DEP0010682MA - - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

Tag der Anmeldung: 23. Oktober 1953 Bekanntgemacht am 17. November 1955

DEUTSCHES PATENTAMT

Die Erfindung bezieht sich auf ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von threo-i-p-Nitrophenyl-2-acylamidopropan-i, 3-diolen aus p-Nitro-a-acylamido-jS-oxypropiophenonen.

Von den bekannten Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen ist die Reduktion von p-Nitroct-acylamido-/3-oxypropiophenonen mit einem oxydierbaren Aluminiumalkoxyd in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel von Interesse, wie es z. B. von^; Long u. a. (Journal of the American Chemical Society, Bd. 71, S. 2473 bis 2475 (1949; ebenda Bd. 73,

S. 481 bis 482 (1951)) beschrieben wurde. Obgleich dieses Verfahren ein Gemisch von Diastereoisomeren erzeugt, das hauptsächlich aus den gewünschten threo-Diastereoisomeren besteht, ist die Ausbeute dieser Verbindung aus nicht bekannten Gründen niemals größer als 50% der theoretischen und beträgt gewöhnlich etwa 40 bis 45%.

Ziel der Erfindung ist die Durchführung der Reduktion der p-Nitro-a-acylamido-/?-oxypropiophenone mit einem oxydierbaren Äluminiumalkoxyd unter Gewinnung von reinen threo-i-p-Nitrophenyl-2-acyl-

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ainidopropan-i, 3-diolen, die wenig oder keine erythro-Diastereoisomere als Nebenerzeugnisse enthalten.

Hierzu wird die Reduktion der p-Nitro-a-acylaniido-ß-oxypropiophenono mit einem oxydierbaren Alunriniunialkoxyd in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Aluminiumhalogcnids, vorzugsweise Aluminiumclilorid oder Aluminiumbromid, durchgeführt. Die Durclifülirung der Reaktion in Gegenwart eines Aliiininiumhalogenids führt zu einer Verbesserung der Ausbeute um 10 bis 40°/,, über die beste Ausbeute, die ohne Verwendung eines Aluminiumhalogenidkatalysators erreichbar ist. So weit es möglich gewesen ist zu bestimmen, wird, wenn ein Ahiniiniuinhalogenidkatalysator verwendet wird, kein oder praktisch kein erythro-i-p-Nitrophenyl-2-:icylamidopropan-i, 3-diol gebildet.

Bei Durclifülirung des Verfahrens nach der vorliegenden Erfindung werden etwa 0,05 bis 0,2 Mol Aluminiumhalogenid je Mol zu reduzierendes p-Nitroct-acylamido-/?-oxypropiophenon verwendet. Im allgemeinen beträgt die bevorzugte Menge des AIuminiumhalogenids etwa 0,1 bis 0,15 Mol, je Mol der zu reduzierenden Ketoverbindung. Die Ausbeute an threo-i-p-Nitrophenyl-2-acylamidopropan-i, 3-diol, die bei Verwendung der bevorzugten Menge Aluminiumhalogenid erhalten wird, liegt gewöhnlich 30 bis 40% oberhalb der besten ohne Anwendung des Katalysators erhältlichen Ausbeute. Wenn 0,05 Mol Aluminiumhalogenid je Mol Ketoverbindung verwendet werden, so ist die Ausbeute etwa um 10% größer als ohne An-Wendung eines Katalysators. Mehr als 0,2 Mol Aluminiumhalogenid je Mol Ketoverbindung scheinen die Ausbeute nicht weiter zu erhöhen.

Die folgende Tabelle erläutert den Effekt des Katalysators und seine relative Menge auf die Ausbeute an dem gewünschten Produkt.

Mi-lino 'U1S zu reduzierenden dl-p-Nitio-«-acctamido- /i-oxypropiophenons	Mole	Menge des verwendeten Aluminiumisopropylats	Mole	Isopropanol Lösungs mittel	Menge des Aluminiumchlorids (Katalysator)	Mole	Ausbeute an dl-threo-i-p-Nitrophcnyl- 2-acetamidopropan- i, 3-diol	7o
(!ramm	0,06	Gramm	0,OQ	ecm	Gramm	O	Gramm	40,50
15.12	(),()()	18,36	0,0()	210	O	O	6,20	44,5o
15.12	0,20	iS.3r>	0,30	230	O	O	6,80	49,20
5<>,·)0	0,20	61,20	0,20	500	O	O	25,00	26,80
5O.4O	0,20	40,80	0,22	5OO1)	O	0,01	13,50	54,5o
50,40	0,20	45.00	0,22	500	i,34	0,02	27.50	64,00
5<M»		45.00	—	500	2,67	0,02	32,60	66,00
51,00	0,20	51.00	—	300	2,67	—	34.00	68,70
. 50,.·|ο	(),20	45.00	0,30	500	3,00	0,03	35,oo	70,80
5«.4°	O,2<)	61,20	0,20	500	4,00	0,04	36,00	69,80
50,-10	0,20	40,80	0,30	500	5.30	0,10	35,50	69,70
50,40	0,20	61,20	0,22	500	13.40	0,02	35,40	61,60
5<».-lo	45,oo	500	6.342)	3i,3o

Anmerkungen:

¹⁾⁰ ') Zusätzlich 2.50 ecm Toluol
-) Aluminiumbromid an Stelle

von Aluminiumchlorid

Die Reaktion kann unter einer Vielzahl von Bedingungen durchgeführt werden. Das organische Lösungsmittel, das als Reaktionsmedium verwendet wird, ist gewöhnlieh ein niederer aliphatischer Alkohol, vorzugsweise derjenige, der dem Alkoxyd entspricht. Die Verwendung von Alkoxyden sekundärer Alkohole, wie von Isopropanol und sekundärem Butylalkohol, wird bevorzugt, da diese Alkoxyde leicht oxydiert werden, und daher milde Reaktionsbedingungen angewendet werden können. Im allgemeinen kann die Reaktion über einen weiten Temperaturbereich bewirkt werden, eine Temperatur zwischen etwa 20 und 125" wird jedoch bevorzugt. In ähnlicher Weise kann die Menge des oxydierbaren Aluminiumalkoxyds in ziemlich weilen (!renzen variiert werden. In der Regel sind nicht mehr als etwa drei Äquivalente Alkoxyd zu verwenden, aber es können bis 20 oder 30 Äquivalente angewendet werden. Bei Verwendung eines Alkoxyds, das sich von einem sekundären aliphatischen Alkohol ableitet und dem entsprechenden Alkohol als Lösungsmittel, erhitzt man vorzugsweise

das Reaktionsgemisch mit ein oder etwas mehr Äquivalenten Aluminiumalkoxyd unter Rückfluß, und destilliert das entstehende niedere aliphatische Keton in dem Maße ab, wie es gebildet wird.

Das Verfahren der Erfindung ist allgemein anwendbar auf p-Nitro-a-acylamido-ß-oxypropiophenone und ist nicht von der Natur der Carbonsäure der Acylgruppe abhängig, die in dem ketonischen Ausgangsmaterial enthalten ist. Zum Beispiel können p-Nitroa-acylamido-ß-oxypropiophenone, in denen die Acylgruppe sich von niederen aliphatischen Carbonsäuren, halogenierten niederen aliphatischen Carbonsäuren, alkoxylierten niederen aliphatischen Carbonsäuren, Benzoesäuren, Benzoesäuren mit Alkoxy-, Alkyl-, Halogen- oder Nitrosubstituenten u. dgl. ableitet, als Ausgangsmaterial für das Verfahren verwendet werden. In ähnlicher Weise wird die optische Konfiguration des als Ausgangsmaterial verwendeten Kctons nicht durch die Reduktion beeinflußt, und man kann daher die optisch aktiven Acylamidodiole durch Anwendung der optisch aktiven Ketoverbindungen als Ausgangs-

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material erzeugen. Es ist daher gemeint, daß in Abwesenheit einer Angabe des Gegenteils die chemischen Namen in der Beschreibung und in den Ansprüchen unter Interpretierung in ihrem allgemeinen Sinn verwendet werden, d. h. daß sie die einzelnen optischen Isomeren sowohl wie die racemischen Modifikationen der Ausgangsketone und der Endprodukte umfassen. Die Erfindung wird durch folgende Beispiele erläutert:

Beispiel ι

50,4 g dl-p-Nitro-a-acetamido-yS-oxypropiophenon werden portionsweise unter Rühren im Verlaufe von 50 Minuten zu einer Lösung unter Rückfluß zugegeben, die aus 61,2 g Aluminiumisopropylat, 4 g wasserfreiem Aluminiumchlorid und 500 ecm wasserfreiem Isopropanol besteht. Die gelbe Lösung wird allmählich dunkelrotbraun in dem Maße wie die Zugabe fortschreitet. Nachdem die Zugabe beendet ist, wird das Gemisch 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, während welcher Zeit das Aceton durch Destillation entfernt wird zusammen mit einer kleinen Menge Isopropanol. Das Gemisch wird etwas abgekühlt, es werden 80 ecm Wasser zugegeben, und das resultierende Gemisch wird gerührt und 10 Minuten unter Rückfluß erhitzt.

Das heiße Gemisch wird filtriert und das unlösliche Aluminiumhydroxyd mit zweimal 250 ecm heißem 8o°/₀igen Isopropanol und dann mit einmal 150 ecm heißem Isopropanol extrahiert. Die Extrakte werden mit dem Filtrat des Reaktionsgemisches vereinigt und das Wasser und Isopropanol werden durch Destillation im Vakuum entfernt. Der trockene Rückstand wird in 200 ecm Äthylacetat aufgenommen und einige Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das heiße Äthylacetatgemisch wird abgekühlt und das kristalline dl-threo-i-p-Nitrophenyl^-acetamidopropan-i, 3-diol gesammelt und getrocknet; Ausbeute 36 g, 70,8%; ' F. 164 bis 166°.

Wenn man der obigen Arbeitsweise folgt, aber die 4 g wasserfreies Aluminiumchlorid fortläßt, beträgt die Ausbeute nur 49,2%.

Beispiel 2

64,2 g dl-p-Nitro-a-dichloracetamido-ß-oxypropiophenon werden allmählich unter Rühren zu einer unter Rückfluß erhitzten Lösung zugegeben, die aus 61,2 g Aluminiumisopropylat und 4 g wasserfreiem Aluminiumchlorid, gelöst in 1000 ecm wasserfreiem Isopropanol, besteht. Das Gemisch wird insgesamt 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt, während welcher Zeit eine kleine Menge des Reaktionsgemisches durch Destillation entfernt wird. 200 ecm Wasser werden zur heißen Lösung zugegeben, die Lösung wird 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt und dann noch heiß filtriert. Der Rückstand wird mit 11 heißem 8o°/₀igem Isopropanol extrahiert, und Filtrat und Extrakt werden vereinigt. Die Lösungsmittel werden aus der Lösung durch Vakuumdestillation entfernt, und der Rückstand wird mit 300 ecm heißem Äthylacetat verrührt. Das Äthylacetatgemisch wird abgekühlt, und das kristalline dl-threo-i-p-Nitrophenyl-2-dichloracetamidopropan-i, 3-diol wird gesammelt; F. 152⁰; Ausbeute 42,2 g, 65%.

Bei Fortlassung des wasserfreien Aluminiumchlorides bei der obigen Arbeitsweise erhält man nur 24 g dl-threo-i-p-Nitrophenyl-2-dichloracetamidopropan-i, 3-diol. Die Ausbeute beträgt also nur 37% statt 65%.

Beispiel 3

50,4 g dl-p-Nitro-ct-acetamido-ß-oxypropiophenon werden langsam zu einer Mischung unter Rückfluß zugegeben, die aus 45 g Aluminiumisopropylat, 6,34 g wasserfreiem Aluminiumbromid und 500 ecm wasserfreiem Isopropanol zusammengesetzt ist. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden erhitzt und gerührt, während welcher Zeit etwa 200 ecm Destillat aufgefangen werden. 80 ecm Wasser werden zu dem heißen Reaktionsgemisch zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das heiße Gemisch wird filtriert und der Rückstand mit zweimal 250 ecm heißem 8o%igem Isopropanol gewaschen. DasFiltratund die Waschflüssigkeiten werden vereinigt, und die Lösungsmittel werden durch Vakuumdestillation entfernt. Der zurückbleibende gelbe feste Körper wird in etwa 200 ecm Äthylacetat erwärmt, das Gemisch wird abgekühlt und das kristalline dl-threo-i-p-Nitrophenyl-2-acetamidopropani, 3-diol gesammelt; F. 164 bis i66°; Ausbeute 31,5 g, 6i,5%·

Wenn die obige Arbeitsweise in Abwesenheit von Aluminiumbromid durchgeführt wird, beträgt die Ausbeute an dl-threo-i-p-Nitrophenyl-2-acetamidopropan-i, 3-diol nur 49,2%.

Claims (6)

PATENTANSPRUCH:

1. Verfahren zur Herstellung von threo-i-p-Nitrophenyl-2-acylamidopropan-i, 3-diolen durch Reduktion von p-Nitro-a-acylamido-zS-oxypropiophenonen mit einem oxydierbaren Aluminiumalkoxyd in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion in Gegenwart von einem Aluminiumhalogenid durchgeführt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 0,05 bis 0,2 Mol Aluminiumhalogenid je Mol des zu reduzierenden p-Nitro-a-acylamido-/3-oxypropiophenons angewendet werden.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Aluminiumhalogenid Aluminiumchlorid oder Aluminiumbromid verwendet werden.

4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion in wasserfreiem Isopropanol durchgeführt wird, wobei Aluminiumisopropylat als Reduktionsmittel verwendet wird.

5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß dl-p-Nitro-a-acetamido-/?-oxypropiophenon als Ausgangsmaterial verwendet wird.

6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß dl-p-Nitro-a-dichloracetamido-/?-oxypropiophenon als Ausgangsmaterial verwendet wird.