlen 272 g a-Acetyl amino-ss-oxy-buttersäure-p-phenetidid aus.

250 g dieser Acetylaminoverbindung werden mit 250 cm3 Wasser und 250 cm3 konzentrierter Salzsäure eine Stunde auf dem Dampfbad erhitzt, die klare Lösung wird im Vakuum weitgehend eingeengt; der breiartige Rückstand wird mit Kaliumcarbonatlösung alkalisch gemacht und nach mehrstündigem Stehen im Eisschrank abgesaugt. Nach Umlösung aus heissem Wasser werden 130 g a-Amino ss - oxy - buttersäure - phenetidid vom Schmelzpunkt 115"C erhalten.

Beispiel 4
68 g Acetessigsäure-anilid, in 136 g Eisessig gelöst, werden mit einer Lösung von 30 g Natriumnitrit in wenig Wasser nitrosiert. Nach 15 Minuten Rühren wird mit 1 kg Eis und 180 g konzentrierter Schwefelsäure versetzt, wobei die Isonitrosoverbindung kristallin ausfällt. Nach Zugabe von 80 g Zinkstaub zum Reaktionsgemisch und einstündigem Rühren wird abgesaugt. Das Filtrat wird mit 60 g Phe nylessigsäurechlorid und mit 360 g Natriumacetat versetzt. Nach halbstündigem Rühren ist ein gelbes Öl entstanden, das schnell erstarrt. Nach einiger Zeit wird abgesaugt, die feste Masse in Methanol gelöst und die Lösung nach Filtration mit Kohle mit Wasser bis zur Trübung versetzt. Es werden 45 g a-Phen acetylamino-acetessigsäure-anilid vom Schmelzpunkt 158-160"C erhalten.

Nach Hydrierung mit Raney-Nickel in wässrigem Methanol bei etwa 50 C wird vom Katalysator ab- getrennt und das Filtrat eingeengt. In fast theoretischer Ausbeute wird das a-Phenacetylamino-ss-oxy-butter- säureanilid vom Schmelzpunkt 217-218" C erhalten.

24 g dieser Phenacetylaminoverbindung werden mit 60 cm5 konzentrierter Salzsäure und mit 60 cm3 Wasser 15 Minuten unter Rückfluss gekocht und nach Abkühlen dann die klare Lösung mit 200 cm3 Wasser versetzt, wobei sich die Phenylessigsäure in theoretischer Menge ausscheidet. Nach mehrfachem Ausäthern zur Entfernung der Phenylessigsäure wird die wässrige Lösung mit konzentrierter Kaliumkarbonatlösung versetzt. Die wässrige alkalische Lösung wird wiederholt ausgeäthert und die Atherlösung nach dem Trocknen vom Lösungsmittel befreit. Der feste Rückstand von a-Amino-ss-oxy-buttersäure- anilid wird aus einem Gemisch von Benzol und Petroläther umgelöst und weist einen Schmelzpunkt von 104 105 C auf.

Beispiel 5
Ein Gemisch von 28,3 g Benzoylessigsäure-pphenetidid, 85 cm5 Methanol und 14 cm3 Eisessig wird mit einer Lösung von 7 g Natriumnitrit in wenig Wasser zur Reaktion gebracht. Nach beendeter Nitrosierung wird die Isonitroso-Verbindung durch Ausfällen mit Wasser als schnell erstarrendes Ö1 erhalten. Nach Absaugen der zerkleinerten Masse wird diese zur Reinigung in heissem Methanol gelöst und durch Versetzen mit Wasser bis zur Trübung zur Kristallisation gebracht. Es werden 22,5 g a-IsO- nitroso-benzoylessigsäure-p-phenetidid vom Schmelzpunkt 180"C erhalten.

50 g dieser Verbindung werden in Gegenwart von Raney-Nickel und 500 cm3 wässrigem Methanol bei etwa 700 C hydriert. Nach Absaugen des Katalysators wird das Filtrat zur Trockne eingedampft und der hinterbleibende Rückstand in verdünnter Salzsäure gelöst. Nach Filtration mit Kohle und Versetzen mit Natronlauge bis zur alkalischen Reaktion wird ein bald erstarrendes Ö1 erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol zeigt das erhaltene cl -Amino -8-oy-phenyl- propionsäure-p-phenetidid einen Schmelzpunkt von 140-141"C.

Durch Lösen in der theoretischen Menge heisser ln-Salzsäure, Filtration mit Kohle und Abkühlen wird das kristalline Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 195-196" C (unter Zersetzung) erhalten. Man kann die Reduktion des a-Isonitroso-benzoylessigsäure-pphenetidids Zu a-Amino-B-oxy-8-phenyl-propion- säure-p-phenetidid auch in der Weise vornehmen, dass man 100 g der Isonitrosoverbindung mittels eines auf Kieselgur niedergeschlagenen Nickel-Katalysators in wässrigem Methanol bei etwa 800 C hydriert.

Beispiel 6
Eine Lösung von 117,5 g Acetessigsäure-N-methyl-p-phenetidid in 235 cm8 Eisessig wird bei 300 C mit einer konzentrierten wässrigen Lösung von 37,5 g Natriumnitrit nitrosiert. Die Isonitrosoverbindung kristallisiert nach kurzer Zeit aus. Nach einstündigem Nachrühren und Kühlen mit Eis wird sie abgesaugt. Es werden 102 g Isonitroso-acetessigsäure N-methyl-p-phenetidid vom Schmelzpunkt 156 bis 157"C erhalten.

66 g dieser Verbindung werden mit 500 cm9 85 0/o igem Methanol in Gegenwart eines Nickelkatalysators, aufgeschlagen auf Kieselgur, bei 9095O C hydriert. Nach Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff wird vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zum Sirup eingeengt. Die Lösung der erhaltenen 60 g des Sirups in 60 cm3 absolutem Alkohol wird mit der theoretisch erforderlichen Menge Maleinsäure, gelöst in der doppelten Gewichtsmenge absolutem Alkohol, versetzt Nach Zusatz von 250 cm3 absolutem Äther werden 71 g a-Amino-ss-oxy-buttersäure-N-methyl-p-phene- tidid-maleinat vom Schmelzpunkt 1550 C erhalten.

Beispiel 7
64 g Acetessigsäure-N-n-butyl-p-anisidid (hergestellt aus N-n-Butyl-anisol und Diketen) werden mit 18,5 g Natriumnitrit entsprechend der in Beispiel 6 angegebenen Vorschrift nitrosiert. Es werden 55 g der Isonitrosoverbindung vom Schmelzpunkt 183 bis 185"C erhalten.

Die Hydrierung dieser Isonitrosoverbindung erfolgt entsprechend der in Beispiel 6 angegebenen Vorschrift. Der in der theoretisch berechneten Menge erhaltene Sirup kann nach Zusatz von Maleinsäure in das a-Amino-ss-oxy-buttersäure-N-n-butyl-p-ani- sidid-maleinat vom Schmelzpunkt 119-120" C übergeführt werden.

Beispiel 8
173,5 g Acetessigsäure-N-methyl-anilid (hergestellt aus N-Methylanilin und Diketen) werden, wie in Beispiel 6 beschrieben, mit 68,5 g Natriumnitrit nitrosiert. Es werden 163 g a-Isonitroso-acetessig säure-N-methyl-anilid vom Schmelzpunkt 183 bis 184"C erhalten.

73 g dieser Verbindung werden entsprechend der in Beispiel 6 angegebenen Vorschrift hydriert. Der in der theoretisch berechneten Menge erhaltene Sirup kann durch Zusatz von Maleinsäure in das a-Amino B-Oxy-buttersäure-N -methyl-anilid- maleinat vom Schmelzpunkt 134 C übergeführt werden.

Beispiel 9
217,8 g Acetessigsäure-N-äthyl-anilid (hergestellt aus N-Äthyl-anilin und Diketen) werden wie in Beispiel 6 beschrieben mit 80 g Natriumnitrit nitrosiert.

Es werden 198 g a-Isonitroso-acetessigsäure-N-äthylanilid vom Schmelzpunkt 193-194"C erhalten.

80 g dieser Verbindung werden entsprechend der in Beispiel 6 angegebenen Vorschrift hydriert. Der in der theoretisch berechneten Menge erhaltene Sirup kann durch Zusatz von Maleinsäure in das a-Amino B-OXY-buttersäure-N -äthylanilid- maleinat vom Schmelzpunkt 122 C übergeführt werden.

Beispiel 10
Eine Lösung von 15 g Acetessigsäure-1,2,3,4- tetrahydro-6-methoxy-chinolid in 300 cm3 Eis essig wird bei etwa 300 C mit einer konzentrierten wässrigen Lösung von 45 g Natriumnitrit nitrosiert. Die entsprechende Isonitrosoverbindung kristallisiert nach kurzer Zeit aus. Nach einstündigem Nachrühren und Kühlen mit Eis wird sie abgesaugt. Anschliessend wird die Hydrierung der noch feuchten Verbindung, gelöst in 200 cm3 85 8/obigem Methanol, in Gegenwart eines Nickel-Katalysators, aufgeschlagen auf Kieselgur, bei etwa 909 C vorgenommen. Nach Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff wird vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zum Sirup eingeengt.

Dieser kristallisiert nach Lösen in warmem Butylacetat beim Abkühlen aus. Es werden 9,4 g a-Amino-ss-oxy-but- tersäure-6-methoxy-1, 2, 3, 4-tetrahydro-chinolid vom Schmelzpunkt 90-91"C erhalten.

Die Herstellung des als Ausgangsstoff verwen deten Acetessigsäure - ,2,3,4-tetrahydro- 6-methoxy- chinolids erfolgt in nachstehender Weise:
Eine Lösung von 311 g 6-Methoxy-1,2,3,4-tetra- hydro-chinolin (Darstellung nach Beilstein, 4. Aufl., Hauptwerk, Band 21, Seite 61) in 500 cm3 Benzol wird mit 200 g Diketen bei 400 C behandelt. Nach einstündigem Rühren ist ein dicker Brei entstanden.

Nach Absaugen und Waschen mit Benzol werden 250 g Acetessigsäure- 1,2,3 ,4-tetrahydro-6-methoxy chinolid vom Schmelzpunkt 84850 C erhalten.

Beispiel 11
55 g Acetessigsäure-(4-phenyl-4-carbäthoxy)-piperidid werden mit 13 g Natriumnitrit entsprechend Beispiel 10 nitrosiert. Nach Zugabe von Wasser setzt sich ein dickes Öl ab, das nach Angiessen des Wassers und Verreiben mit Essigsäureäthylester erstarrt.

Es werden 52,5 g Isonitroso-acetessigsäure-(4-phenyl4-carbäthoxy)-piperidid vom Schmelzpunkt 157 bis 158"C erhalten.

Die Hydrierung dieser Verbindung erfolgt wie in Beispiel 10. Nach Einengen der filtrierten Lösung unter vermindertem Druck kristallisiert in theoretischer Ausbeute ce-Amino-ss-oxy-buttersäure-(4-phe- nyl-4-carbäthoxy) -piperidid vom Schmelzpunkt 125"C aus.

Die Herstellung des als Ausgangsstoff verwendeten Acetessigsäure-(4-phenyl-4-carbäthoxy)-piperidids erfolgt in nachstehender Weise:
Zu einer Lösung von 58 g 4-Phenyl-4-carbäthoxypiperidin in 120 cm3 Benzol werden 25 g Diketen bei 35-40" C zugetropft. Nach Zugabe von Petrol äther kristallisieren 76 g Acetessigsäure-(4-phenyl-4carbäthoxy)-piperidid vom Schmelzpunkt 95960 C aus.

Beispiel 12
Eine Lösung von 124,5 g Acetessigsäure-p-carb äthoxy - anilid (erhalten aus p-Amino-benzoesäure äthylester und Diketen) in 300 cm3 Methanol und 70 cm3 Eisessig, wird mit einer konzentrierten wässrigen Lösung von 35 g Natriumnitrit versetzt, wobei geringe Erwärmung auftritt. Nach zusätzlicher Erwärmung auf 50 C wird zwei Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Nach Versetzen mit Wasser entsteht ein dicker Kristallbrei. Es werden 130 g Isonitroso- acetessigsäure-p- carbäthoxy- anilid vom Schmelzpunkt 160-161 o C erhalten.

Die Hydrierung erfolgt wie in Beispiel 10. Der nach Einengen der filtrierten Lösung erhaltene Rückstand wird mit Wasser ausgezogen. Nach Einengen des wässrigen Auszuges und Umkristallisieren aus einer Mischung von Essigsäureäthylester und Petroläther wird das a-Amino-ss-oxy-buttersäure carbäthoxy-anilid vom Schmelzpunkt 107-110"C erhalten.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von a-Amino-ss-oxy- carbonsäureamiden, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI6.1 worin R einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest, Rl ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen und R2 einen gegebenenfalls durch einen niedridmolekularen Alkoxyrest oder eine niedrigmolekulare Carbalkoxygruppe substituierten Phenylrest bedeuten, oder worin R, und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom Glieder eines einen heterocyclischen Ring aufweisenden Restes darstellen, mit salpetriger Säure behandelt und im erhaltenen Nitrosierungsprodukt die Isonitrosogruppe und - gegebenenfalls unter intermediärem Schutz der erhaltenen Aminogruppe - die Ketogruppe reduziert.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man in der Isonitrosoverbindung zunächst die Isonitrosogruppe mittels naszierenden Wasserstoffes reduziert und dann die Ketogruppe katalytisch zur sekundären Alkoholgruppe reduziert.

2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die gebildete cc-Aminoverbindung vor der Reduktion der Ketogruppe acyliert und nach der Reduktion die eingeführte Acylgruppe wieder abspaltet.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen mit Hilfe von nicht therapeutisch wirkenden anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze überführt.