DK141100B

DK141100B - Fremgangsmåde til fremstilling af 7-acylamido-3-cephem-4-carboxylsyrer.

Info

Publication number: DK141100B
Application number: DK647572AA
Authority: DK
Inventors: Yutaka Kodama; Toshiyasu Ishimaru
Original assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Priority date: 1971-12-28
Filing date: 1972-12-27
Publication date: 1980-01-14
Also published as: HU169409B; ES410069A1; DD101897A5; DK141100C; CS185615B2; PL82166B1

Description

(¾ OD FREMLÆGGELSESSKRIFT 1411 00 DANMARK (ευ intci.3 c 07 o soi/06 §(21) Ansøgning nr. 6475/72 (22) Indleveret den 27 . dec. I972 (23) Le bedag 27. dec. 1972 (44) Ansegningen fremlagt og .

fremlaeggeteesskriftet offentliggjort den 1 4. J an. 1980

DIREKTORATET FOR

PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET (3°) Prioritet begæret fra den

28. dec. 1971# 2201/72, JP 28. dec. 1971, 2202/72, JP

(71) TOYAMA CHEMICAL CO. LTD., 18, 1-ehome, Nihonbashi Kayaba-cho, Chuo-ku,

Tokyo, JP.

(72) Opfinder: Toshiyasu Ighimaru, No. 2-7 Momoyamadal, Suita-shi, Osaka-fu, JP: Yutaka Kodama, 6—15-5 Shimizu-machi, Toyama-s hi, Toyama-ken, JP.

(74) Fuldmægtig under sagens behandling:

Ingeniørfirmaet Hofman-Bang & Boutard.

(64) Fremgangsmåde til fremstilling af 7-acylamido-3-cephem-4-C8rboxyl=* syrer.

Opfindelsen angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af 7-acylamido-3-cephem-4—carboxylsyrer med den i krav l's indledning angivne almene formel (I).

Bisse cephalosporin-forbindelser er kendte som værdifulde og nyttige lægemidler, der udviser stærke antibakterielle egenskaber over for Gram-positive og Gram-negative bakterier. Cephalospo-riner udviser ikke kryds-allergi med penicilliner og kan anvendes , på mennesker, som er hyperergiske over for penicilliner, ligesom de har lav kryds-resi stens med penicillinerne. Cephalosporinerae er også ønskelige, fordi de er karakteristiske ved en større stabi»-litet under sure betingelser end penicilliner.

2 U1100

Der er tidligere gjort mange forsøg på at udvikle en "billig fremgangsmåde til fremstilling af cephalosporiner, men hidtil har ingen foreslået løsning været helt tilfredsstillende. I én publikation har man rapporteret at fremstille cephalosporiner ved omsætning af et reaktivt derivat af en carboxylsyre (II) med en 7-amino-3-cephem-4-carboxylsyre (III) til dannelse af en 7-(sub-stitueret-amino)acylamido-3-cephem-4—carboxylsyre (IV) og efterfølgende fjernelse af den beskyttende gruppe, når er en substitueret aminogruppe. Denne reaktion kan illustreres ved det følgende reaktionsskema:

o I ,^SN

R - C - COOH + H2N —- -

% COOH

(II) (III) R5 R2 - C - CONH I—^ 1’ ' ,0

(IV) COOH

hvori Rv betyder hydrogen eller en aminogruppe beskyttet i form af 12 3 et salt eller beskyttet i N-stilling, og R , R og R har den i krav 1 angivne betydning.

β-aminopenicillansyre som udgangsmateriale for de syntetiske penicilliner kan opløses i et ikke-vandigt opløsningsmiddel ved dannelse af triethylaminsaltet, hvorved to molære mængder triethyl-amin sættes til 6-aminopenicillansyren i nærvær af det ikke-van-dige opløsningsmiddel, og når opløsningsmidlet fjernes, isoleres triethylaminsaltet af 6-aminopenicillansyre, som er opløseligt i det ikke-vandige opløsningsmiddel. Derimod er det vanskeligt at fremstille triethylaminsaltet af 7-amino-3-cephem-4-carboxylsyre (III) i et ikke-vandigt opløsningsmiddel. Por eksempel kan 7-amino- 3-methy1-3-cephem-4-carboxy1syre med formlen (III), hvori R1 er hydrogen, suspenderes i acetonitril, og der tilsættes 7-20 molære 3 U1100 mængder triethylamin, hvorefter blandingen opvarmee, indtil 7-amino-3-methyl-3-eephem-4-carbo3ylsyren opløses deri, men nåar opløsningsmidlet fjernes, diesocierer 7-amlno-3-methyl-3-oephem-4-carboxylsyren derfra, og triethylarainsaltet kan ikke isoleres.

I det japanske fremlæggelsesskrift nr. 24 714/1971 og i beskrivelsen til u.S.A.-patent nr. 3 518 260 er det derfor foreslået at opløse saltet af forbindelsen med formlen (III) i et vandigt opløsningsmiddel og udføre reaktionen med et reaktivt derivat af forbindelsen med formlen (II) deri.

Det er også blevet foreslået at fremstille cephalosporineme med formlen (I) ved omsætning af en ester af forbindelsen med formlen (III) med et reaktivt derivat af forbindelsen med formlen (II).

Ved den førstnævnte fremgangsmåde er udbyttet imidlertid yderst lavt, så lavt som 23 - 40 ¢, og udskillelsen og rensningen af pro- ' duktet fra de ureagerede udgangsmaterialer er meget vanskelig.

Ved den sidstnævnte fremgangsmåde opnås ganske vist et højt udbytte af kondensationsproduktet, fordi reaktionen kan udføres i et ikke-vandigt opløsningsmiddel, men udbyttet af slutproduktet efter hydrolyse til f jemelBe af estergruppen er lavt. Dette nødvendiggør meget komplicerede procedurer til isolering og rensning.

Formålet for den foreliggende opfindelse er derfor at angive en fremgangsmåde til fremstilling af 7-acylamido-3-cephem-4-carboxyl-syrer på industrielt fordelagtig måde, hvorved der opnås et højt produktudbytte med minimale vanskeligheder ved isolering og rensning af produktet.

Dette opnås ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, som bygger på den erkendelse, at (a) forbindelsen med formlen (III) danner et salt i visse alkoholer, som kan opløses deri, (b) de reaktive derivater af forbindelserne med formlerne (II) og (III) reagerer meget fordelagtigt i alkoholerne til dannelse af forbindelsen med formlen (IV) i højt udbytte, og (c) der iagttages slet ingen ureagerede udgangsmaterialer i reaktionsblandingen, således, at der er opnået en ren forbindelse med formlen (IV).

I overensstemmelse hermed er fremgangsmåden ifølge opfindelsen ejen- 4 141100 dommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte.

Det er i modsætning til almindelige kemiske teorier at anvende sådanne alkoholer som opløsningsmiddel for reaktionen mellem primære aminer og reaktive derivater af carboxylsyrer som ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, da de antages at reagere med de reaktive derivater af carboxylsyrer, og som følge deraf er de ikke tidligere blevet anvendt. Det er derfor meget overraskende, at reaktionen ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen forløber fordelagtigt i alkoholopløsningsmiddel, således at forbindelsen med formlen (IV) imod forventning opnås i højt udbytte og med høj renhed.

Forbindelserne med formlen (III), der anvendes som reaktant ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, kan let fremstilles ved hydrolyse af acylgruppen i 7-stilling i de tilsvarende 7-acylamido-3-cephem-4-carboxylsyrer. Som egnede forbindelser med den nævnte formel, som kan anvendes ved fremgangsmåden, kan nævnes: 7-amino-3-ace toxyme thyl-3-cephem-4-carboxylsyre, 7-amino-3-benzoyloxymethyl-3-cephem-4~carboxylsyre, 7-amino-3-methyl-3-cephem-4-carboxylsyre, 7-amino-3-brommethyl-3-eephem-4-carboxylsyre, 7-amino-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carboxylsyre, 7-amino-3-ethoxymethyl-3-cephem-4-carboxylsyre, 7-amino-3-phenoxymethyl-3-eephem-4-carboxylsyre, 7-amino-3-azidomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre, 7-amino-3-methylthiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre, 7-amino-3-phenylthiornethyl-3-cephem-4-carboxylsyre, 7-amino-3-[ (5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl]-3-cephem- 4-carboxylsyre og 7-amino-3-[(5-methyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)thiomethyl]-3-cephem-4- earboxylsyre.

Egnede forbindelser med formlen (II), som kan anvendes ved frem-gangsmåden, inkluderer de forbindelser, hvori R er hydrogen, såsom phenyleddikesyre, cc-phenoxyeddikesyre, a-phenoxypropionsyre, a-phenoxysmørsyre, diphenylmethoxyeddikesyre, diphenyleddikesyre, naphthyleddikesyre, naphthoxyeddikesyre, thienyleddikesyre, a-chlorphenyle ddikesyre, a-bromphenyleddikesyre, a-azidophenyleddi-kesyre, mandelsyre, α-methylthiophenyleddikesyre, tetrazolyleddike-syre, 3-phenyl-5-methyl-4-isooxazolylcarboxylsyre, cyaneddikesyre, 5 U1100 phenylmalonsyre-halvester og 4-pyridylthioeddikesyre, eller hvori

C

er en aminogruppe, som er beskyttet i saltformen eller beskyttet i N-stilling, såsom a-aminophenyleddikesyre, a-amino-(4~hydroxy-phenyl)eddikesyre, a-amino-(3,5-dichlor-4-hydroxyphenyl)eddikesyre, cc-amino-(3,5-dibrom-4-hydroxyphenyl)eddikesyre, a-amino-(3-chlor- 4-hydroxyphenyl)eddikesyre, oc-amino-( 4-nitrophenyl) eddikesyre, a-amino-(4-chlorphenyl)eddikesyre, a-amino-(4-meth03yphenyl)eddikesyre, a-amino-(4-methylthiophenyl)eddikesyre, a-amino-(4-aeetamid0i*-phenyl)eddikesyre, a-amino-cyolohexadienyleddikesyre, a-aminocyclo«-hexyleddikesyre, α-aminothienyleddikesyre, l-aminocyclohexylcarb- ; oxylsyre og a-amino(4 eller 5)-thiazolyleddlkesyre.

Den beskyttende gruppe i aminogruppen kan være enhver af de beskyttende grupper, som almindeligt anvendes inden for teknikken, for eksempel substituerede oxyearbonyIgrupper, såsom t-butoxy-carbonyl, t-pentyloxycarbonyl, β-chlorethoxycarbonyl, β-bromethoxy-carbonyl, β-iodethoxycarbonyl, β,β-dichlorethoxyearbonyl, β,β-dibromethoxycarbonyl, β,β,β-trichlorethoxy carbonyl, β,β,β-tribrom-ethoxycarbonyl, 2,4-dinitrophenoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, som eventuelt er substitueret med halogen, nitro, hydroxy, alkyl eller alkoxy, benzhydryloxycarbonyl, cyclopentyloxycarbonyl og furfuryloxycarbonyl; acylgrupper, såsom formyl, trifluoracetyl, phthaloyl og succinoylj aralkyIgrupper, såsom trityl, bis(p-meth-oxyphenyl)methyl og bis(p-methoxyphenyl)phenylmethylj sulfenyl-grupper, såsom o-nitrophenylsulfenyl og 2,4-dinitrophenylsulfenyl; enamindele i aldehyder, β-diketoner eller β-keto-syrederivater, såsom benzaldehyd, salicylaldehyd, 3»5-dichlorsalieylaldehyd, 5-ohlor-salicylaldehyd, 2-hydroxy-l-naphthylaldehyd, acetoeddikesyre-estere, acetylacetone, benzoylaoetone, a-formylpropionsyreestere, aoeto-eddikesyre, N-methyl-acetoacstamid, Ν,Ν-dimethylacetoacetamid, N-ethyl-acetoacetamid, Ν,Ν-diethylacetoacetamid, N-propylacetoacet-amid, pyrrolidonocarbonylacetone, piperidinocarbonylacetone, morpholinocarbonylacetone, 1,4-bis-acetoacetylpiperazin, anilino-carbonylacetone, 2-metho3yanilinocarbonylacetone, 4-chloranilino-carbonylacetone og 2,4-dichloranilincarbonylacetone.

Saltformen af aminogruppen inkluderer salte med saltsyre, hydrogen-bromidsyre, p-toluensulfonsyre og lignende.

Egnede reaktive derivater af carboxylgruppen i forbindelsen med formlen (II) inkluderer syrehalogenid, syreanhydrid, blandet syre- g U1100 anhydrid med en organisk eller uorganisk syre, aktiv ester, syre-azid, syrecyanid og aktivt syreamid. Særligt egnet er syrehaloge-nidet, når aminogruppen i forbindelsen med formlen (II) er beskyttet i form af et salt, og blandet syreanhydrid, aktiv ester og syreanhydrid, når aminogruppen er beskyttet i N-stillingen. Betegnelsen "blandet syreanhydrid" skal for eksempel inkludere et blandet syreanhydrid med en substitueret eddikesyre, alkylcarbon-syre, aralkylcarbonsyre, alkylsulfonsyre, arylsulfonsyre og oxa- zolidin-2,5-dion. Betegnelsen "aktiv ester" skal for eksempel inkludere en cyanmethylester, p-nitrophenylester, propargylester og N-hydroxysuccinimidoester.

Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstilles først en opløsning af forbindelsen med formlen (III) i methanol eller ethylengly-col. Dette kan gøres ved at opløse et salt af forbindelsen med formlen (III), særskilt fremstillet i et andet system, i alkoholen. Der kan anvendes sådanne salte som organiske aminsalte, såsom salte med trimethylamin, triethylamin, tripropylamin, tributylamin, N-methyl-piperidin, N-ethylpiperidin, N-methylmorpholin, dimethylethylamin, pyrrolidin, piperidin og diethylamin eller alkalimetalsalte, såsom natrium- og kaliumsalte. Da imidlertid, som tidligere beskrevet, de organiske aminsalte af forbindelsen med formlen (III) er vanskelige at fremstille, er følgende måske en mere hensigtsmæssig teknik: Forbindelsen med formlen (III) suspenderes i alkoholopløsningsmidlet, og der tilsættes 2-7 mol organisk amin pr. mol forbindelse med formlen (III) ved stuetemperatur til opløsning af forbindelsen med formlen (III). I dette tilfælde kan der anvendes alkoholopløsningsmid-let fortyndet med et andet opløsningsmiddel. Det foretrækkes, at den overskydende mængde organisk amin i opløsning kontrolleres til 0,5-3 mol pr. mol af forbindelsen med formlen (III) ved tilsætning af en syre, såsom en hydrogenhalogenidsyre, eddikesyre, propionsyre og p-toluensulfonsyre.

Alkoholopløsningen sættes derpå til en organisk opløsning eller suspension af et reaktivt derivat af forbindelsen med formlen (II). Alternativt sættes den organiske opløsning eller suspension af det reaktive derivat af forbindelsen med formlen (II) til alkoholopløsningen. Egnede organiske opløsningsmidler til denne brug inkluderer methylchlorid, chloroform, carbontetrachlorid, ethylen-chlorid, trichlen (trilen), methylchloroform, acetone, tetrahydro- 7 141100 furan, dioxan, dime thylformamid og dime thylac e tami d. Det foretrækkes at anvende mere end 1 mol, fortrinsvis 1 -2 mol reaktivt derivat af forbindelsen med formlen (II) pr. mol af forbindelsen med formlen (III).

Reaktionen kan udføres ved en temperatur mellem -70 og 25° C, og fortrinsvis mellem -50 og 0° C, i 0,5 - 20 timer til opnåelse af de højeste udbytter. Imidlertid er disse temperaturer og reaktionstider ikke kritiske, og de faktiske reaktionsbetingelser vil afhænge af de bestemte udvalgte forbindelser med formlerne (II) øg (III) .

Hvis R'5 i formlen (IV) er en beskyttet aminogruppe, kan den beskyttende gruppe fjernes ved konventionelle metoder.

Reaktionen til fjernelse af den beskyttende gruppe kan udføres i reaktionsopløsningen uden isolering af forbindelsen med formlen (IV) , men det foretrækkes at isolere forbindelsen med formlen (IV) fra reaktionsopløsningen, hvis den kan udskilles i ren krystalform.

Den beskyttende gruppe for aminogruppen kan fjernes ved en lang række metoder afhængigt af den beBtemte anvendte type beskyttende gruppe, f.eks.: 1. Hvis aminogruppen er beskyttet i form af et salt, kan reaktionsopløsningen fortyndes med en lille mængde vand og derpå neutraliseres til slutproduktets isoelektriske punkt. Det udfældede materiale fjernes derpå ved filtrering, og filtratet fortyndes direkte med et passende opløsningsmiddel eller kan alternativt koncentreres og derpå fortyndes med et passende opløsningsmiddel.

Den udfældede forbindelse med formlen (I) opsamles derpå.

2. Når den beskyttende gruppe for aminogruppen er en enamin-del af en forbindelse, såsom et aldehyd, en β-diketon, et keto-syre-derivat, en t-butoxycarbonylgruppe, en benzhydryloxycarbonylgruppe, en bis(p-methoxyphenyl)methylgruppe, en bis(p-methosyphenyl)phenyl-gruppe, en tritylgruppe eller en trifluoracetylgruppe, kan fjernelsen af den beskyttende gruppe udføres ved sur hydrolyse.

8 141100 3. Når den beskyttende gruppe for aminogruppen er en mono-, dieller trihalogenethyloxycarbonylgruppe, benzyloxycarbonylgruppe osv., kan fjernelsen af den beskyttende gruppe udføres ved kemisk reduktion ved behandling med zink og eddikesyre, zink og myresyre eller ved katalytisk reduktion.

De forbindelser med formlen (i), som fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er karakteristiske ved en høj biologisk styrke, og der er ikke iagttaget nogen isomerisering eller racemisering af strukturerne. Anvendelsen af methanol eller ethylenglycol som opløsningsmiddel, som angivet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, giver derfor mulighed for at opnå forbindelserne med formlen (I) i høje udbytter og med en høj grad af renhed.

De følgende eksempler tjener til nærmere belysning af fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

Eksempel 1 1,1 g natrium-N-(l-N' ,N,-dimethylamLnocarbonyl-l-propen-2-yl)-D(-)-a-aminophenylacetat blev suspenderet i 8 ml methylenchlorid, der tilsattes én dråbe N-methylmorpholin og 0,46 g ethylchlorcar-bonat ved -45° C, og blandingen fik lov at reagere ved denne temperatur i 90 minutter.

På den anden side blev 0,75 g 7-amino-3-methyl-3-cephem-4-carb-oxylsyre suspenderet i 20 ml methanol, der tilsattes 1,45 ml tri-ethylamin til opløsning af syren og yderligere 0,2 ml eddikesyre.

Denne opløsning sattes til den i forvejen fremstillede opløsning af blandet syreanhydrid ved -45° C. Reaktionsblandingens temperatur blev hævet til -15° C i løbet af 60 minutter, og blandingen fik lov at reagere ved denne temperatur i 1,5 timer.

Derpå sattes 2 ml vand til reaktionsblandingen, og blandingen blev indstillet til en pH-værdi på 1,5 med koncentreret saltsyre.

9 141100

Det uopløselige materiale blev frafiltreret, og filtratet blev koncentreret under formindsket tryk. Remanensen blev fortyndet med 20 ml acetone, og efter vaskning af de udfældede krystaller med vandigt ethanol blev der opnået 1,1 g (86 #) hvide krystaller af 7-C D( -) -a-aminophenylacetamido] -3-methyl-3--cephem-4-carbo:xylsyre-monohydrat.

Eksempel 2 1.1 g natrium-N-(l-ethoxyoarbonyl-l-propen-2-yl)-D(-)-a-aminophenyl-acetat blev suspenderet i 8 ml methylenchlorid, der tilsattes én dråbe N-methylmorpholin og 0,46 g ethylchlorcarbonat ved -45° C, , og blandingen fik lov at reagere ved denne temperatur i 90 minutter.

På den anden side blev 0,75 g 7-amino-3-me thy 1-3-oephem-4-carboxy 1-syre suspenderet i 20 ml methanol, og der tilsattes 1,45 ml triethyl-amin til opløsning af syren og derpå 0,2 ml edikkesyre. Sil denne opløsning sattes det i forvejen fremstillede blandede syreanhydrid. ved -50° C. Efter at blandingen havde reageret ved -20 i 5° C i 2 timer, tilsattes 2 ml vand, og blandingen blev indstillet til en pH-værdi på 1,0 med koncentreret saltsyre og hydrolyseret i 1 time· Derpå blev blandingen indstillet til en pø-værdi på 5,2 med tri-ethylamin. Det udfældede materiale blev frafiltreret, og efter koncentrering af filtratet under formindsket tryk og fortynding med 20 ml acetone blev der opnået 0,99 g (77 hvide krystaller af 7-[ D( -) -α-aminophenylacetamido] -3-methyl-3-cephem-4-carb02yl-syre-monohydrat.

Eksempel 3 1.1 g natrium-N-Cl-N',N'-dimethylaminocarbonyl-l-propen-2-yl)~ D(-)-<x-aminophenylacetat blev suspenderet i 8 ml methylenchlorid, der tilsattes én dråbe N-methylmorpholin og 0,46 g ethylchlorcar-bonat ved mellem -45 og -40° 0, og blandingen fik lov at reagere ved denne temperatur i 90 minutter.

På den anden side blev 0,75 g 7-amino-3-methyl-3-cephem-4-carb-oxylsyre suspenderet i 15 ml ethylenglyeol, og der tilsattes 0,97 ml triethylamin til opløsning af syren, fil blandingen sattes dråbevis den i forvejen fremstillede opløsning af blandet syreanhydrid ved -50° C. Reaktionsblandingens temperatur blev hævet til 10 141100 -20° G, og blandingen fik lov at reagere ved denne temperatur.

Derpå sattes 2 ml vand til reaktionsblandingen, og blandingen blev indstillet til en pH-værdi på 1,0 med koncentreret saltsyre og hydrolyseret i 30 minutter. Blandingen blev derpå indstillet til en pH-værdi på 5,2 med triethylamin, og efter fortynding af blandingen med 40 ml acetone blev der opnået 1,1 g (86 f>) hvide krystaller af 7-[D(-)-a-aminophenylacetamido]-3-methyl-3-cephem-4-carboxylsyre-monohydrat.

Eksempel 4 0,74 g D(-)-a-aminophenylacetylchlorid-hydrochlorid blev suspenderet i 10 ml methylenchlorid. På den anden side blev 7-amino-3-methyl-3-cephem-4-carboxylsyre suspenderet i 20 ml methanol, og der tilsattes 1,46 ml triethylamin til opløsning af syren og derpå 0,2 ml eddikesyre. Denne opløsning sattes dråbevis til den ovennævnte suspension ved -50° C, og blandingen fik lov at reagere ved denne temperatur i 1 time og derpå ved -20° Oil time. Reaktionsblandingen blev indstillet til en pH-værdi på 5,2, og efter koncentrering af blandingen under formindsket tryk og fortynding med 20 ml acetone blev der opnået 0,85 g (66,5 i0 hvide krystaller af 7-[D(-)-α-aminophenylacetamido]-3-methyl-3-cephem-4-carboxylsyre-monohydrat.

Eksempgl_5 1,1 g natrium-N-(l-N,,N,-dimethylaminocarbonyl-l-propen-2-yl)-D(-)-α-aminophenylacetat blev suspenderet i 8 ml methylenchlorid, der tilsattes én dråbe N-methylmorpholin og 0,46 g ethylchlorcar-bonat ved -45° 0, og blandingen fik lov at reagere ved denne temperatur i 90 minutter.

På den anden side blev 0,95 g 7-amino-3-acetoxymethyl-3-eephem-4~ carboxylsyre suspenderet i 20 ml methanol, og der tilsattes 1,45 ml triethylamin til opløsning af syren og derpå 0,2 ml eddikesyre.

Denne opløsning sattes til den i forvejen fremstillede opløsning af blandet syreanhydrid ved mellem -50 og -45° 0. Blandingen fik lov at reagere ved denne temperatur i 1 time og derpå ved -30 ί 5° Oil time, hvorefter proceduren fra eksempel 1 blev gentaget under de samme reaktionsbetingelser, og der blev opnået 1,18 g (80 fo) 7-[D(-)-α-aminophenylacetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carb-oxylsyre.

n U1100

Eksempel 6 (I) 2,3 g natrium-N-(β, β,p-trlchloretho3yearl}onyl)-Ii(-)-a-amino-phenylaeetat bier suspenderet i 15 ml acetone, der tilsattes én dråbe N-methylmorpholin og 0,92 g ethylehlorcarbonat, og blandingen fik lov at reagere ved mellem -45 og -40° 0 i 1,5 timer.

På den anden side blev 1,5 g 7-amino-3-methyl-3-cephem-4-earb-oxylsyre suspenderet i 40 ml methanol, og der tilsattes 2,94 ml triethylamin til opløsning af syren og derpå 0,2 ml eddikesyre.

Denne opløsning sattes til den i forvejen fremstillede opløsning af blandet syreanhydrid ved -50° C. Blandingen fik lov at reagere ved denne temperatur i 1 time og derpå ved -20 ί 5° 0 i 2 timer.

Der sattes vand til reaktionsblandingen til indstilling af pS-værdien til 4. Det uopløselige materiale blev fjernet, og efter indstilling af blandingen til en pH-værdi på 2 med saltsyre blev der opnået 3 g (85 #) 7-[N-(p^,p-trichlorethosycarbonyl)-Dj(-)-a-aminophenylacetamido]-3-methyl-3-cephem-4-oarbo2ylsyre med et smeltepunkt på 161 - 168° C (dekomp.).

(II) 1,94 g zink sattes til 1,94 g 7-[N-(p,p,p-trichlorethoxy-carbonyl)-D(-)-α-aminophenylacetamido]-3~methyl-3-cephem-4-carboxylsyre i 130 ml 90 jé myresyre ved 0° 0, og blandingen fik lov at reagere i 1 time. Overskuddet af zink blev frafiltreret, og filtratet koncentreret under formindsket tryk. Efter udfældning af zinket med hydrogensulfid sattes acetonitril til filtratet, blandingen blev stillet til en pH-værdi på 9 med triethylamin, en lille mængde uopløseligt materiale blev frafiltreret, og filtratet blev indstillet til en pH-værdi på 5,2, hvorved der blev opnået 880 mg (65 #) 7~[D(-)-α-aminophenylacetamido]-3-methyl-3-cephem-4-carbosylsyr e-mononydrat.

Eksempel 7 1,3 g natrium-N-( l-morpholinocarbonyl-l-propen-2-yl) -D( -) -oc-amino- 1,4-hexadienylacetat blev suspenderet i 8 ml methylenchlorid, der tilsattes én dråbe N-methylmorpholin og 0, 6 g ethylchlor-carbonat ved -30° 0, og blandingen fik lov at reagere ved -45° G i 90 minutter.

På den anden side blev 0,75 g 7-amino-3-methyl-3-cephem~4-carboxyl-syre suspenderet i 20 ml methanol, og der tilsattes 1,46 ml triethylamin til opløsning af syren og derpå 0,3 ml eddikesyre. Dame op- 12 141100 løsning sattes til den i forvejen fremstillede opløsning af blandet syrearihydrid ved -50° C, og blandingen fik lov at reagere ved denne temperatur i 3 timer og derpå ved -20° C i 1 time. Til reaktionsblandingen sattes 2 ml vand, og blandingen blev indstillet til en pH-værdi på 1,0 med koncentreret saltsyre og hydrolyseret i 30 minutter. Derpå blev blandingen indstillet til en pH-værdi på 5,2 med triethylamin, det udfældede materiale blev frafiltreret, filtratet koncentreret, og remanensen fortyndet med 20 ml acetone.

De udfældede krystaller blev vasket med vandigt ethanol, og der blev opnået 1,2 g (87 f>) 7-[D(-)-a-amino-a-(l,4-cyclohexadienyl)-acetamido]-3-methyl-3-cephem-4-carboxylsyre med et smeltepunkt på 140 - 42° C (sekomp.).

Eksempel_8 (I) 0,59 nil ethylchlorcarbonat sattes til en suspension af 1,8 g natrium-N-(l-morpholinocarbonyl-l-propen~2-yl)-D(-)-a-aminophenyl-acetat i 12 ml chloroform ved -50° C, og blandingen fik lov at reagere ved denne temperatur i 90 minutter.

På den anden side blev 0,75 g 7-amino-3-methyl-3-eephem-4-carb-oxylsyre suspenderet i 20 ml methanol, og der tilsattes 1,46 ml triethylamin og derpå 0,3 ml eddikesyre. Til denne opløsning sattes den ovenfor fremstillede opløsning af blandet syreanhydrid ved mellem -50 og -45° 0. Når reaktionsblandingens temperatur blev hævet til -15° C i løbet af 30 minutter, og blandingen fik lov at reagere ved denne temperatur i 2 timer, udfældedes krystaller. Krystallerne blev frafiltreret, hvorved der blev opnået 1,9 g (90 f>) triethylaminsalt af 7-[N-(l-morpholinocarbonyl-l-propen-2-yl)-D(-)-a-amoniphenylacetamido]-3-methyl-3-cephem-4-carboxylsyre med et smeltepunkt på 250° C (dekomp„).

IRcm_1iV c = o, 1760, 1665 UViHgO)? Jimax.: 296, 266 nm„ (II) Det således opnåede produkt blev suspenderet i 95 f> vandigt ethanol, og suspensionen blev indstillet til en pH-værdi på 1,5 med koncentreret saltsyre og hydrolyseret i 30 minutter. Reaktionsblandingen blev indstillet til en pH-værdi på 5,2 med triethylamin og fik lov at henstå natten over. Ved frafiltrering af de udfældede krystaller blev der opnået 1,06 g 7-[D(-)-a-aminophenyl-acetamido]-3-methyl-3-cephem-4-earboxylsyre-monohydrat. Derefter 13 U1100 sattes 2 ml vand til det ovenfor under (I) opnåede filtrat, og filtratet "blev hydrolyseret på samme måde som ovenfor. Den resterende opløsning blev koncentreret under formindsket tryk, og der tilsattes 20 ml acetone, hvorved der blev opnået 40 mg 7-[ D( -)-a-aminophenylace tamido]-3-methyl-3-cephem-4-carboxylsyre-monohydrat. Det samlede udbytte ved de ovenstående to procedurer var 1,1 g (86,2 £).

Eksempel 9

Proceduren fra eksempel 8 blev gentaget under de samme reaktionsbetingelser med undtagelse af, at der anvendtes natrium-N-(l-pyrro-lidinocarbonyl-l-propen-2-yl)-D(-)-α-aminophenylacetat i stedet for natrium-N-(l-morpholinocarbonyl-l-propen-2-yl)-D(-)-g-am.inophenyl- , acetat, og der blev opnået 7-[D(-)-a-aminophenylacetamido]-3-siethyl- 3-cephem-4-carbokylsyre-monohydrat i et udbytte på 91,5

Eksempel 10

Proceduren fra eksempel 8 blev gentaget under de samme reaktionsbetingelser med undtagelse af, at der anvendtes dinatriumsaltet af l,4-bisi3-[D(-)-a-carbosybenzylamino]-crotonyl]‘-piperazin i stedet for natrium-N- (1-morpholino carbonyl-l-propen-2-yl) -D( -) -α-aminophenylace tat, og der blev opnået 7-[D(-)-a-aminophenylacetamido]- 3-methyl-3-cephem-4“Carboxylsyre-monohydrat i et udbytte på 78,5

Eksempel 11

Proceduren fra eksempel 8 blev gentaget under de samme reaktionsbetingelser med undtagelse af, at der anvendtes natrium-N-(1-piperidinocarbonyl-l-propen-2-yl)-D(-)-a-aminophenylacetat i stedet for natrium-N-(l-morpholinocarbonyl-l-propen-2-yl)-D(-)-a-amino-phenylacetat, og der blev opnået 7-[D(-)-α-aminophenylacetamido]- 3-methyl-3-cephem-4-carbokylsyre-monohydrat i et udbytte på 89 1°.

Eksempel 12 1,15 g natrium-N-(l-morpholinocarbonyl-l-propen-2-yl)-D(-)-a-aminophenylacetat blev suspenderet i 10 ml methylenchlorid, der tilsattes én dråbe N-methylmorpholin og 0,37 g ethylchlorcarbonat ved -45° C, og blandingen fik lov at reagere ved denne temperatur i 90 minutter.

14 141100 På den anden side blev 0,75 g 7-amino-3-metho:x:ymethyl-3-cephem-4-carboxylsyre suspenderet i 20 ml methanol, og der tilsattes 1 g triethylamin til opløsning af syren og derpå 0,2 ml eddikesyre.

Denne opløsning sattes til den i forvejen fremstillede opløsning af blandet syreanhydrid ved -45° C. Derpå blev blandingens temperatur hævet til -15° C i løbet af 30 - 60 minutter, og den fik yderligere lov at reagere ved denne temperatur i 90 minutter.

Der sattes 2 ml vand til reaktionsblandingen, og den blev indstillet til en pH-værdi på 1,5 med koncentreret saltsyre og hydrolyseret i 30 minutter. Derpå blev blandingen indstillet til en pH-værdi på 5»2 med triethylamin. Det uopløselige materiale blev frafiltreret, og filtratet koncentreret under formindsket tryk. Ted fortynding af remanensen med acetone udfældedes krystaller. De udfældede krystaller blev frafiltreret og vasket med vandigt ethanol, hvorved der blev opnået 1,0 g (86 f>) krystaller af 7-[D(-)-a-amino-phenylacetamido]-3-methoxymethyl-3-oephem-4-carboxylsyre.

Eksemgel_13 1,8 g natrium-N-(l-methoxycarbonyl-l-propen-2-yl)-D(-)-a-amino-(4-hydroxyphenyl)acetat blev suspenderet i 10 ml acetone, der tilsattes én dråbe N-methylmorpholin, og blandingen blev afkølet til -15° C. Der tilsattes 0,85 g ethylchlorcarbonat, og blandingen fik lov at reagere ved mellem -13 og -10° 0 i 30 minutter, hvorefter opløsningen blev afkølet til -20° G.

På den anden side blev 1 g 7-amino-3-methyl-3-cephem-4-carboxyl-syre suspenderet i 20 ml methanol, og der tilsattes 1,4 g triethylamin til opløsning af syren og derpå yderligere 0,4 ml eddikesyre.

Denne opløsning blev afkølet til -20° C, og det i forvejen fremstillede blandede syreanhydrid tilsattes. Efter at blandingen havde reageret ved -20° C i 1 time, blev blandingens temperatur hævet til 0° C i løbet af 1 time, og blandingen fik lov at reagere i yderligere 3 timer ved denne temperatur.

Efter fuldførelse af reaktionen sattes 1 ml vand til reaktions-blandingen, og blandingen blev indstillet til en pH-værdi på 1,0 med koncentreret saltsyre under afkøling, og derpå omrørtes i 30 minutter. Det uopløselige materiale blev frafiltreret, og filtratet indstillet til en pH-værdi på 5S5 med triethylamin. Denne opløsning koncentreredes under formindsket tryk, og remanensen blev 15 U1100 fortyndet med 20 ml acetone til udfældning af hvide krystaller. Krystallerne hlev opsamlet til filtrering og vasket med ethanol, hvorved der blev opnået 1,46 g hvide krystaller af 7-[D(-)-oc-amino-(4-kydroxyphenyl)acetamido]-3~methyl-3-cephem-4-carboxylsyre med et dekomponeringspunkt på 197° C.

Eksempel 14

Proceduren fra eksempel 13 blev gentaget under de samme reaktions-betingelser med undtagelse af, at der anvendtes 2,0 g natrium-N-(l-anilincarbonyl-l-propen-2-yl)-D(-)-a-amln0-(4-hydroxyphenyl)-acetat i stedet for natrium-N-(l-methozycarbonyl-l-propen-2-yl)-D(-)-a-amino-(4-hydrozyphenyl)acetat, og der blev opnået 1,35 g hvide krystaller af 7-[D(-)-a-amino-(4-bydro:syphenyl)acetamido]- 3-methyl-3-cephem-4-carboxylsyre med et dekomponeringspunkt på 197° C.

Eksempel_15 (i) 4,1 g natrium-N-(p^^-trichlorethoxycarbonyl)-D(-)-a-amino- (4-hydroxyphenyl)acetat blev suspenderet i 30 ml acetone, der tilsattes én dråbe N-methylmorpholin, og blandingen blev afkølet til mellem -45 og -40° C. Der tilsattes 1,2 g ethylchlorcarbonat, og blandingen fik lov at reagere i 1,5 timer ved denne temperatur.

På den anden side blev 2 g 7-amino-3-methyl-3-cephem-4-carboxyl-syre suspenderet i 40 ml methanol, og der tilsattes 2,8 g triethyl-amin til opløsning af syren og derpå gradvist 0,8 ml eddikesyre.

Denne opløsning blev afkølet til -45° C, og døn i forvejen fremstillede opløsning af blandet syreanhydrid tilsatteø. Efter at blandingen havde reageret i 2 timer ved samme temperatur, blev reaktionsblandingens temperatur hævet til 0° C i løbet af 2 timer, og blandingen fik lov at reagere ved 0° 0 i 3 timer. Reaktions-opløsningen blev koncentreret under formindsket tryk, der sattee vand til remanensen, og blandingen blev indstillet til en pH-værdi på 2,0 med saltsyre, hvorved der blev opnået 3,82 g (76 f>) hvide krystaller af 7-[N-( β, β, β-trichlorethozycarbonyl)-D(-)-a-amin,o-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-3-methyl-3-cephem-4-carboxylsyre med et smeltepunkt på 182 - 186° 0.

(Il) 3,82 g zink sattes til 3,82 g 7-[N-^^,P-trichloretho:xy-carbonyl)-D(-)-a-amino-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-3-methyl-3- 16 T41100 eephem-4-carboxylsyre 1 150 ml 90 # myresyre ved 0° C, og blandingen fik lov at reagere i 1 time. Overskuddet af zink blev frafiltreret og filtratet koncentreret under formindsket tryk. Remanensen blev opløst i en lille mængde vand, og zinket blev udfældet med hydro-gensulfid. Modervæsken blev indstillet til en pH-værdi på 5,5 med trietbylamin og derpå fortyndet med acetone, hvorved der blev opnået 2,4 g hvide krystaller af 7-[D(-)-a-amino-(4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-methyl-3-cephem-4-carboxylsyre med et dekomponerings-punkt på 197° C.

Eksempel 16 3,5 g natrium-N-(l-morpholinocarbonyl-l-propen-2-yl)-D(-)-a-amino-phenylacetat blev suspenderet i 15 ml methylenchlorid, der tilsattes én dråbe N-methylmorpholin ved mellem -45 og -40° C, derefter tilsattes dråbevist 1,2 g ethylchlorformiat, og blandingen fik lov at reagere ved samme temperatur i 2 timer.

Rå den anden side blev 2,55 g 7-amino-3-azidomethyl-3-cephem-4~ carboxylsyre suspenderet i 40 ml methanol, og der tilsattes 3 g triethylamin til opløsning af syren og derpå yderligere 0,9 g eddikesyre, og blandingen blev afkølet til -50° C. Til denne opløsning sattes den i forvejen fremstillede reaktionsblanding, og blandingen fik lov at reagere ved mellem -35 og -30° C i 1 time og derpå ved -20° C i 4 timer. Derefter sattes 4 ml vand til reak-t'ionsblandingen, og blandingen blev indstillet til en pH-værdi på 1,0 med saltsyre. Efter indstilling af blandingen til en pH-værdi på 5,2 med triethylamin og frafiltrering af uopløseligt materiale blev filtratet inddampet under formindsket tryk. Der sattes acetone til remanensen, og de udfældede krystaller blev opsamlet ved filtrering, hvorved der blev opnået 4,55 g (83,7 f«) 7-[D(-)-a-aminophenyl-acetamido]-3--azidomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre med et smeltepunkt på 240° - 250° C (dekomp.).

Eksempel_17 0,75 g 7-amino-3-methyl-3-cephem-4“Carboxylsyre blev suspenderet i 20 ml methanol, og der tilsattes 1,46 ml triethylamin til opløsning af syren og derpå 0,2 ml eddikesyre. Derefter sattes en opløsning af 0,71 g phenoxypropionylchlorid i 8 ml methylenchlorid til denne opløsning ved mellem -50 og -45° C, og blandingen fik 17 141100 lov at reagere ved -40 ί 5° C i 2 timer. Derefter "blev reaktions-blandingens temperatur hævet til -10° C, der tilsattes 2 ml vand, og blandingen blev indstillet til en pH-værdi på 1,0 med saltsyre. Opløsningsmidlet blev afdampet under formindsket tryk, og de derved opnåede hvide krystaller blev vasket, hvorved der blev opnået 1,26 g (95,39¾) hvide krystaller af 7-(a-phenoxypropionamino)-3-methyl-3-cephem-4-carboxylsyre-monohydrat med et smeltepunkt på 145° C (dekomp.).

IRcm"1:^ = o: 1770, 1675 .

UV(C2H20H); λmax: 264, 269, 275 run.

Eksempel 18 0,95 g 7-amino-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbosylsyre blev suspenderet i 20 ml methanol, og der tilsattes triethylamin til opløsning af syren og derpå 0,2 ml eddikesyre. Til denne opløsning sattes 0,36 g thienylacetylchlorid i acetone ved mellem -45 og -40° C, og blandingen fik lov at reagere ved mellem -50 og -20° C i 2 timer. Der sattes 2 ml vand til reaktionsblandingen, og blandingen blev indstillet til en pH-værdi på 1,5, hvorpå methanølet blev afdampet under formindsket tryk. Ved frafiltrering af de udfældede krystaller blev der opnået 1,53 g (96,5 9¾) hvide krystaller af 7“(thienylacetamido)-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-car'bo2yl-syre-monohydrat.

Eksempel 19 1,5 g 7-amino-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylsyre blev suspenderet i 40 ml methanol, og der tilsattes 2,2 g triethylamin til opløsning af syren og derpå 0,4 ml eddikesyre. Til denne opløsnirtg sattes 0,9 g l-(lH)-tetrazolylacetylchlorid i 10 ml methylenehlorid ved mellem -50 og -45° C, og blandingen fik lov at reagere ved -40 - 5° C i 2 timer. Efter reaktionen blev blandingens temperatur hævet til -10° C, der tilsattes 4 ml vand, blandingens pH-vscbdi blev indstillet til 1,0 med fortyndet saltsyre, og opløsningsmidlet blev afdampet under formindsket tryk. Efter vaskning af remanensen med vand blev der opnået 1,95 g (92 96) 7-[l-(l-H)-tetrazolylacet-amido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylsyre.

Produktets infrarøde absorptionsspektrum var identisk med spektret for en standardprøve.

18 U1100 3 g triethylamin sattes til en suspension af 3,44 g 7-amino-3-[2-methyl-1, 3,4-thiadiazol-5-yl) thiomethyl] -3-cephem-4-oarboxylsyre i 40 ml methanol til opløsning af syren, og blandingen blev afkølet til -50° C. Derpå tilsattes en opløsning af 1,6 g l-(lH)-tetra-zolylacetylchlorid i 8 ml chloroform, som var afkølet til -50° C, og blandingen fik lov at reagere ved -35° Oil time og derpå ved -20° C i 3 timer. Reaktionsblandingen blev inddampet under formindsket tryk, og til remanensen sattes 10 ml vand og 10 ml ethylacetat.

Det vandige lag blev opsamlet og behandlet med aktivkul, og opløsningen, blev indstillet til en pH-værdi på 2,0 med saltsyre, hvorved der blev opnået 3,9 g (86 $) 7-"|2-[l-(lH)-tetrazolylacetamido] l-3-[2(2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carboxyl-syre. Produktet blev omkrystalliseret fra acetone til opnåelse af hvide krystaller med et smeltepunkt på 198 - 200° 0 (dekomp.).

Eksempel 21 3 g triethylamin sattes til en suspension af 2,72 g 7-amino-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylsyre i 30 ml methanol til opløsning af syren, og blandingen blev afkølet til -45° C. Derpå tilsattes 2,5 g 4-pyridylthioacetylchlorid-hydrochlorid i 12 ml chloroform, og blandingen fik lov at reagere ved -35° C i 1 time og derpå ved -20° C i 3 timer. Reaktionsblandingen blev inddampet under formindsket tryk, og til remanensen sattes 10 ml vand og 10 ml ethylacetat. Det vandige lag blev opsamlet, der tilsattes 10 ml ethylacetat, og opløsningen blev indstillet til en pH-værdi på 2,0 - 1,8 med saltsyre, hvorpå det vandige lag blev opsamlet.

Det vandige lag blev indstillet til en pH-værdi på 3,0 med triethylamin og behandlet med aktivkul, og ved gradvis tilsætning af 200 ml acetone udfældedes krystaller. Efter omrøring ved 0° 0 i 3 timer blev de udfældede krystaller opsamlet ved filtrering, hvorved der blev opnået 3,3 g (80 $) 7-[«-(4-pyridylthio)acetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylsyre med et smeltepunkt på 147° -153° C (dekomp.).

Claims

19 U1100 Patentkrav ;

1. Fremgangsmåde til fremstilling af 7-acylamido-2-cephem-4—carboxylsyrer med den almene formel: R3 o r2_C_C0NH—- i* l 1 0 COOH hvori R1 betyder hydrogen, halogen, azido, acyloxy, alkyloxy, aryloxy eller -S-R’ , hvor R’ betyder alkyl, aralkyl, aryl eller en heterocyclisk gruppe, R2 betyder hydrogen eller en eventuelt ' substitueret alkyl-, aralkyl-, aryl-, cycloalkyl-, cycloalkenyl's 2 eller heterocyclisk gruppe, R betyder det samme som R eller halogen, cyan, hydroxy, azido eller -Ϊ-R", hvor Y betyder 0, S, NH eller C00, og R" betyder alkyl, aralkyl, aryl eller en hetero- 2 ^ cyclisk gruppe, eller R og R sammen med carbonatomet, hvortil de er bundet, danner en ring, og R^ betyder hydrogen eller en eventuelt beskyttet aminogruppe, kendetegnet ved, at et salt af en 7-amino-3-cephem-4-carboxylsyre med den almene formel: HpN——\ * III ^ N\ 1 0 'Y XJHgR·1· COOH hvori R1 har den ovenfor angivne betydning, omsættes med et reaktivt derivat af en carboxylsyre med den almene formel R3 R2-C-C00H II r5 5 2 hvori betyder hydrogen eller en beskyttet aminogruppe, og R og