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Publication number: DEF0017397MA
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BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

Tag der Anmeldung: 25. April 1955 Bekanntgemadit am 25. Oktober 1956

DEUTSCHES PATENTAMT

Gegenstand der Patentanmeldung F 13751 IVb/i2q ist ein Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Carbonsäureamiden, wobei man i-Amino-4-nitro-6-alkylbenzole halogeniert, die erhaltenen i-Amino-2-halogen-4-nitro-6-alkylbenzole mit niedrigmolekularen Halogencarbonsäuren acyliert, die Umsetzungsprodukte zu i-(Halogenacylamino)-2-halogen-4-amino-6-alkylbenzolen reduziert, die Reduktionsprodukte diazotiert, entaminiert und die so gebildeten ι - (Halogenacylamino) - 2 - halogen - 6 - alkylbenzole mit Ammoniak oder primären oder sekundären Aminen umsetzt und gegebenenfalls die i-(Aminoacylamino)-2-halogen-6-alkylbenzole mit alkylierenden Mitteln behandelt.

In vorteilhafter Ausgestaltung des Verfahrens gemäß Patentanmeldung F 13751 IVb/i2q wurde nun gefunden, daß man basisch substituierte Säureanilide mit besseren Ausbeuten herstellen kann, indem man ι - Amino - 4 - nitro - 6 - alkylbenzole halogeniert, die i-Amino-2-halogen-4-nitro-6-alkylbenzole mit niedrigmolekularen Halogencarbonsäuren acyliert, nunmehr erst die erhaltenen Verbindungen mit Ammoniak, primären oder sekundären Aminen umsetzt, dann die Nitrogruppe der gebildeten i-(Aminoacylamino)-

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^-halogen^-nitro-o-alkylbenzole zur Aminogruppe reduziert, diese nach Überführung in die Diazonium-, . , gruppe abspaltet und gegebenenfalls die erhaltenen i-(Äminoacylamino)-2-iialogen-6-alkylbenzole mit al-5: kylierenden Mitteln behandelt.

Das vorhegende Verfahren' hat gegenüber dem Verfahren der Patentanmeldung F 13751 IVb/i2q den Vorteil, daß bei der Reduktion der i-(Alkylaminoacylamino) ^-halogen^-nitro-ö-alkylverbiridungen zu den entsprechenden /(.-Aminoverbindungen Nebenreaktionen weitgehend ausgeschlossen sind, während bei der Reduktion der entsprechenden i-Chloracylaminoverbindungen infolge des beweglichen Chloratoms des Carbohsäurerestes eine Einwirkung auf die gebildete aromatische ,Armnögrüppe stattfinden kann. Somit läßt sich durclji das "Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung eine Steigerung der Gesamt-'ausbeute des Verfahrens erzielen.

Als i-Amino-^nitro-o-alkylbenzole kommen solche in Betracht, die niedere Alkylreste, wie beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl und Isopropyl, enthalten. Als Halogene kommen Chlor Oder Brom in Frage. Die Herstellung der i-Amino^-halogen^-nitro-o-alkylbenzole erfolgt in an sich bekannter Weise (vgl; z/B:- Beilstein, Handbuch der Organischen Chemie,

"*" Hptw., Bd. 12, S. 849*und,851).

Als niedrigmqlekulare ,Halogenfettsäuren seien beispielsweise genannt fehloressigsäure, a-Chlorpropionsäure, ß-Chlorpropionsäurß,;m'iß- oder y-Chlorbuttersäure sowie die entsprechenden Brom- oder Jodverbindungen. Zweckmäßig verwendet man zur Acylierung Derivate der Halogenfettsäuren, beispielsweise Säurechloride, Säureanhydride und Säureester. Als primäre oder sekundäre Amine kommen £. B. in Frage Monomethylamin, . Morioäthylamin, Mono-, propylamin, Monobutylsiöin, Morioisbbutylarain, Mönohexylamin, Dimethylamin, Diäthylamin, Dipropylamin, Dibutylamin, Methylbenzylamin und Cyclohexylamin. Ferner kommen hydrierte heterocyclische Ringsysteme, wie Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin

oder Methylpiperidinj"'iri Btetrachti ■■■'■■■■'' ■

Die Reaktion verläuft z. B. nach folgendem Schema:

CH,

O₉N

NH₉

CHo

O₉N

NH,

.NH -CO- CH₉"- Cl

.- Cl

-v 0,N— i

NH-CO-CH₉-NH-C₁₁H₀

Cl
CH₃

-v H₂N

-NH-CO-CH₉-NH-C₁H₀

-NH-CO-CH₂-NH-C₄H₉

Cl

Die Umsetzung der i-Ämirio-ä-halogen^-nitro-6-alkylbenzole mit den Halogencarbonsäurederivaten wird zweckmäßig durch Erhitzen der Komponenten in einem Lösungs- oder Suspensionsmittel durchgeführt. Als solche kommen beispielsweise in Betracht aliphatische .oder .aromatische :-.. Kohlenwasserstoffe, wie Petroläfher, Benzol, Toluol', 'Xylol, chlorierte ' Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetriachlorkohlenstoff oder Chlorbenzol. Man kann aber auch ohne Verdünnungsmittel direkt mit einem Überschuß von beispielsweise Chloressigsäurechlorid arbeiten. Bei dieser Arbeitsweise wird der entstehende ,Chlorwasserstoff durch. Erhitzen ausgetrieben.

Der Austausch des endständigen Halogenatoms in den erhaltenen 1 - (Hälogenacylamino) - 2 - halogen-4-nitro-6-alkylbenzolen gegen die Aminogruppe bzw. eine alkylierte Aminogruppe kann sowohl in Gegenwart als auch in Abwesenheit von Verdünnungsmitteln bei Zimmertemperatur oder auch bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden; vorteilhaft arbeitet man hei 4Q;bis.6o°. Als Verdünnungsmittel seien beispielsweise genannt Benzol, Toluol und Xylol. Die Umsetzürig* rnit Ammoniak erfolgt am zweckmäßigsten in einem Lösungsmittel, vorteilhaft in Methanol. Soweit sich der Umsetzung in dieser Stufe eine Alkylierung anschließen soll, kann diese in an sich bekannter Weise, beispielsweise mit Alkylhalogeniden, vorgenommen werden.

Die Reduktion der Nitrogruppe der erhaltenen i-(Aminoacylamino)- bzw. i-(Alkylaminoacylamino)-2-halogen-4-nitro-6-alkylbenzole muß unter solchen Bedingungen. vorgenommen werden, daß das kernständige Halogenatom nicht reduziert wird.
■ Als Reduktionsmittel kommen beispielsweise in Frage Eisen + Eisessig oder Natriumdithionit. Mit Vorteil läßt sich eine katalytische Hydrierung vornehmen, die mit Raney-Nickel als Katalysator bei Zinimertemperatur oder bei schwach erhöhter Temperatur, zweckmäßig in einem Lösungsmittel, wobei man vorteilhaft Methanol verwendet, durchgeführt werden kann. Ebenso kann man in alkalischem Medium mit Schwefelwasserstoff und Ammoniak oder Natron-

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lauge oder mit Eisenhydroxyd arbeiten, ohne daß ein Austausch des endständigen Chloratoms zu befürchten ist. Auch Äluminiumamalgarn in einem Alkohol-Wasser-Gemisch kann bei erhöhter Temperatur verwendet werden.

Die Diazotierung der erhaltenen in 4-Stellung durch eine Arninogruppe substituierten Verbindungen kann nach den üblichen Methoden, z. B. in wäßrigem oder, in alkoholischem Medium, durchgeführt werden.

In letzterem Falle wird sie am besten mit Isoamylnitrit vorgenommen, das zu einer .auf «".■.■abgekühlten Suspension des Hydrochlorids der entsprechenden Aminoverbindung in berechneter Menge in Gegenwart eines Überschusses von alkoholischer Salzsäure zugetropft wird. Die Entaminierung kann dann durch Erhitzen der alkoholischen Lösung des erhaltenen Diazoniumsalzes zweckmäßig unter Zusatz von die Entaminierung begünstigenden Stoffen, wie Formamid, erfolgen. Als besonders vorteilhaft hat es sich erwiesen, die Diazotierung in wäßriger Lösung in Gegenwart von Schwefelsäure in der üblichen Weise vorzunehmen.

Die Abspaltung der Diazoniumgruppe läßt sich

glatt durchführen, wenn man zu' der kalten Diazoniumsalzlösung einen Überschuß an 5O°/₀iger unterphosphoriger Säure zutropfen läßt. Die Bildung phenolischer Nebenprodukte wird dabei in engen Grenzen gehalten. ,

Die nach dem Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellten Verbindungen sind hervorragende Anästhetica. Sie zeichnen sich durch ein rasches Eintreten der Schmerzunempfindlichkeit, durch die Tiefe der Anästhesie sowie durch ihre geringe Toxizität aus.

Beispiel 1

a) In einer Lösung von 62,1 g Natriumacetat (3 Mol Kristallwasser) in 140 ecm Wasser und 1400 ecm Eisessig werden unter Rühren 60 g 5-Nitro-2-aminotolüol suspendiert. Dann gibt man eine geringe Menge Jod zu und leitet unter Eiskühlung so lange Chlor ein, bis die Gewichtszunahme der Flüssigkeit 29 g beträgt. Nach beendeter Gasaufnahme wird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und der erhaltene Kristallbrei von 5-Nitro-2-amino-3-chlortoluol abgesaugt. Nach Umkristallisieren aus Äthanol zeigt die Substanz den aus der Literatur bekannten Schmelzpunkt von 168° (vgl. Beilstein, Hptw., Bd. 12, S. 849).

fr) 93>3 S 5-Nitro-2-amino-3-chlortoluol werden in 1200 ecm Benzol suspendiert. Nach Zusetzen von 62,2 g Chloracetylchlorid erhitzt man die Mischung 3 Stunden unter Rückfluß zum Sieden. Unter Entwicklung von Chlorwasserstoff findet zunächst Auflösung der Ausgangsverbindung und dann Ausscheidung von i-(Chloracet3'lamino)-2-chlor-4-nitro-6-methylbenzol statt. Man läßt erkalten, saugt die erhaltenen Kristalle ab und trocknet auf dem Dampfbad. Die Ausbeute an i-Chloracetylamino-2-chlor-4-nitro-6-methylbenzol ist fast quantitativ. Die Substanz schmilzt bei 206°.

c) iiogi-Chloracetylamino^-chlor^-nitro-o-methylbenzol werden in 600 ecm n-Butylamin gelöst. Nach einiger Zeit erwärmt sich die Lösung auf etwa 55°.

Man läßt über Nacht stehen und destilliert das überschüssige Butylämin im Vakuum ab. Der Rückstand wird mit Äther und mit einer wäßrigen Kalium-, carbönatlösung durchgeschüttelt. Die ätherische Schicht liefert nach dem Abtrennen, Trocknen und Einengen 113 g i-(Butylaminoacetylamino)-2-chlor-4-nitro-6-methylbenzol. Die Substanz schmilzt bei 80 bis 8i°.

d) 90 g i-(Butylaminoacetylamino)-2-chlor-4-nitro-6-methylbenzol werden in 300 ecm Methanol gelöst; und in Gegenwart von Raney-Nickel bei Zimmertemperatur mit Wasserstoff geschüttelt. Nach Auf- nähme der für die Reduktion der Nitrogruppe zur Amiiiogruppe berechneten Menge Wasserstoff filtriert man ab und engt ein. Der verbleibende Rückstand von ι - (Butylaminoacetylamino) ^-chlor^-ämino-6-methylbenzol wird aus einem Benzol-Petroläther-Gemisch umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 70 g. Der Schmelzpunkt beträgt 98 bis 99⁰. .

e) 13,5g i-(Butylaminoacetylammo)-2-chlor-4-aniino-6-methylbenzol werden in 100 ecm Eisessig gelöst. Man versetzt mit einer Lösung von 25 g konzentrierter Schwefelsäure in 25 ecm Wasser und erhält einen Kristallbrei, der durch Zugabe von 100 ecm Wasser in Lösung gebracht wird. Unter Eiskühlung und Rühren läßt mäh hierauf bei etwa 0 bis 5° langsam eine Lösung von 3,9 g Natriumnitrit in 5 ecm Wasser zutropfen. Nach beendeter Diazotierung gießt man die Lösung des Diazoniumsalzes in 200 ecm eisgekühlte 5o°/₀ige unterphosphorige Säure und läßt das Reaktionsgemisch einige Stunden, zuletzt bei Zimmertemperatur, stehen. Aus der Lösung wird Stickstoff entwickelt. Durch Zugabe von Natronlauge wird nach beendeter Reduktion die Lösung phenolphthaleinalkalisch gestellt. Man äthert aus, schüttelt die Ätherlösung nochmals mit Natronlauge durch und trocknet. Durch Zugabe von alkoholischer Salzsäure erhält man eine Fällung von 12,8 g !-(Butylaminoacetylamino) - 2 - chlor - 6 - methylbenzol - hydrochlorid. Die Substanz schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Wasser bei 232⁰. Der Schmelzpunkt der freien Base liegt nach deni Umkristallisieren aus Äther—Petroläther bei 45 bis 46°.

Beispiel 2

a) Zu einer Suspension von 152 g i-Amino-4-nitro-6-methylbenzol in 3 1 Wasser werden unter lebhaftem Rühren 168 g Brom innerhalb von 45 Minuten zutropfen gelassen. Das Rühren wird noch einige Zeit fortgesetzt. Nach dem Stehen des Reaktionsgemisches über Nacht wird der Niederschlag abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Das erhaltene rohe i-Amino-2-brom-4-nitro-6-methylbenzol wird aus Äthanol umkristallisiert. Die in langen goldgelben Nadeln kristallisierende Verbindung schmilzt bei 179⁰. Die Ausbeute beträgt 160 g.

b) Zu einer Suspension von 145 g feingepulvertem i-Amino-2-brom-4-nitro-6-methylbenzol in 2 1 Benzol werden 145 g Chloracetylchlorid zugegeben, worauf das Gemisch am Rückflußkühler zum Sieden erhitzt wird. Unter Entwicklung von Chlorwasserstoff bildet sich zunächst eine klare Lösung, aus der sich nach einiger Zeit Kristalle abscheiden. Nach inständigem

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Kochen kühlt man das Reaktionsgemisch ab und saugt die ausgeschiedenen Kristalle ab. Das in einer Ausbeute von 183 g erhaltene i-(Chloracetylamino)-2-brom-4-nitro-6-methylbenzol schmilzt bei 207°.
c) 167 g i-(Chloracetylamino)-2-brom-4-nitro-6-methylbenzol werden in 11 n-Butylamin gelöst, wobei sich die Lösung auf etwa 46⁰ erwärmt. Man erhitzt noch 2 Stunden auf 60° und destilliert das überschüssige Butylamin im Vakuum ab. Der Rückstand wird mit 2n-Salzsäure verrieben, wobei man einen Kristallbrei von i-(Butylaminoacetylamino)-2-brom-4-nitro-6-methylbenzol-hydrochlorid erhält. Die Verbindung schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Wasser und aus Methanol bei 241 bis 242° unter Zersetzung. Die freie Base besitzt einen Schmelzpunkt von 82 bis 83⁰.

d) 85 g i-(Butylamihoacetylamino)-2-brom-4-nitro-6-methylbenzol werden in 1,71 Methanol gelöst und unter Verwendung von Raney-Nickel als Katalysator bei Zimmertemperatur mit Wasserstoff geschüttelt. Nach Aufnahme der für die Reduktion der Nitrogruppe zur Aminogruppe berechneten Menge Wasserstoff wird abfiltriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird in wenig Äthanol gelöst und mit alkoholischer Salzsäure bis zur stark sauren Reaktion versetzt. Man erhält das Dihydrochlorid des 1 - (Butylaminoacetylamino) - 2 - brom-4-amino-6-methylbenzols, das bei 274⁰ schmilzt. Das entsprechende Monoacetat der Verbindung schmilzt bei 137⁰.

e) In der im Beispiel 1 e) beschriebenen Weise erhält man durch Auflösen des !-(Butylaminoacetylamino) -2-brom-4-amino-6-methylbenzols in Eisessig, Versetzen mit einer Lösung von konzentrierter Schwefeisäure in wenig Wasser einen Kristallbrei, der durch weitere Zugabe von Wasser in Lösung gebracht wird. Unter Eiskühlung und Rühren läßt man bei etwa 0 bis 5° langsam eine Lösung von Natriumnitrit in Wasser zutropfen. Nach beendeter Diazotierung gießt man die Lösung des Diazoniumsalzes in eisgekühlte 5o°/₀ige unterphosphorige Säure und läßt das Reaktionsgemisch einige Stunden, zuletzt bei Zimmertemperatur, stehen. Aus der Lösung wird Stickstoff in Freiheit gesetzt. Nach beendeter Reduktion wird die Lösung durch Zugabe von Natronlauge gegenüber Phenolphthalein alkalisch gestellt. Die Lösung wird ausgeäthert und der Ätherauszug getrocknet. Durch Zugabe von alkoholischer Salzsäure zu dem Ätherauszug erhält man in guter Ausbeute das ι - (Butylaminoacetylamino) - 2 - brom - 6 - methylbenzolhydrochlorid, das bei 221° schmilzt.

Claims

Patentanspruch:

Abänderung des Verfahrens zur Herstellung von basisch substituierten Carbonsäureamiden der allgemeinen Formel .

NH-CO-R₂- ν;

Hal

worin R₁ einen niedrigmolekularen Alkylrest, R₂ eine niedrigmolekulare Alkylengruppe, R₃ und R₄ Wasserstoffatome, niedrigmolekulare Alkylreste, Cycloalkylreste oder Aralkylreste oder auch gemeinsam mit dem Stickstoffatom Glieder eines gesättigten heterocyclischen Ringsystems und Hai ein Chlor- oder Bromatom bedeuten, gemäß Patentanmeldung F 13751 IVb/i2q, dadurch gekennzeichnet, daß man i-Amino-4-nitro-6-alkylbenzole halogeniert, die entstandenen i-Amino-2-halogen-4-nitro-6-alkylbenzole mit niedrigmolekularen Halogencarbonsäuren acyliert, die erhaltenen Verbindungen mit Ammoniak, primären oder sekundären Aminen umsetzt, die Nitrogruppe der gebildeten 1 - (Aminoacylamino) - 2 - halogen-4-nitro-6-alkylbenzole zur Aminogruppe reduziert, diese nach Überführung in die Diazoniumgruppe abspaltet und gegebenenfalls die erhaltenen i-(Aminoacylamino)-2-halogen-6-alkylbenzole mit alkylierenden Mitteln behandelt.

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