DEP0030192DA

DEP0030192DA - Process for the production of alkali metal salts and alkaline earth metal salts of penicillin G.

Info

Publication number: DEP0030192DA
Authority: DE
Inventors: John Clark Arlington Heights Mass Sheehan; Max Westfield New Jersey Tishler
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Publication date: 1951-03-15

Description

Frankfurt am Main,, den 16.März 1949 I/W/HFrankfurt am Main, March 16, 1949 I / W / H

Merck & Co.,- Inc., Rahway, New Jersey.Merck & Co., Inc., Rahway, New Jersey.

Verfahren zur Herstellung von Alkalimetallsalzen und Erdalkalimetallsalzen des Penicillins G.Process for the production of alkali metal salts and alkaline earth metal salts of penicillin G.

Die Erfindung bezieht sich auf die HerstellungThe invention relates to manufacturing

von Alkalisalzen und Erdalkalisalzen von Penicillin G aus leicht zugänglichen Ausgangsstoffen. Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der.genannten Salze, das darin besteht, dass ein Aminsalz von Penicillin G und ein Alkalimetallsalz oder Erdalkalimetallsalz in organischen Lösungsmitteln in £ms±a±Jaa±iGal-Reaktion gebracht wird. ^^^ hfa't of alkali salts and alkaline earth salts of penicillin G from easily accessible starting materials. The invention relates to a process for the preparation of the salts mentioned, which consists in bringing an amine salt of penicillin G and an alkali metal salt or alkaline earth metal salt in organic solvents in a ms ± a ± Jaa ± iGal reaction. ^^^ hfa't

• Wenn Penicillin G chaaaeb mikrobiologische hergestellt wird, wird es in wässeriger Lösung in Mischung mit verschiedenen anderen Penicillinen erhalten. Da Penicillin G den anderen Penicillinen bei der Behandlung gewisser Krankheiten überlegen ist, ist es wichtig-, Salze des Penicillins G in im wesentlichen reiner form zu gewinnen, die nieht mehr durch andere Penicilline verunreinigt sind. Die für therapeutische Verabreichung bevorzugten Salze sind bekanntlich die Alkalisalze und Erdalkalisalze, insbesondere das Natriumsalz oder Calciumealz des Penicillin G. 'Man kann zwar nach bekannten Methoden aus Mischungen, die neben Penicillin G noch andere Penicilline enthalten, das Penicillin G in Form eines verhältnismässig reinen Aminsalzes gewinnen. Diese bekannten Methoden bedingen jedoch die Ansäuerung der wässerigen Lösung der genannten Salze, das Ausziehen des Penicillins G aus der wässrigen Lösung mit.Hilfe eines organischen Lösungsmittels und die TJe be rf uhr ung in wässerige Lösung durch Behandlung mit einer das gewünschte Kation enthaltenden Base. Bei der-• When Penicillin G chaaaeb is manufactured microbiologically, it is mixed in aqueous solution obtained with various other penicillins. Because penicillin G is certain to treat other penicillins in the treatment Is superior to diseases, it is important to obtain salts of penicillin G in an essentially pure form, which no longer exists contaminated with other penicillins. The preferred salts for therapeutic administration are known to be the alkali salts and alkaline earth salts, in particular the sodium salt or calcium salt of penicillin G. 'Although one can use known methods from mixtures, which contain other penicillins in addition to penicillin G, penicillin G in the form of a relatively pure amine salt to win. However, these known methods require the acidification of the aqueous solution of the salts mentioned, the extraction of the penicillin G from the aqueous solution with the aid of an organic solvent and the TJe in aqueous solution by treatment with a base containing the desired cation. In the-

artigen "Verfahren wird das Penicillin & stark sauren und basischen Angriffen· in ?/ässrigen Lösungen unterworfen unter Bedingungen; bei denen das Penicillin leicht zerstört wird.The penicillin is subjected to similar "procedures" and strongly acidic and basic attacks in? / aqueous solutions under conditions; in which the penicillin is easily destroyed.

Wie gefunden wurde, können Alkalisalze und Erdalkalisalze .des'Penicillins & aus den vorstehend erwähnten Aminsalzen leicht und mit praktisch Quantitativer Ausbeute gewonnen werden, und zwar unter Verwendung von im wesentlichen neutralen Reagenzien. Dieses Ergebnis wird dadurch erzielt, dass das Aminsalz des Penicillins G und ein Alkalimetallsalz oder'Erdalkalimetallsalz wärt einem organischen Lösungsmittel iR-'-'-fneta-the-tically Reaktion^ua^eapw^r^en werden. Da Metallsalze von Penicillin G im wesentlichen unlöslich sind in organischen Lösungsmitteln, wird das durch die vorstehend erwähnte .Reaktion gebildete Metallsalz in der Regel niedergeschlagen, worauf es durch geteäu-cali-che Mittel gewonnen werden kann. Wie festgestellt wurde, ist Penicillin G unter den erwähnten Heaktionsbedingungen beständig. Bisher war man der Ansicht, dass Zwischenkonversionen von Penicillinsalzen unter Kühlung durchgeführt werden müssen. Demgegenüber kann das vorliegende Verfahren bei Raumtemperatur, z.B. 25° und darüber liegenden Temperaturen durchgeführt werden, ohne dass eine merkliche Zersetzung von Penicillin G stattfindet. Ausserdem kann die Umwandlung zwecks Erzielung der wichtigen Salze, z.B.des Natriumsalzes, von Penicillin G durchgeführt werden, ohne dass eine kostspielige Kältetrocknung erforderlich ist.As has been found, alkali salts and alkaline earth salts .des'Penicillin & can be made from the above-mentioned amine salts can be obtained easily and with practically quantitative yield using essentially neutral Reagents. This result is achieved by using the amine salt of penicillin G and an alkali metal salt or alkaline earth metal salt wärt an organic solvent iR -'-'- fneta-the-tically reaction ^ ua ^ eapw ^ r ^ en be. Since metal salts of penicillin G are essentially insoluble in organic solvents, the metal salt formed by the above-mentioned reaction usually put down, whereupon it can be obtained by de-icing means. Penicillin G was found to be stable under the mentioned reaction conditions. Previously it was believed that intermediate conversions of penicillin salts under Cooling must be carried out. In contrast, the present process can operate at room temperature, e.g., 25 ° and above Temperatures can be carried out without any noticeable decomposition of penicillin G taking place. In addition, the conversion for the purpose of obtaining the important salts, e.g. the sodium salt, of penicillin G can be carried out without an expensive Refrigeration drying is required.

Als Auegangsmaterialien können Salze von Penicillin G mit Allylamine η', z.B. Trimethylamin, Triäthylamin u.dgl., oder mit heterozyklischen Aminen, z.B. EF-Me thy lpiperidin, N-Aethylpiperidin, N-Methylmorpholin, N-Aethylmorpholin u.dgl., verwendet werden. Im allgemeinen empfiehlt sieh die Verwendung von tertiären Aminsalzen von^uPenicillin G, da diese Verbindungen leicht in reiner Form hergestellt werden können.Salts of penicillin G with allylamines η ', e.g. trimethylamine, triethylamine and the like, or with heterocyclic amines, e.g. EF-methylpiperidine, N-ethylpiperidine, N-methylmorpholine, N-ethylmorpholine and the like, can be used as starting materials will. Generally recommends check the use of tertiary amine salts of ^u Penicillin G, because these compounds can be readily prepared in pure form.

Als Lösungsmittel können wasserfreie, im wesentlichen neutrale polar organische Flüssigkeiten, welche mit Penicillin G nicht rgagieran, verwendet werden. Derartige Lösungsmittel sind befähigt, sowohl die Aminsalze des Penicillins G, wie auch die Alkali- und Erdalkalimetallsalze zu lösen. Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, chlorhaltige Lösungsmittel, wie Chloroform, ß, ß' - Dichlordialkylather u.dgl. oder Nitroparaffinkohlenwasserstoffe, wie Nitromethan, oder Dialkylketone, z.B. Aceton, Methyläthylketon u.dgl. oder Ester, wie z.B.Aethylacetat oder Alkohole, wie B^utanol, 2-Aethylbutanol u.dgl., oder Nitrile,Anhydrous, essentially neutral polar organic liquids containing penicillin can be used as the solvent G can not be used. Such solvents are capable of both the amine salts of penicillin G, as well as to dissolve the alkali and alkaline earth metal salts. In general, it has proven advantageous to use chlorine-containing solvents such as Chloroform, ß, ß '- dichlorodialkyl ethers and the like or nitroparaffin hydrocarbons, such as nitromethane, or dialkyl ketones, e.g. acetone, methyl ethyl ketone and the like, or esters such as ethyl acetate or alcohols, such as butanol, 2-ethylbutanol and the like, or nitriles,

ζ.3.Acetonitril zu verwenden. Auch Gemische von zwei oder mehr derartiger Lösungsmittel können Verwendung finden.ζ.3.Use acetonitrile. Mixtures of two or more such solvents can also be used.

Irgendwelche Alkalimetall- oder Eralkalimetallverbindunge'n können angewendet werden, vorausgesetzt, dass das Anion der'betreffenden Verbindung nicht mit Penicillin G reagiert, da Verbindungen dieser Klasse eine Lösung liefern, welche die entsprechenden Kationen enthält, wenn sie mit polar organischen Flüssigkeiten gemischt werden. Am besten werden Alkalisalze oder Erdalkalisalze verwendet, deren Löslichkeit in der angewendeten organischen Flüssigkeit we^sentlEäh grö&ser ist als die Löslichkeitdes entsprechenden Metallsalze von Penicillin G. Wenn ein Alkalisalz oder Erdalkalisalz der erwähnten Klasse in Reaktion gebracht wird^ mit einem Aminsalz von Penicillin G, und dabei nur eine solche Menge des organischen Lösungsmittels angewendet wird, dass eine im wesentlichen gesättigte Lösung des erwähnten Metallsalzes entsteht, scheidet sich das durch doppelte Umsetzung gebildete Metallsalz des Penicillins G notwendigerweise aus der Lösung aus und die Reaktion schreitet nach dem Massenwirkungsgesetz fort, bis eine im wesentlichen vollständige Umsetzung stattgefunden hat. Im allgemeinen werden Alkalihalogenide pder Erdalkalihalogenide, wie Natriumiodid, Kaliumiodid, Lithiumchlorid, Calciumbromid u.dgl. oder Alkalisalze von aliphatischen Carboxylsäuren, wie Natriumacetat-Hydrat, Natrium-2-äthyl-hexoat, Kalium-2-äthylhexoat u.dgl. oder Alkalimetallderivate von aktiven Methylenverbindungen, wie Natriumacet^-Essigsäureester (a«e*e€t©e^4«-««e«#er) und Alkalithiocyanat zur Anwendung gebracht.Any alkali metal or alkaline earth metal compounds can be used provided that the Anion of the compound in question does not react with penicillin G, since compounds of this class provide a solution which contains corresponding cations when mixed with polar organic liquids. Best to be alkali salts or Alkaline earth salts are used, the solubility of which in the applied organic liquid is much greater than the solubility of the corresponding metal salts of penicillin G. When an alkali salt or alkaline earth salt of the class mentioned is reacted is ^ with an amine salt of penicillin G, and only such an amount of the organic solvent is used that an essentially saturated solution of the metal salt mentioned is formed, the one formed by double conversion separates Metal salt of penicillin G necessarily out of the solution and the reaction proceeds according to the law of mass action, until an essentially complete implementation has taken place. In general, alkali halides or alkaline earth halides, such as sodium iodide, potassium iodide, lithium chloride, calcium bromide and the like, or alkali salts of aliphatic carboxylic acids such as Sodium acetate hydrate, sodium 2-ethyl hexoate, potassium 2-ethyl hexoate and the like or alkali metal derivatives of active methylene compounds, such as sodium acetate (a «e * e € t © e ^ 4« - «« e «#er) and alkali thiocyanate are used.

Die Reaktion wird -üblicherweise durchgeführt, indem eine Lösung eines der Reaktionskomponenten unter Rühren einer Lösung der anderen Reaktionskomponenten zugefügt wird. Unter diesen Bedingungen scheidet sich das gebildete Alkalimetallsalz oder Srdalkalimetallsalz des Penicillin G gewöhnlich ab, sodass es mit gebräuchlichen Mitteln gewonnen werden kann. Es sei jedoch bemerkt, dass irgendwelche Methoden, die geeignet sind, die reagierenden Ionen in einer polareorganisehen Flüssigkeit in Reaktion zu bringen, in den Rahmen vorliegender Erfindung fallen.The reaction is usually carried out by adding a solution of one of the reaction components while stirring a solution the other reaction components is added. Under these conditions, the formed alkali metal salt or alkaline earth metal salt separates of penicillin G so that it can be obtained by common means. It should be noted, however, that any methods which are suitable for bringing the reacting ions into reaction in a polar organic liquid, fall within the scope of the present invention.

Das kristalline Alkalimetallsalz oder Erdalkalimetallsalz des Penicillins G kann durch Filtration oder Zentrifugieren und gründliches Auswaschen mit dem zur Reaktion verwendeten Lösungsmittel oder andern im wesentlichen wasserfreien organischen Plus-The crystalline alkali metal salt or alkaline earth metal salt of penicillin G can be obtained by filtration or centrifugation and thorough washing with the solvent used for the reaction or other essentially anhydrous organic plus

sigkeiten gewonnen werden, sofern diese befähigt sind, lösend, auf die als Nebenprodukte vorhandenen bei der Umsetzung gebildeten Aminsalze zu wirken. Das Erzeugnis kann alsdann bei Raumtemperatur oder etwas höherer Temperatur getrocknet werden. Ji e Trocknung erfolgt vorzugsweise im Vakuum. Das so erhaltene Alkalim^allsalz oder Erdalkalimetallsalz von Penicillin G ist im wesentlichen rein, Gewünschtenfalls kann eine noch weitergehende Reinigung durch Umkristallisieren aus einem Lösungsmittel, wie z.-ö. aus wässerigen Dialkylketonen stattfinden.sities are obtained, provided they are capable of dissolving, on those formed as by-products during the implementation Amine salts to act. The product can then be dried at room temperature or a slightly higher temperature. Ji e drying preferably takes place in a vacuum. The alkali metal salt or alkaline earth metal salt of penicillin G thus obtained is essentially pure, If desired, further purification by recrystallization from a solvent, such as e.g. from watery Dialkyl ketones take place.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen Ausführungsformen der Erfindung.The following examples illustrate embodiments of the invention.

Example 1;

Eine Lösung von 5 g n-Aethylpiperidinsalz von Penicillin G in 3o ecm Chloroform wird einer Lösung von 1,68 g Natriumiodid in 3o com Aceton zugefügt. Die Kristallisation · beginnt _w of ort s Nauh swei Tagen wird das gebildete farbloseKSlSiUIX kristalline latriumpenieillin G- abfiltriert, gründlich mit Aceton gewaschen und im Vakuum getrocknet. Erhalten wurden 3,84- g. Die Ausbeute betrug 96₇o der Theorie. Doppelproben ergaben 1654 Einheiten/mg («gaueäb» S.Aureus:) Die optische Drehung betrug (cc) 23 = 4,285°.A solution of 5 g of n-ethylpiperidine salt of penicillin G in 3o ecm chloroform is added to a solution of 1.68 g of sodium iodide in 3o com acetone. The crystallization begins. After two days, the colorless KSISiUIX crystalline latriumpenieillin G- formed is filtered off, washed thoroughly with acetone and dried in vacuo. 3.84 g were obtained. The yield was 96 ₇ o of theory. Duplicate samples gave 1654 units / mg («gaueäb» S.Aureus :) The optical rotation was (cc) 23 = 4.285 °.

Analyse berechnet für C-, ,-H-,«Q.NrjSNA 0=53,93» H=4₅81; W=7,86. Gefunden} C=54,o6; H=4,84; N=7,72.Analysis calculated for C-,, -H-, "Q.NrjSNA 0 = 53.93" H = 4 ₅ 81; W = 7.86. Found} C = 54.06; H = 4.84; N = 7.72.

Example 21

Eine Lösung von loo g N-Aethylpiperidinsalz von Penicillin G in 5oo ecm Chloroform wurde einer Lösung von 33,2 g ITatrium-2-äthylhezoat in 15oo ecm Aceton zugefügt. Hierbei wurde die Temperatur durch Kühlen zwischen etwa 25 und 3o° gehalten, Nach 1 Std. wurde das kristalline Natriutnsalz von Penicillin G durch Filtration abgetrennt, mit Aceton geweochen und getrocknet. Erhalten wurden 76,6 g. Die Ausbeute betrug 96,3,£ der Theorie. Die optische Drehung betrug (oi)~ = + 3o2°.A solution of 100 g of N-ethylpiperidine salt of penicillin G in 500 ecm of chloroform became a solution of 33.2 g Sodium 2-ethyl azoate in 15oo ecm acetone was added. The temperature was kept between about 25 and 30 ° by cooling, After 1 hour, the crystalline sodium salt of penicillin G was separated off by filtration, washed with acetone and dried. 76.6 g were obtained. The yield was £ 96.3 of theory. The optical rotation was (oi) ~ = + 3o2 °.

Gewünschtenfalls kann das Produkt aus wässerigem Aceton umkristallisiert werden. Zu einer Lösung von 7o g ITatriumpenicillin G in 28o ecm eines Acetonwassergemisches, bestehend aus So ecm Aceton und 12 ecm Wasser wurden 2o3o ecm trockenen Acetons zugefügt. Nach 1 Std. wurde das reine kristalline Natriunpenicillin G abfiltriertj mit Aceton gewaschen und getrocknet. Gewicht 66,7 g.If desired, the product can be recrystallized from aqueous acetone. To a solution of 70 g of sodium penicillin G in 28o ecm of an acetone-water mixture consisting of so ecm acetone and 12 ecm water became 2o3o ecm dry acetone added. After 1 hour, the pure crystalline sodium penicillin G was filtered off, washed with acetone and dried. Weight 66.7 g.

p^ Op ^ O

Ausbeute 95,5 ö.Th. Optische Drehung (ο£)~'-=. +3oo , Berechnet für O₁₆H₁₇O₄NpOBa C =53,93; H=4,81; Τ·τ=7,86. Gefunden: C=53,9o; H=4,77; ff=7,75.Yield 95.5 o.th. Optical rotation (ο £) ~ '- =. + 300, calcd for O ₁₆ H ₁₇ O ₄ NpOBa C = 53.93; H = 4.81; Τ τ = 7.86. Found: C = 53.9o; H = 4.77; ff = 7.75.

Example 3;

Eine Lösung von 5 g F-Aethylpiperidinealz von Penicillin G- in 23 com Chloroform wurde einer Lösung von 1 g Natriumthiocyanat in 23 ecm Aceton zugefügt. Nach 1 Stunde wurde das kristalline Natriumpenicillin G durch Filtration gewonnen, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Gewicht 3,73 g; Ausbeute 95/s.A solution of 5 g of F-Aethylpiperidinealz from penicillin G- in 23 com chloroform became a solution of 1 g of sodium thiocyanate in 23 ecm acetone added. After 1 hour the crystalline sodium penicillin G was collected by filtration with acetone washed and dried. Weight 3.73 g; Yield 95 / s.

4?4?

Eine Lösutig von o,7 g des Triäthylaminsalzes von Penicillin G in 5 ecm Chloroform wurde einer Lösung von o,265 g Natrium.]odid in 12 ecm Aceton zugefügt, nach 1 Std. wurde das kristalline Penicillin-Natrium G abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Gewicht: ο,56 g; Ausbaute 97 ?8.A solution of 0.7 g of the triethylamine salt of penicillin G in 5 ecm of chloroform became a solution of 0.265 g Sodium.] Odide in 12 ecm acetone was added, after 1 hour the crystalline penicillin sodium G was filtered off and washed with acetone and dried. Weight: ο, 56 g; Expanded 97-8.

Example p;

Eine Lösung von 1,ο g N-Aethylpiperidinsalz vorA solution of 1, ο g N-ethylpiperidine salt before

Penicillin G in 5 ecm Chloroform wurde langsam einer gesättigten Lösung von o,o952 g Lithiumchlorid in Aceton zugefügt. Nach Kratzen an den Wandungen des Reaktionsgefässes kristallisierte das Lithiumsalz von Penicillin G aus. Es wurde abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet.Penicillin G in 5 ecm chloroform was slowly added to a saturated solution of 0.052 g lithium chloride in acetone. To The lithium salt of penicillin G crystallized out by scratching the walls of the reaction vessel. It was filtered off with Acetone washed and dried.

Example 6;

Eine Lösung von etwa 1,o g N-Aethylpiperidinsalz von Penicillin G in 6 ecm Chloroform wurde einer gesättigten Lösung von o,4'46 g Caloiumbromid in Aceton zugefügt. Das ausgeschiedene CalciUHisalz von Penicillin G wurde abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet.A solution of about 1.0 g of N-ethylpiperidine salt of penicillin G in 6 ecm of chloroform was saturated Solution of 0.446 g of caloium bromide in acetone was added. The excreted calcium salt of penicillin G was filtered off, washed with acetone and dried.

Example 7:

.Eine Lösung von 1,1 g IT9triurn-2-A.ethylhexoat in 2o ecm Aceton wurde einer Lösung von 1 g l.'-AethylpiperidiiiRalz von Penicillin G in 5 ecm Chloroform zugefügt und die Mischung in üblicher Weise während einer Stunde geschüttelt. Das ausgeschiedene kristalline Penicillinsalz wurde abfiltriert und getrocknet. Erhalten werden 64 bis 96ο reines Natriumpenicillin G.A solution of 1.1 g of IT9trium-2-ethylhexoate in 2o ecm acetone became a solution of 1 g of l'-ethylpiperidiiiRalz of penicillin G in 5 ecm chloroform and the mixture shaken in the usual way for one hour. The eliminated crystalline penicillin salt was filtered off and dried. 64 to 96ο pure sodium penicillin G.

Example 8;

1,1g Natrium-2-äthylhexoat werden in 2o ecm Methyläthylketon gelöst und die Lösung einer lösung von 1.g N-Aethy1-piperidinsalz von Penicillin G in 5 ecm Chloroform zugefügt. Die Mischung wurde etwa 1 Std. lang geschüttelt, das ausgeschiedene kristalline Natrium-Penicillin G- wurde filtriert und getrocknet^ das erhaltene Produkt bestand zu. 95f£ aus reinem Penicillin G.1.1 g of sodium 2-ethylhexoate are dissolved in 2o ecm of methyl ethyl ketone and the solution of a solution of 1.g of N-ethyl-piperidine salt of penicillin G in 5 ecm chloroform added. The mixture was shaken for about 1 hour, the excreted Crystalline sodium penicillin G was filtered and dried; the product obtained was blocked. 95f £ of pure Penicillin G.

Example 9?

1,1g Natrium-2-äthylhexoat wurde in 2o ecm Aethylacetat gelöst, die Lösung einer Lösung von 1 g H-Aethylpiperidinsalz von Penicillin G in 5 ecm Chloroform zugefügt, und die Mischung während 1 Std. geschüttelt. Das ausgeschiedene kristalline Natrium-Penicillin -G wurde filtriert und getrocknet; es bestand zu 94 bis SSfo aus reinem Natrium-Penicillin G.1.1 g of sodium 2-ethylhexoate was dissolved in 2o ecm of ethyl acetate, the solution of a solution of 1 g of H-ethylpiperidine salt of penicillin G in 5 ecm of chloroform was added, and the mixture was shaken for 1 hour. The precipitated crystalline sodium penicillin -G was filtered and dried; 94 to 90% of it consisted of pure sodium penicillin G.

Beispiel Io; _ Example Io; _

Eine Lösung von 1,1 g Natrium-2-ätbyi&xoat in 2o ecm 2-Ä.thylbutanol wurde einer Lösung zugefügt, die 1 g N-AethyI-piperidinsalz von Penicillin G enthielt und die Mischung 1 Std. lang geschüttelt. Das kristalline Natrium-Penicillin G wurde abfiltriert und getrocknet} es bestand zu 94 bis 9&ß> aas reinem Natrium-Penicillin G.A solution of 1.1 g sodium 2-ethyl acetate in 2o ecm 2-Ä.thylbutanol was added to a solution which contained 1 g N-ethyl-piperidine salt of penicillin G and the mixture was shaken for 1 hour. The crystalline sodium penicillin G was filtered off and dried} it consisted of 94 to 9 % of pure sodium penicillin G.

Example 11;

Eine Lösung von 1,1 g Natriurn-2-äthylhexoat in 2o ecm Butanol wurde einer Lösung von 1 g N-Aethylpiperidinsalz von Penicillin G in 5 ecm Chloroform zugefügt und die Mischung während 1 Std. lang geschüttelt. Die ausgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert und getrocknet* sie bestanden zu 94 bis 96;£ aus reinem Natrium-Penicillin G.A solution of 1.1 g of sodium 2-ethylhexoate in 2o ecm of butanol was a solution of 1 g of N-ethylpiperidine salt Penicillin G in 5 ecm chloroform was added and the mixture was shaken for 1 hour. The precipitated crystals were filtered off and dried * they consisted of 94 to 96; £ of pure sodium penicillin G.

Example 12:

Eine Lösung von 1,1 g Natrium-2-äthylexoat in 2ο ecm ß,ß'-Dichlordiathyläthe-r wurde einer Lösung zugefügt, die 1 g N-Äthylpiperidinsalz von Penicillin G in 5 ecm Chloroform enthielt, und die Mischung 1 Std. lang geschüttelt. Der kristalline Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet; er bestand aus 94 bis 96,4 reinem Natrium-Penicillin G.A solution of 1.1 g of sodium 2-äthylexoat in 2ο ecm ß, ß'-Dichlordiathyläthe-r was added to a solution containing 1 g of the N-ethylpiperidine salt of penicillin G in 5 ecm of chloroform, and the mixture for 1 hour shaken. The crystalline precipitate was filtered off and dried; it consisted of 94 to 96.4 pure sodium penicillin G.

Example Ig;

Eine Lösung von 1,1g Natriurn-2-Aethylhexoat in 2o ecm Acetonitril wurde eine Lösung von 1 g N-Aethylpiperidinsalz von Penicillin G in 5 ecm Chloroform zugefügt und die Lösung 1 Std. lang geschüttelt. Der kristalline Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet; er bestand aus 94 bis 96/£ reinem Natrium-Penicillin G»A solution of 1.1 g of sodium 2-ethylhexoate in 2o ecm of acetonitrile became a solution of 1 g of N-ethylpiperidine salt of penicillin G in 5 ecm chloroform and the solution shaken for 1 hour. The crystalline precipitate was filtered off and dried; it consisted of 94 to 96 / £ pure sodium penicillin G »

Example 14:

1,1 g Natrium-2-Aethylhexoat wurden1.1 g of sodium 2-ethylhexoate were

einer Lösung von 1 g N-Aethylpiperidinsalz von Penicillin G in 5 com Chloroform zugefügt und die Mischung während 1 Std. geschüttelt. Während dieser Zeit ging das N8triutn-2-Aeth§clhexoat in Lösung und Natriumpenicillin G kristallisierte aus. Das kristalline Produkt wurde abfiltriert und getrocknet; es bestand aus 96/oigem Natrium-Penicillin G.a solution of 1 g of N-ethylpiperidine salt of penicillin G in 5 com chloroform and the mixture for 1 hour. shaken. During this time the N8triutn-2-Ethylhexoat went into solution and sodium penicillin G crystallized out. The crystalline Product was filtered off and dried; it consisted of 96% sodium penicillin G.

Example 15?

Eine Lösung von 1,1 g Natriura-2-Aethylhexoat in 2o ecm Aceton wurde einer Lösung von 1 g N-Aethylpiperidinsalz von Penicillin G in 25 ecm Nitromethan zugefügt und die Mischung 1 Std. lang geschüttelt. Das ausgeschiedene kristalline Produkt wurde abfiltriert und getrocknet; es bestand^aus 8o bis 857»igem Natrium-Penicillin G. Durch Umkristallisieren aus wasserhaltigem Aceton kann das Produkt gereinigt werden.A solution of 1.1 g of sodium 2-ethylhexoate in 2o ecm of acetone became a solution of 1 g of N-ethylpiperidine salt of penicillin G in 25 ecm nitromethane and the mixture shaken for 1 hour. The precipitated crystalline Product was filtered off and dried; it consisted of 80 to 857% sodium penicillin G. By recrystallization the product can be cleaned from aqueous acetone.

Example 16;

1,1g Natriurn-2-Aethylhexoat wurde in 2o ecm Methylethylketon gelöst, die Lösung wurde einer Lösung vpn 1 g N-Aethylpiperidinsalz von Penicillin G in 25 ecm N/tromethan zugefügt und die Mischung während 1 Std. geschüttelt. Das kristalline Natrium-Penicillin G wurde abfiltriert und getrocknet; es bestand aus 3o bis 85tigern Penicillin G, das durch Umkristallisieren aus wasserhaltigem Methyl-äthylketon gereinigt werden kann.1.1 g of sodium 2-ethylhexoate was dissolved in 2o ecm of methyl ethyl ketone, the solution became a solution of 1 g N-ethylpiperidine salt of penicillin G in 25 ecm N / tromethane was added and the mixture was shaken for 1 hour. The crystalline Sodium penicillin G was filtered off and dried; it consisted of 30-85 penicillin G, which was obtained by recrystallization can be purified from water-containing methyl ethyl ketone.

Example 17s

Eine lösung von 1,1g 2-Aethylhexoat in 2o ecm 2-Aethylbutanol wurde einer Lösung von 1 g N-Aethylpiperidinsalz von Penicillin G in 25 ecm Ntromethan zugefügt und die Mischung 1 Std. lang geschüttelt. Der Niederschlag wurde filtriert und getrocknet; er bestand aus 85^igem Natrium-Penicillin G.A solution of 1.1 g of 2-ethylhexoate in 2o ecm of 2-ethylbutanol became a solution of 1 g of N-ethylpiperidine salt of penicillin G in 25 ecm ntromethane and the mixture shaken for 1 hour. The precipitate was filtered and dried; it consisted of 85% sodium penicillin G.

Example 18;

•1,1 g Natrium-2-äthylhexoat wurde in 2o ecm Aethylacetat gelöst und die Lösung einer Lösung von 1 g N-Aethylpiperidinsalz von Penicillin G in 25 ecm Nitromethan zugefügt. Die Mischung wurde 1 Std. lang ,geschüttelt und der kristalline Niederschlag abfiltriert und getrocknet; er bestand aus 8o bis 85?aigem Natrium-Penicillin G.• 1.1 g of sodium 2-ethylhexoate was dissolved in 2o ecm of ethyl acetate and the solution was a solution of 1 g of N-ethylpiperidine salt of penicillin G in 25 ecm nitromethane added. The mixture was shaken for 1 hour and the crystalline Filtered off precipitate and dried; it consisted of 80 to 85% sodium penicillin G.

Example 19:

Eine Lösung von 1,1 g Natrium-2-äthylhexoat in 2o ecm β,β'-Dichlordiäthyläther wurde einer Lösung von 1 g N-Äthylpiperidinsalz von Penicillin in 25 ecm Nitromethan zugefügt und die Mischung 1 Std. lang geschüttelt. Der kristalline Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet; das Produkt bestand aus 8o bis 85$igem Penicillin G.A solution of 1.1 g of sodium 2-ethylhexoate in 2o ecm of β, β'-dichlorodiethyl ether became a solution of 1 g of N-ethylpiperidine salt of penicillin in 25 ecm nitromethane and the mixture shaken for 1 hour. The crystalline precipitate was filtered off and dried; the product consisted of 80 to 85% penicillin G.

Example 2o;

Eine Lösung von 1,1 g Natrium-2-äthylhexoat in 2o com Acetonitril wurde einer Lösung von 1 g N-Ae'thylpiperidinsalz von Penicillin G ,in 25 com Nitromethan zugefügt. Bas Lösungsgemiseh wurde 1 Std. lang geschüttelt; der kristalline Niederschlag wurde alsdann abfiltriert und getrocknet. Das aus 8o bis 85;&igem Penicillin G bestehende Erelzugnis kann durch Umkristallisieren aus einem Lösungsmittel, z.-B.wasserhaltigem Aceton weitergereinigt ^erden.A solution of 1.1 g of sodium 2-ethylhexoate in 2o com acetonitrile became a solution of 1 g of N-ethylpiperidine salt of penicillin G, added in 25 com nitromethane. The mixed solution was shaken for 1 hour; the crystalline precipitate was then filtered off and dried. The erel product consisting of 80 to 85% penicillin G can be recrystallized further purified from a solvent, e.g. water-containing acetone.

Beispiel 21:_Example 21: _

Eine Lösung von 2,55 g wasserfreiem Natriumaceta.t in 1,7 g Wasser wurde unter Erhitzen auf 6o bis 7o° in 21o ecm Butanol gelöst. Zu dieser Lösung wurde eine Aufschlämmung von 1,4-0' g N-Aethylpiperidinsalz von Penicillin G in loo. ecm Butanol gegeben und das Gänze über 1 Std. gerührt. Das ausgeschiedene kristalline Natrium-Penicillin G.wurde, filtriert und getrocknet.A solution of 2.55 g of anhydrous Natriumaceta.t in 1.7 g of water was heated to 6o to 7o ° in 21o ecm Butanol dissolved. A suspension of 1.4-0 'g of N-ethylpiperidine salt of penicillin G in loo was added to this solution. ecm butanol given and the whole stirred for 1 hour. The eliminated crystalline sodium penicillin G. was filtered and dried.

Example 22;

1 g N-Aethylmorpholinsalz von Penillin G wurde in
Io ecm Butanol gelöst. Die Lösung wurde auf etwa 5o° erwärmt
und 2 ecm einer äthanolischen Lösung, enthaltend ο,3 g Natriumacetessigsäureester zugefügt. Hierbei fand ein unmittelbares
Auskristallisieren von Natrium-Penicillin G statt, las kristalline Erzeugnis wurde abfiltriert und getrocknet. Erhalten wurden o_;65 g eines im wesentlichen reinen Natrium-Penicillin G.1 g of N-ethylmorpholine salt of Penillin G was in
Io ecm butanol dissolved. The solution was warmed to about 50 °
and 2 ecm of an ethanolic solution containing ο, 3 g of sodium acetoacetate was added. Here found an immediate
Sodium penicillin G crystallized out, the crystalline product was filtered off and dried. Received were o _; 65 g of an essentially pure sodium penicillin G.

Example 23s

2,55 g wasserfreien Natriumacetats wurden zwecks
Bildung des Hydrats in 1,7 g Wasser gelöst und das Material
in 21 ο ecm Butanol durch Erhitzen auf 6o bis 7o° gelöst. ^:
Hierzu wurde eine Aufschlämmung (slurry) von 14-, ο g Cyelohexylaminsalz von Penicillin (vorherrschend Penicillin ff) in loo ecm Butanol zugefügt und.das Ganze während 1 Std. gerührt. Das kristalline Natrium-Penicillin wurde abfiltriert und getrocknet.2.55 g of anhydrous sodium acetate were used to
Formation of the hydrate is dissolved in 1.7 g of water and the material
dissolved in 21 o ecm butanol by heating to 6o to 7o °. ^:
To this end, a slurry of 14.0 g cyelohexylamine salt of penicillin (predominantly penicillin ff) in 100 ecm of butanol was added and the whole thing was stirred for 1 hour. The crystalline sodium penicillin was filtered off and dried.

Claims

Claims;

1.) Process for the production of alkali metal and
Alkaline earth metal salts of penicillin G, characterized in that an amine salt of penicillin G and an alkali metal salt or alkaline earth metal salt, dissolved in organic solvents, are brought into reaction.

2.) The method according to claim 1, characterized in that an anhydrous neutral polar organic liquid
is used as a solvent.

3.) Process according to claims 1 and 2, d ^ SSiÖti characterized., 4βΑ3--4αβ »" β * ΐβ-β ^ «®: ά'βΦβία salts have a greater solubility in the solvent than the corresponding metal salts de ^ ^y penicillin ^ . '

4.) Process' -according to claims 1-3 ₅ characterized by using a sodium salt, such as sodium iodide, sodium 2-ethylhexoate, sodium thioeyanate, sodium acetate hydrate, sodium acetoacetate, lithium chloride ο .. the like.

5.) Process according to claims 1-3, characterized by using a calcium salt, such as calcium bromide.

6.) Process according to claims 1-5, characterized in that N-ethylpiperidine / is brought into reaction ra * # ~ ei »effl <^ salt of penicillin G with sodium iodide ^ where the Eeaktion is carried out in a solution that consists essentially of an anhydrous solvent such as acetone and chloroform.

7.) Process according to claims 1-4, characterized in that N-ethylpiperidine salt of penicillin G- is brought into reaction with sodium 2-ethylhexoate y, w * '* ι ^ t / »^^ ρ

the reaction is carried out in a chloroform solution.