DK141120B - Analogifremgangsmåde til fremstilling af terapeutisk aktive amidoximderivater eller salte deraf. - Google Patents

Analogifremgangsmåde til fremstilling af terapeutisk aktive amidoximderivater eller salte deraf. Download PDF

Info

Publication number
DK141120B
DK141120B DK256768AA DK256768A DK141120B DK 141120 B DK141120 B DK 141120B DK 256768A A DK256768A A DK 256768AA DK 256768 A DK256768 A DK 256768A DK 141120 B DK141120 B DK 141120B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
group
formula
salts
general formula
compound
Prior art date
Application number
DK256768AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK141120C (da
Inventor
Kalman Harsanyi
Pal Kiss
Laszlo Tardos
Kalman Takacs
Zsuzsa Relle
Eva Milak
Dezsoe Korbinats
Csaba Goenczy
Original Assignee
Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet filed Critical Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Publication of DK141120B publication Critical patent/DK141120B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK141120C publication Critical patent/DK141120C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/16—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D249/18—Benzotriazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

(11) FREMLÆGGELSESSKRIFT 141120 (^) DANMARK (51) ,ntCI'3 C 07 D 217/14 H C 07 D §9^88 Π C 07 D 241/44 C 07 B 263/58 «(21) Ansøgning nr, 2567/68 (22) Indleveret den 51» Hl&J 19^8 (23) Løbedag 51· tnaj 1968 (44) Ansøgningen fremlagt og _ mAn fremlseggelsesskriftet offentliggjort den · d«*1· 1 Jov DIREKTORATET FOR ^ PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET (30) Prioritet begaret fra den
6. jun. 1967, Cl 714, HU
(71) CHINOIN GYOGYSZER- ES VEGYESZETI TERMEKEK GYARA RT, To utca 1 -5> Bu= lapest IV, HU.
(72) Opfinder: Kalman Harsanyi, Egri Jozsef u. 19-21, Budapest XI, HU: Kal= man Takacs, Vas ulca 12, Budapest VIII, HU: Zsuzsa Helle, October 6, u. V6, Budapest V, HU: Eva Milak, Cøarnok-ter 3, Budapest IX, HU: Las= zlo Tardos, Egri Jozsef u. Budapest XI, HU: Dezsoe Korbonits,
Verhalom u. 27/d, Budapest II, HU: Pal Kløs, Vertes u. B2, Budapest VI, HU: Csaba Goenczy, 4 Sin utca, BudapestTV, HU.
(74) Fuldmægtig under sagen« behandling:
Kontor for Industriel Eneret v. Svend Schønnlng._7 „:-_ (M) Analogifremgangsmåde til fremstilling af terapeutisk aktive amidoxim* derivater eller salte deraf.
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangs-måde til fremstilling af terapeutisk aktive amidoximderivater med den i kravindledningen angivne almene formel 1 eller salte deraf, i hvilken formel R, Z og n har de sammested angivne be-5 tydninger.
Fra litteraturen kendes kun ret få alkan- og aralkansub-stituerede heterocykliske karbonsyreamidoximer. Der er fx beskrevet amidoximer som er substitueret med en monocyklisk ring, en ftalimidogruppe, quinolylgruppe eller en af tre ringe beståen- 2 141120 de heterocyklisk gruppe,(Chem. Review 62, 155, 1962), eller med en af én ring bestående heterocyklisk rest, eller med en ftalazinylgruppe (Schurn. Obsch. Chim. 32, 1962, 3669). For sidstnævnte forbindelsesgruppes vedkommende er der beskrevet 5 hypotensiv virkning (Rev. Chim. Acad. Rep. Pop. Roumaine, 7/2, 1962, 1405-15). Andre anvendelsesmuligheder på det farmaceutiske område er ikke kendt.
Forbindelser med den almene formel I har fremfor alt antiflogistiske, antipyretiske og analgetiske egenskaber.
10 Den heterocykliske gruppe R kan som nævnt være substi tueret med én eller flere af de angivne substituenter, og disse kan være ens eller forskellige. Hvis substituenterne er alkoxygrupper eller alkylgrupper, kan de være ligekædede eller forgrenede.
15 Symbolet R kan med særlig fordel betegne en af følgende grupper: en 6,7-dimetoxy-3,4-dihydroisoquinolin-l-yl-gruppe, en 6,7-diætoxy-3,4-dihydroisoquinolin-l-ylgruppe, en 3,4-di-hydro-6,7-dimetoxy-isokarbostyryl-2-ylgruppe, en lH-quinazolin- 2-on-l-ylgruppe eller en 3-hydroxyquinazolin-2-ylgruppe.
20 Salte af forbindelser med den almene formel I er sær lig hensigtsmæssigt salte dannet med farmaceutisk egnede syrer såsom hydroklorider, hydrobromider, hydrojodider, sulfater, fosfater, nitrater, acetater, laktater, tartrater, maleinater og lignende i farmacien anvendte syrers salte.
25 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i patentkravets kendetegnende del anførte.
Ved en særlig fordelagtig udførelsesform for fremgangsmåden omsættes forbindelser med den almene formel II, hvor X betegner en nitrilgruppe, med hydroxylamin. De som udgangsma-30 teriale anvendte nitriler med den almene formel II er delvis hidtil ukendte forbindelser, fx 3-(2-cyanoætyl)-5-klorbenzoxazol- 2-on, 2-hydroxy-a-cyanobenzylquinox- alin, 2-metyl-3(3H)-(2-cyanoætyl)-quinazol-4-on og 1—(IH)—(2— cyanoætyl)-quinoxalin-2-on, hvilke forbindelser kan fremstilles 35 ved i og for sig kendte metoder.
Hydroxylaminen anvendes i form af basen selv eller af et salt deraf. Med fordel kan hydrokloridet anvendes. Hydroxylaminen kan anvendes i ækvimolær mængde eller fordelagtigt i 141120 3 overskud (ca. 1-3 mol pr. mol af forbindelsen med den almene formel II). Hvis man anvender hydroxylaminhydroklorid anvendes dette fordelagtigt i ækvimolær mængde. Reaktionen gennemføres i vandigt eller vandfrit medium. Som opløsningsmiddel 5 kan anvendes vandige eller vandfri alifatiske alkoholer, fx metanol eller ætanol; ætere, fx diætylæter, eller kulbrinter som fx benzen eller toluen. Det har vist sig særlig fordelagtigt at bruge vandigt ætanolisk medium. Hvis der bruges hydrox-ylamin-hydroklorid, kan basen også frigøres i reaktionsblan-10 dingen. Til dette formål kan man fx bruge alkalimetalhydroxy-er såsom natriumhydroxyd, alkalikarbonater såsom natriumkarbonat eller kaliumkarbonat, alkalihydrogenkarbonater såsom natrlumhydrogenkarbonat eller organiske baser såsom triætyl-amin.
15 Reaktionstemperaturen er ikke af kritisk betydning. Det er dog fordelagtigt at arbejde ved forhøjet temperatur, fx under tilbagesvaling. Man kan også gå sådan frem at man lader reaktionsblandingen henstå ved stuetemperatur. I dette tilfælde behøves der dog en forlænget reaktionstid.
20 Reaktionsblandingen kan oparbejdes på i og for sig kendt måde. Ofte udskiller reaktionsproduktet sig og kan isoleres ved filtrering. I andre tilfælde inddampes reaktionsblandingen og det ønskede produkt vindes ved ekstraktion med organiske opløsningsmidler.
25 Ved en anden hensigtsmæssig udførelsesform for frem gangsmåden omsættes en forbindelse med den almene formel II, hvor X betegner en tioamidgruppe, med hydroxylamin. De som udgangsmateriale anvendte tioamider fremstilles ud fra de tilsvarende nitriler med den almene formel II ved tillejring af 30 hydrogensulfid. Ved omsætningen mellem forbindelsen med den almene formel II og hydroxylamin anvendes sidstnævnte med fordel i form af den frie base. Reaktionen kan gennemføres i vandigt medium eller i nærværelse af et organisk opløsningsmiddel.
Til dette formål kan man med fordel bruge metanol. Temperaturen 35 er ikke kritisk; man kan arbejde under opvarmning eller reaktionsblandingen kan henstå i forlænget tid ved stuetemperatur.
Ved yderligere en udførelsesform for fremgangsmåden omsættes en iminoæter med den almene formel II, hvor X beteg- 4 141120 ner en gruppe med formlen -C(=NH)-0-alkyl, med hydroxylamin.
De som udgangsmateriale anvendte iminoætere fremstilles ud fra de tilsvarende nitriler med den almene formel II ved omsætning med tilsvarende alkoholer. Reaktionen mellem en imi-5 noæter med den almene formel II og hydroxylamin fuldføres i vandfrit medium; hydroxylaminkomponenten anvendes hensigtsmæssigt i form af den fri base.
Ved en yderligere uførelsesform for fremgangsmåden omsættes et hydroxamsyreklorid med den almene formel II, hvor 10 X betegner en gruppe -C(=N-OH)-Cl, med ammoniak. Reaktionen gennemføres med fordel under opvarmning. Ammoniakken kan eventuelt bruges i form af et ammoniumsalt. Man kan fx med fordel gå sådan frem at man sætter ammoniumkarbonat til reaktionsblandingen.
15 Forbindelser med den almene formel I kan overføres i salte med syrer, eller amidoximer med den almene formel I kan frigøres fra salte dermed, eller de dannede salte kan omdannes til andre farmaceutisk egnede salte. Til saltdannelsen kan man anvende mineralske syrer som fx saltsyre, brombrintesyre, jord-20 brintesyre, svovlsyre, salpetersyre eller fosforsyre, eller organiske syrer som fx eddikesyre, mælkesyre, vinsyre eller maleinsyre. Saltdannelsen kan foretages på i og for sig kendt måde, fx ved omsætning af den i et organisk opløsningsmiddel dannede opløsning af en forbindelse med den almene formel I med 25 en ækvivalent mængde af den ønskede syre.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen skal i det følgende belyses nærmere ved nogle udførelseseksempler.
Eksempel 1 51,0 g 5-klorbenzoxazolon-2 og 150 ml akrylnitril op-30 varmes i nærværelse af 1,0 g ftalimidkalium i 6 timer til kogning. Efter afkøling filtreres de udfældede krystaller. Råproduktet omkrystalliseres fra varm 96%'s alkohol. Der vindes 55,0 g 3-(2-cyanoætyl)-5-klorbenzoxazolon-2 med smp. 182-184°C. Beregnet for C1{)H7C1N202(222,62) : N 10,95% 35 Fundet: N 11,07%.
Til en opløsning af 22,27 g 3-(2-cyanoætyl)-5-klorbenzoxa- 5 1A1120 zolon-2 i 1000 ml ætanol sættes en vandig hydroxylaminbase-opløsning der er fremstillet ud fra 13,9 g hydroxylamin-hy-droklorid ved hjælp af vandigt natriumhydrogenkarbonat, hvorefter reaktionsblandingen opvarmes i 17 timer under tilbage-5 svaling. Blandingen inddampes til tørhed og til remanensen sættes 150 ml vand. Det krystallinske råprodukt franutsches og omkrystalliseres fra varmt vand. Der vindes 14,65 g 3-(5- • q .i.
klorbenzoxazolon-2-yl-3)-propionylamidoxim med smp. 151-155 C (sønderdeling).
10 Beregnet for C^qH^qCIN^O^(255,66): N 16,43%
Fundet: N 16,02%.
Eksempel 2 11,5 g l-cyanometyl-6,7-dimetoxy-3,4-dihydroisoquinolin opløses i 280 ml varm 96%'s ætanol, hvorefter der til den varme 15 opløsning sættes en opløsning af hydroxylaminbase som er frigivet fra 6,95 g hydroxylamin-hydroklorid med 10,18 g natriumhydrogenkarbonat i 20 ml vand. Reaktionsblandingen opvarmes i 22 timer på et vandbad under tilbagesvaling, hvorefter blandingen inddampes under nedsat tryk til tørhed. Remanensen sus-20 penderes i 50 ml vand, det krystallinske produkt filtreres og tørres. Efter omkrystallisation fra varm 30%'s ætanol vindes 9,4 g (6,7-dimetoxy-3,4-dihydroisoquinolinyl-l)—acetamidoxim-monohydrat med smp. 134-136°C.
Beregnet for c13HigN304(281,31): C 55,50 H 6,81 N 14,94% 25 Fundet: C 55,97 H 6,91 N 15,43%.
a) Toxicitet LDgg = 1600 (1200-2130) mg/kg peroralt.
b) Antiflogistisk virkning, bestemt med test for rottepote-ødem.
Betændelsesfremkaldende middel: EDm^n(oralt, suspension)
Kaolin 75 mg/kg 30 Gær 100 mg/kg
Serotonin 100 mg/kg
Dekstran 50 mg/kg
Den afhårede hud på hvide marsvin udsættes 40 timer for ultraviolet bestråling til fremkaldelse af erythem. Pro-35 duktet hæmmer ikke erythemet i og for sig. Ved en dosis af 50 mg/kg amidazofen, der alene udøver en virkning på 50%, op- 6 141120 nås i kombination med 100 mg/kg af produktet ifølge eksemplet en virkning på 100%. Produktet potenserer altså virkningen af amidazofen.
c) Produktet har også temperatursænkende virkning. I 5 en dosis på 50 mg/kg indgivet oralt nedsætter produktet rotters normale temperatur. Denne virkning er fire gange stærkere end amidazofens. En peroralt indgivet dosis på 100 mg/kg sænter en ved gærinjektion fremkaldt feber. Virkningen på det centrale nervesystem og desuden produktets spasmolytiske og analge-10 tiske virkning afprøvedes også. Ved disse forsøg viste produktet sig at være uvirksomt. Produktet har svage antihistaminag-tige egenskaber.
Eksempel 3 3,6 g l-cyanometyl-6,7-diætoxy-3,4-dihydroisoquinolon 15 opløses i 60 ml varm 96%'s alkohol, hvorefter der tilsættes en opløsning af hydroxylaminbase, fremstillet ud fra 1,95 g hydroxylamin-hydroklorid med 2,36 g natriumhydrogenkarbonat i 10 ml vand. Reaktionsblandingen opvarmes i 22 timer på et dampbad under tilbagesvaling og inddampes derefter til tørhed.
20 Remanensen suspenderes i 30 ml vand. Det krystallinske stof filtreres og tørres. Efter ·omkrystallisation fra 60%'s ætanol vindes 3,10 g (6,7-diætoxy-3,4-dihydroisoquinolinyl-l)-acet-amidoxim. Smp. 170-172°C.
Beregnet for c15H22N303(292,35) N 14,37% 25 Fundet: N 14,67%.
Eksempel 4 12,9 g N-(2-cyanoætyl)-6,7-dimetoxy-3,4-dihydroisokarbo-styril opløses i 75 ml varm ætanol, hvorefter der tilsættes en opløsning af hydroxylaminbase i 20 ml vand, fremstillet på den 30 i de foregående eksempler beskrevne måde, og reaktionsblandingen opvarmes i 22 timer under tilbagesvaling. Blandingen henstår i køleskab hvorefter de udskilte krystaller filtreres, vasked med vand og tørres. Efter omkrystallisation fra ætanol vindes 5,7 g 3-(6,7-dimetoxy-3,4-dihydroisokarbostyril-2-yl)-35 propionsyreamidoxim med smp. 188°C.
7 141120
Beregnet for c14H17N304(288,27): C 57,98 H 6,59 N 14,48%
Fundets C 57,60 H 6,85 N 14,58%.
Eksempel 5 29,23 g 2-hydroxy-quinoxalin blandes med 0,6 g ftalimid-5 kalium i en morter, hvorefter der tilsættes 130 ml akrylnitril. Reaktionsblandingen opvarmes i 7 timer til kogning. Der vindes 37,0 g 1-(IH)-(2-cyanoætyl)-quinazolin-2-on. Efter omkrystallisation fra butanol smelter produktet ved 207-208°C.
Beregnet for C1;LH9N30(199,20): N 21,09% 10 Fundet: N 21,07%.
30,6 g l(lH)-(2-cyanoætyl-quinoxalin-2-on suspenderes i 150 ml 96%'s ætanol hvorefter der til suspensionen sættes en opløsning af hydroxylaminbase, frigivet fra 21,4 g hydrox-ylamin-hydroklorid med 25,8 g natriumhydrogenkarbonat i 50 ml 15 vand. Reaktionsblandingen opvarmes i 16 timer til kogning.
Ved opvarmningens begyndelse opstår der er klar opløsning. Efter afkøling udskiller opløsningen 30,0 g 3-l(lH)-quinoxalinon- 2-yl-propionsyreamidoxim med smp. 180-182 C.
Beregnet for cnHi2N4°2(232,24): N 24,13% 20 Fundet: N 24,06%.
Eksempel 6 24,00 g 2-metyl-3H-quinazolon-4 omsættes i nærværelse af 0,4 g ftalimidkalium med 100 ml akrylnitril på den måde der er beskrevet i de foregående eksempler. Der vindes 25,98 g 25 2-metyl-3-(3H)-2-cyanoætyl)-quinazol-4-on med smp. 152-153°C.
Produktet kan omkrystalliseres med 96%'s ætanol.
Beregnet for C12Hi;lN30 (213,23): N 19,71%
Fundet: N 19,97%.
23,45 g 2-mety1-3-(3H)-(2-cyanoætyl)-quinazol-4-on op-30 varmes med hydroxylaminbase, fremstillet ud fra 15,30 g hydroxyl-amin-hydroklorid med 18,48 g natriumhydrogenkarbonat i 25 ml vand, og med 75 ml 96%'s ætanol i 15 timer. Reaktionen er kendetegnet ved den hurtige udskilning af et bundfald. Der vindes 26,7 g 3-(metyl-3H-quinazolon-4-yl-[3])-propionsyreamidoxim, 35 smp.227-228°C. Produktet kan krystalliseres fra en stor mængde 141120 8 dimetylformamid; det er udmærket opløseligt i vandige opløsninger af mineralsyrer.
Beregnet for (246m26) : N 22,76%
Fundet: N 22,40%.
5 Eksempel 7 108,6 g 3-fenyl-3-cyanpyrodruesyreætylester og 55,0 g o-fenylendiamin opvarmes i 300 ml iseddikesyre i 10 minutter til kogning. Der vindes 108,0 g 2-hydroxy-a-cyanobenzenquin©x-alin. Efter omkrystallisation fra butanol krymper produktet ved 10 216°C og det smelter ved 226°C.
Beregnet for c16Hi;lN30(261,27) : C 73,55 H 4,25 N 16,08%
Fundet: C 73,48 H 4,61 N 16,01%.
Til 2,75 g 2-hydroxy-3-a-cyanobenzyl-quinoxalin sættes i 75 ml 96%'s ætanol en opløsning af 1,39 g hydroxylamin-hydro-15 klorid, 1,70 g natriumhydrogenkarbonat og 10 ml vand, hvorefter blandingen opvarmes til kogning. Reaktionsblandingen opvarmes i 14 timer under tilbagesvaling. I reaktionsblandingen er der under hele reaktionstiden en udfældning til stede. Der vindes 2,20 g 3-hydroxy-2-quinoxalinylfenylacetamidoxim. Efter 20 krystallisation fra en blanding af dimetylformamid og vand smelter produktet ved 231°C.
Beregnet for C16H14N4C>2 (294,30): C 65,29 H 4,79 N 19,04%
Fundet: C 65,20 H 5,20 N 19,15%.
Den farmakologiske virkning af de ifølge fremgangsmåden frem-25 stillede forbindelser afprøvedes ved følgende forsøg.
1. Toxicitet
Produkterne blev indgivet peroralt til mus. Der fremstilledes 1%'s med metylcellulose dannede suspensioner, der blev indgivet dyrene i mængder på 0,2 ml/g. Mortaliteten be-30 stemtes efter 48 timers forløb. Værdien for LD^q blev udregnet efter den af Litchfield-Wilcoxon angivne metode (J.Pharmacol.
1949r 96-99).
2. Antiflogistisk virkning
Hos rotter der havde sultet i 24 timer fremkaldtes 35 pote-ødemer ved supplantar injektion af 0,1 ml 5%'s kaolin, 9 141120 1%'s dekstran, 0,025%'s serotonin eller 5%'s gær. Potens diameter måltes ved hjælp af en toarmet måler før ødemets fremkaldelse (grundværdi) og senere på forskellige tidspunkter efter indgift af de til afprøvning værende produkter. Den til afprøv-5 riing værende forbindelse blev indgivet 1 timer før indgiften af det betændelsesfremkaldende stof i form af en 1%'s metylcellulose dannet suspension ad oral vej.
Til bestemmelse af den antiflogistiske virkning måltes poteødemer hos ubehandlede og behandlede dyr, og de for 10 de behandlede dyr fundne værdier blev trukket fra kontrolværdien. Hæmningens størrelse angives i procenter af kontrollen.
De enkelte værdier bestemtes hos grupper af dyr på hver 10 dyr.
3. Temperaturvirkning a) Hypotermisk virkning.
15 Rotters rektaltemperatur måltes med kvivsølvtemome- ter. De ubehandlede dyrs temperatur tjente som kontrol. Efter indgift af produktet måltes dyrenes temperatur hver time i hver 5 timer. Virkningen af de enkelte doser bestemtes hos grupper bestående af hver 10 dyr.
20 b) Antipyretisk virkning.
Hos rotter fremkaldtes feber ved subkutan indgift af 1 ml 20%'s gæropslæmning. Feberen opstod efter 16 timers forløb og viser konstant høj værdi. Den antipyretiske virkning af produkterne bestemtes hos disse dyr ved måling af rektaltempe-25 raturen.
4. Analgetlsk virkning
Forsøgene udførtes på mus ved den metode der er angivet af P6rszåsz-Herr (Kiserletes Orvostudomany, 1950, 2.292). Musene blev stillet på metalplader med en temperatur på 53°C. Som 30 smertereaktion betragtes det tidsrum i hvilket dyret slikker på en af sine poter. Dette tidsrum bestemtes for behandlingen og 1 og 2 timer efter behandlingen. For hvert forsøg brugtes grupper på 20 dyr. Den analgetiske virkning ses af forlængelse af smertereaktionen.
35 Resultaterne af disse forsøg er sammenfattet i neden stående tabel. I denne er resultaterne angivet som den mindste virksomme dosis (ED^^) , udtrykt i mg/kg. I tabellen betegner 141120 10 X toxicitetsværdierne til orientering; - betegner virkningsløs.
Forbindelse Toxicitet Rottepoter, Temperatur Analgetisk eks_ x Kaolinødem normal febril virkning ' 1 2 3 4 5 6 1 1500 100 200 2 1600(1200-2130) 75 150 100 3 360(310-418) 50 100(toxisk) - 4 1000 100 - - 5 820(529-1270) - 100 100 6 1000 100 - - 200 7 1000 - -

Claims (1)

14T120 11 Analogifremgangsmåde til fremstilling af terapeutisk aktive amidoximderivater med den almene formel . N-OH R - Z - (CH2)n - C ^ I eller salte deraf, i hvilken formel R betegner en eventuelt med 5 et eller flere kloratomer eller med en eller flere hydroxy-, oxo-, alkyl- eller alkyloxygrupper substitueret benzoxa- zolyl-, pyrimidoimidazolyl-, isoquinolinyl-, isokarbostyrilyl, quinoxalinyl- eller quinazolinylgruppe, i hvilken heterocyk-liske gruppe den eller de heteroatomer indeholdende ringe 10 eventuelt foreligger i hydrogeneret form og hvor 1-2 kulstofatomer i denne ring eventuelt kan være exocyklisk bundet til et oxygenatom under dannelse af en karbonylgruppe, Z betegner en metylengruppe, der såfremt R er en quinoxallnylgruppe eventuelt kan være substitueret med en fenylgruppe, og n betegner 15 tallet 0, 1 eller 2, kendetegnet ved at en forbindelse med den almene formel R - Z - (CH2)n - X II hvor R, Z og n har de ovenfor angivne betydninger og X betegner en nitrilgruppe, en tioamidgruppe med formlen - CSNH2, en iminoætergruppe med formlen -C(=NH)-0-alkyl eller en hydroxam-20 syrekloridgruppe med formlen -C(=N0H)C1, omsættes med en forbindelse med formlen h2n - W III eller et salt deraf, i hvilken formel W betegner en hydroxylgrup-pe eller, såfremt X i formel II er en hydroxamsyrekloridgruppe, et hydrogenatom, hvorpå den dannede forbindelse om Ønsket om-25 dannes til et salt, eller et dannet salt omdannes om ønsket til
DK256768AA 1967-06-06 1968-05-31 Analogifremgangsmåde til fremstilling af terapeutisk aktive amidoximderivater eller salte deraf. DK141120B (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HUCI000714 1967-06-06
HUCI000714 1967-06-06

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DK141120B true DK141120B (da) 1980-01-21
DK141120C DK141120C (da) 1980-07-14

Family

ID=10994338

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK256768AA DK141120B (da) 1967-06-06 1968-05-31 Analogifremgangsmåde til fremstilling af terapeutisk aktive amidoximderivater eller salte deraf.

Country Status (17)

Country Link
US (1) US3673188A (da)
AT (1) AT277234B (da)
BE (1) BE716174A (da)
BR (1) BR6899612D0 (da)
CA (1) CA925869A (da)
CH (1) CH526539A (da)
CS (1) CS168502B2 (da)
DE (1) DE1670497C3 (da)
DK (1) DK141120B (da)
FI (1) FI52857C (da)
FR (1) FR7892M (da)
GB (1) GB1187348A (da)
IL (1) IL29976A (da)
NL (1) NL139238B (da)
NO (1) NO127054B (da)
SE (1) SE335128B (da)
YU (1) YU33285B (da)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3948928A (en) * 1972-03-17 1976-04-06 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. 3-Substituted-1,2-benzisoxazoles and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof
US3907822A (en) * 1973-06-11 1975-09-23 Squibb & Sons Inc Anti-inflammatory (2-benzimidazoylthio)alkylamidoximes
US4112111A (en) * 1975-02-26 1978-09-05 Sandoz Ltd. Indolinylguanidines
US4048176A (en) * 1976-07-23 1977-09-13 Morton-Norwich Products, Inc. 2-(3-Methyl-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-isoquinolyl)-acetamidoxime dihydrochloride
FR2506767A1 (fr) 1981-05-26 1982-12-03 Synthelabo Derives heterocycliques d'amidoximes, leur preparation et leur application en therapeutique
HU190377B (en) * 1982-03-12 1986-08-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for preparing theophyllinyl-alkyl-oxadiazoles
EP0225726B1 (en) * 1985-11-08 1991-04-17 Glaxo Group Limited Indole derivatives
BR8707399A (pt) * 1986-07-24 1988-09-13 Quest Systems Inc Metodo de detectar uma substancia usando decomposicao enzimaticamente induzida de dioxetanos
HU207988B (en) * 1988-10-20 1993-07-28 Biorex Kutato Fejlesztoe Kft Process for producing halogenides of o-/3-amino-2-hydroxy-propyl/hydroximic acid and pharmaceutical compositions containing them as active components
WO1997010221A1 (en) * 1995-09-15 1997-03-20 Torrey Pines Institute For Molecular Studies Synthesis of quinazolinone libraries

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3150135A (en) * 1962-11-13 1964-09-22 Fmc Corp Preparation of oximes
US3354174A (en) * 1964-02-19 1967-11-21 Sterling Drug Inc 1-and 2-benzimidazolyl-lower-alkylamidoximes, amidines-, and guanidines
US3420847A (en) * 1964-02-19 1969-01-07 Sterling Drug Inc Pyrrolyl-lower-alkyl-amidoximes
US3472872A (en) * 1964-02-19 1969-10-14 Sterling Drug Inc Indolyl-lower-alkyl-amidoximes
US3539576A (en) * 1967-07-17 1970-11-10 American Home Prod 1,2,3,7,8,12b-hexahydrobenzo(1,2)cyclohepta(3,4,5 - d,e) isoquinolinomethyleneamidoximes and esters thereof
US3505336A (en) * 1968-05-06 1970-04-07 Sterling Drug Inc 3,4-dihydro-2-(1h)-isoquinolinecarboxamidoximes and lower-alkanoates

Also Published As

Publication number Publication date
DE1670497A1 (de) 1972-01-27
FR7892M (da) 1970-05-04
FI52857B (da) 1977-08-31
US3673188A (en) 1972-06-27
YU128568A (en) 1976-03-31
DE1670497C3 (de) 1973-12-20
IL29976A (en) 1971-11-29
SE335128B (da) 1971-05-17
CS168502B2 (da) 1976-06-29
CH526539A (de) 1972-08-15
BR6899612D0 (pt) 1973-05-10
GB1187348A (en) 1970-04-08
NO127054B (da) 1973-04-30
CA925869A (en) 1973-05-08
NL6807919A (da) 1968-12-09
DE1670497B2 (de) 1973-05-24
NL139238B (nl) 1973-07-16
BE716174A (da) 1968-11-04
AT277234B (de) 1969-12-10
DK141120C (da) 1980-07-14
FI52857C (fi) 1977-12-12
YU33285B (en) 1976-08-31
IL29976A0 (en) 1968-07-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Godefroi et al. DL-1-(1-arylalkyl) imidazole-5-carboxylate esters. A novel type of hypnotic agents
US6965036B2 (en) Intermediates for guanidine mimics as factor Xa inhibitors
DK141122B (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af substituerede benzimidazoler eller syreadditionssalte deraf.
SU450398A3 (ru) Способ получени -арил-2аминоалкоксистиролов
US3705153A (en) Novel thiazolyacetic acids and salts thereof
US3673188A (en) Heterocyclic amidoximes
SU475768A3 (ru) Способ получени (5-нитрофурил-2) -пиридинов
GB937724A (en) New pyrazolo-pyrimidines and process for the preparation thereof
US3001992A (en) S-niteo-z-fubftjewdene
US3231574A (en) Piperazine derivatives
SU461505A3 (ru) Способ получени 2-(5-нитро-2тиазолил) бенззимидазолов
NO126624B (da)
US3194808A (en) Preparation of 1-(aromatic-alkyl)-2, 4-dioxohexahydropyrimidines
SU470959A3 (ru) Способ получени 3-амино- 2-пиразолиновых производных или их солей
US3127420A (en) N1-[(5-nitro-2-furyl)alkylidene]-n-substituted n-(n-substituted carbamoylalkyl) hydrazines
GB2024815A (en) Imidazolylethoxy derivatives of pyrazolo-(o,4-b)pyridine-5-methanols
SE441923B (sv) 1-acyl-2-imidazolin till anvendning som mellanprodukt vid framstellning av 1-osubstituerad-2-imidazolin samt forfarande for dess framstellning
GB703273A (en) Manufacture of new derivatives of imidazole
US3244593A (en) Pharmaceutically active substituted 5-pyrazolones
DK170043B1 (da) 5-phenyl-1,4,5,6-tetrahydropyrimidinderivater, fremgangsmåde til fremstilling heraf, farmaceutisk middel indeholdende disse samt anvendelse af derivaterne til fremstilling af et farmaceutisk middel
US3206461A (en) 1-acyl-1-[2-(azacyclyl) ethyl]-2-(5-nitrofurfurylidene)hydrazines
US2733244A (en) G-tetrahydropyrimidine and imidaz-
AT238188B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Hydrazinverbindungen
US3091611A (en) Alkylalkoxyalkylhydrazones
JPS61254569A (ja) １，３−二置換イミダゾリウム塩

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed