DK141121B - Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2,3-dihydro-1-benzothiepin-4-carboxylsyreamider eller terapeutisk anvendelige salte deraf med baser. - Google Patents

Description

(fin \aa/ (11) FREMUEGGELSESSKBIFT 141 121 DANMARK ·τ k (21) Ansøgning nr. 4015/75 (22) Indleveret den 8. Sep. 1975 H« (23) Løbedag 8. ββρ. 1975 (44) Ansøgningen fremlagt og fremlæggetoesekriftet offentliggjort den 21 . Jan. 1980

DIREKTORATET FOR

PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET (3°) Prioritet begæret fra den

26. sep. 1974, 509524, US . 9. Jun. 1975> 585147, US

(71) CIBA-GEIGY AG, 4002 Basel, CH.

(72) Opfinder: Melvin Harris Rosen, 24 Delbarton Drive, Madison, New Jersey 07940, US.

(74) Fuldmægtig under sagens behandling:

Dansk Patent Kontor ApS.

(54) Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2,5-dihydro-l-benzothlepin- 4-carboxylsyreamider eller terapeutisk anvendelige salte deraf med baser.

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 2,5-dihydro-l-benzothiepin-4~carboxyl-syreamider med den- almene formel

Am

X CO

I I

o—-c /y \ (I) k hvori R, X, Am og n har den i kravet angivne betydning, eller tera- 2 141121 peutisk anvendelige salte deraf med baser.

Substituenten E er som alkyl f.eks. methyl, ethyl, n- eller i-prop-yl eller -butyl og som halogen f.eks. fluor, chlor eller brom.

Udtrykket "lav" definerer i de nedenfor nævnte organiske grupper eller forbindelser sådanne med højst 7, fortrinsvis 4, carbon-atomer.

Når X er hydroxy, er de omhandlede-forbindelser karakteriseret af formlen I som tautomere enoler (der er afledt af de tilsvarende 5-ketoner), der har sur karakter og derfor danner salte med baser. Især skal fremhæves de terapeutisk anvendelige salte med baser.

Hvis symbolet X står for alkanoyloxy, f.eks- acetoxy eller propionyl-oxy, betyder formlen I enolestere, og forbindelser, hvori X er den ovenfor definerede tertiære aminogruppe, erenaminer. Ingen af disse Forbindelser har nogen sur karakter mere. .

Aminogruppen Am er f.eks. amino, mono- eller di-(alkyl)-amino med 1 til 4 carbonatomer, såsom mono- eller di-(methyl, ethyl, n- eller i-propyl eller -butyl)-amino eller alkylenamino med 4 til 7 carbonatomer, f.eks. pyrrolidino, piperidino, 1,4-, 1,5-, 1,6-,' 2,5-, 2,6- eller 1,7-hexylenamino .eller -heptylenamino. Cycloalkyl-amino med 3 til 7 ringcarbonatomer er f.eks. cyclopropylamino, cyclopentylamino eller cyclohgxylamino, og (Ph eller Hc)-amino-grupper er f.eks. (phenyl, tolyl, anisyl, methylthiophenyl, monoeller difluorphenyl, mono- eller di-chlorphenyl, bromphenyl, tri-fluormethylphenyl; 2- eller 3-furyl, -thienyl eller -pyrryl, 5-methy1-3-1,2-oxazolyl eller -thiazolyl, 2-1,3-oxazolyl eller -thiazolyl, 3-pyrazolyl, 2-imidazolyl, 2-, 3- eller 4-pyridyl, 4-pyridazinyl, 2-pyrimidyl eller 2-pyrazinyl)-amino, og deres i ringen methylerede derivater.

Den tertiære aminogruppe X er f.eks. en af de for Am angivne di-alkylamino- eller alkylenaminogrupper.

Terapeutisk anvendelige baser til fremstilling af de ovennævnte enol-salte (X=0H) er fortrinsvis alkalimetalhydro xider, ammoniak eller aminer med den almene formel Η-Am eller lavalkyl-Am, f.eks. natrium-, kalium-, ammonium-, mono-, di- eller trimethyl-arnmonium-, mono-, di- 141121 $ eller tri ethyl-ammonium-, pyrrolidinium-, morpholinium-, anilinium-eller 2-pyridylammoniumsalte.

De omhandlede forbindelser viser værdifulde farmakologiske egenskaber, i første række anti-inflammatoriske virkninger. Disse kan påvises ved in-vitro- eller in-vivo-forsøg, ved de sidstnævnte fortrinsvis under anvendelse af pattedyr, f.eks. rotter eller hunde, som forsøgsobjekter. De omhandlede forbindelser kan gives til dyrene enteralt, fortrinsvis oralt, parenteralt, f.eks. subkutant eller intravenøst, eller topisk, f.eks. i form af vandige eller olie-opløsninger eller stivelse-suspensioner. De anvendte dosis ligger i et område fra ca. 0,1 til ca. 200 mg/kg/dag, fortrinsvis fra ca. 1 til 100 mg/kg/åag, især fra ca.

5 til 50 mg/kg/dag. Som forsøgsmetoder anvendes de klassiske, for de nævnte virkninger egnede prøvningsmetoder, f.eks. carrageenin-poteødem-eller adjuvans-arthritis-prøven på rotter, eller nyere forsøgsmetoder ifølge Perper et al., der er beskrevet i Arthritis Rheum. 47 (1974). Derved fremkaldes en nedbrydning af med "^S-markeret kaninøre-brusk ved ikke-fagocytisk frigørelse af neutrale proteaser, der stammer fra levende humanleukocyter. Anti-reumatiske midler forhindrer denne enzym-frigørelse ved koncentrationer, der svarer til de normalt hos mennesker opnåede blodspejl. De omhandlede forbindelser hæmmer desuden de neutrale proteaser.

Således er f.eks. N-(4-fluorphenyl, 2,4- eller 3,4-dichlorphenyl)-7-chlor-(5-hydroxy eller -pyrrolidino)-2,3-dihydro-l-benzothiepin-l,l-dioxid-4-carboxylsyreamider, som repræsentative forbindelser med den almene formel I, højt aktive hos rotter i perorale doser ned til 1 mg/kg/dag ved poteødem- eller adjuvans-arthritis-prøven og forhindrer 35 i meget lave koncentrationer /^S-enzym-frigørelsen af levende humanleukocyter in vitro. De omhandlede forbindelser kan følgelig anvendes som anti-inflammatoriske midler, f.eks. ved behandling eller håndtering af arthritiske og dermato-patologiske tilstande.

Særligt skal fremhæves forbindelser med den almene formel X' COAm1 -~“k R‘-j- |I 1 (II) 141121 hvori R' er methyl, tert.hutyl, fluor, chlor eller brom, X' er hydroxy, acetoxy, pyrrolidino eller piperidino, Am' er (phenyl, tolyl, anisyl, methylthiophenyl, mono- eller di-fluorphenyl, mono- eller di-chlorphenyl, bromphenyl, trifluormethylphenyl, 5-methy1-3-1,2-oxazolyl eller -thiazolyl, 2-1,3-oxazolyl eller -thiazolyl, 3-pyrazolyl, 2-imidazolyl, 2-, 3- eller 4-pyridyl)-amino, og n er et helt tal på 0 til 2, og deres natrium-, kalium-, ammonium-, mono-, di- eller trimethylammonium-, mono-, di- eller triethylammonium-, pyrrolidinium-, morpholinium- eller H-Am-salte.

Særligt foretrukne er forbindelser med den almene formel II, hvori R' er chlor og står i 7-stilling, X' er hydroxy eller pyrrolidino, Am’ er mono- eller di-fluorphenylamino eller mono- eller dichlorphenylamino, og n er et helt tal på 0 til 2, og deres natrium-, kalium-, ammonium-, mono-, di- eller trimethylammonium-, mono-, di- eller triethylammonium-, pyrrolidinium-, morpholinium-, anilinium- eller 2-pyridylammoniumsalte.

Det er kendt, at lignende forbindelser, f.eks. de i US-patent-skrift nr.3.505.355 beskrevne dihydrobenzothiepin-5(2H)-oner, der i 4-stilling er substitueret med pyridylmethylen, har antiinflam-matoriske virkninger.

Ben overlegne antiinflainmatoriske virkning af de efter fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede produkter i forhold til virkningen af kendte lignende forbindelser, f.eks. forbindelsen 4-(2-pyridylmethylen)-3,4-dihydro-l-benzothiepin-5(2H)-on, der er beskrevet i US-patentskrift nr. 3-505.355¾ kan f.eks. påvises på rotter ved kaolin-poteødem-test.

Ben nævnte kendte forbindelse bevirker efter oral indgivelse af ca.

100 mg/kg en 18%'s betændelseshæmning.

Berimod bevirker f.eks. det ifølge eksempel 16 opnåede omhandlede natriumsalt-monohydrat af N-(3,4-dichlorphenyl)-7-chlor-5-hydroxy-2,3-dihydro-l-benzothiepin-1,l-dioxid-4-carboxylsyreamid (forb.1) en 40%'s hæmning allerede i en dosis på 30 mg/kg. Anvender man af forbindelsen 1 en dosis på 100 mg/kg, opnås en hæmning på 60%.

5 141121

Forbindelsen 1 giver ved en oral dosis på 25 mg/kg en 33%'s hæmning ved carrageenin-poteødem-test på rotter. Den følgende tabel viser den overlegne virkning, der er påvist, overfor andre omhandlede produkter ved sidstnævnte test. De virksomme stoffers numre svarer til nummeret på det eksempel, i hvilket det pågældende stof er nævnt, eventuelt suppleret med‘nummeret af produktet i det enkelte eksempel. Substituenternes betegnelse svarer til betegnelserne i formel I i patentkravet, idet der yderligere er anvendt følgende forkortelser: Am *= HH-Z, = pyrrolidino, A = morpholiniumsalt, B = pyrrolidiniumsalt og OAc = acetoxy.

Substituenten E er 7-stillet. Alle de virksomme stoffer blev indgivet peroralt i en dosis på 25 mg/kg.

Jabel

Er,_Z_Σ B n Salt_Hæmning_ 3 4-F-C6H4 OH Cl £ A 57% 2 4-F-C6H4 Pyr Cl 2 - 45% 5/10 4-F-CgH^ Pyr Cl 0 - 45% 5/24 2-P-C6H4 OH Cl 2 47% 5/6 2,4-P2-C6H3 OH Cl 2 B 52% 15 /16 4-Cl-C6H4 OH Cl 2 B 44% 15/22 CgH^ OH Cl 2 B 39% 15/14 3-F-C6H4 OH Cl 2 B 34% 15/5 2-F-C6H4 Pyr Cl 1 - 33% 15/27 2-Pyrazinyl OH Cl 2 B 34% 15/10 4-F-C6H4 OH F 2 B 45% 15 4-F-C6H4 OAc H 2 - 43% I5/17 2,6-Cl2-C6H5 OH Cl 2 - 35% 15/7 ^-F-C6H4 OH CH3 2 B 40% 15/8 4-Cl-C6H4 OH CH3 2 B 43% '

Det ses klart, at de omhandlede produkter er bedre end ovennævnte kendte sammenligningsstof, og at de har en udpræget, stærk anti-inflammatorisk virkning.

De omhandlede forbindelser fremstilles efter i og for sig kendte metoder ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, der er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del angivne. De fås således ved, at man 6 141121 a) omsætter en (et) 2,3-dihydro-l-benzothiepin-4-carbo:xylsyre-ester eller -halogenid med den almene formel

Y

X CO

i I

. c=c R —ζΎ (III) °n hvori R, X og n har den angivne betydning, og I er lavalkoxy eller halogen, med en amin med den almene formel Η-Am, hvori Am har den angivne betydning, eller b) til en tilsvarende 4-·usubstitueret 2,3-dihydro-l-benzothiepin med den almene formel X"

C ==¾ CH

/V \ E-j.

hvori R og n har den angivne betydning, X" betyder di-CC^-C^)-alkylamino, C^-C,-,-alkylenamino eller gruppen OZ, hvori Z er et alkalimetalatom, lejrer et isocyanat med den almene formel Am"=CO, hvori Am"H er en til gruppen Am svarende primær eller sekundær aminogruppe.

Amineringen ved fremgangsmåde variant a) gennemføres som sædvanligt. Man arbejder fortrinsvis mellem omkring stuetemperatur og ca. 200°C. Der anvendes enten ækvivalente mængder af reagenserne, fortrinsvis, når der anvendes en ester, eller man gennemfører reaktionen med et overskud af amin eller i nærværelse af en anden base, f.eks. en tertiær amin, såsom tri-lavalkylamin eller pyridin, når man anvender et syrehalogenid. De nævnte baser neutraliserer den syre, der opstår ved reaktionen. Lavalkanolen, der dannes ved omsætning med de nævnte estere, fraskilles fortrinsvis ved destillation sammen med fortyndingsmidlet, f.eks. et aromatisk carbonhydrid, såsom benzen, tolue? eller xylen.

7 141121

Tillejringen af isocyanatet ifølge fremgangsmådevariant b) gennemføres med forbindelser med formlen IV, hvori X" enten er OZ, hvori Z er et alkalime'talatom, eller hvori X" er den ovennævnte tertiære aminogruppe. Man anvender en ækvivalent mængde eller fortrinsvis et ringe overskud af isocyanat og arbejder- ved temperaturer mellem omkring stuetemperatur og ca. 100°C i nærværelse af et polært opløsningsmiddel, såsom en ether, f.eks. diethylether eller tetra-hydrofuran.

De opnåede forbindelser med formlen I kan på i og for sig kendt måde overføres til hinanden som angivet i kravets kendetegnende del. Således kan f.eks. enoler (X=OH) fås ud fra enaminer (X=di-alkylamino eller alkylenamino) ved sur hydrolyse, fortrinsvis med hydrogenhalogenider. De opnåede enoler kan overføres til deres salte med de nævnte terapeutisk anvendelige baser eller med alka- limetalhydrider, fortrinsvis i nærværelse af alkoholiske opløsningsmidler, såsom lavalkanoler, f.eks. ethanol, eller en ether, f.eks. tetrahydrofuran, eller et amid, f.eks. dimethylformamid, ved moderat forhøjet temperaturer, f.eks. under 100°C. Opnåede salte kan omdannes til de ovennævnte enolestere, f.eks. med alkan-oyl-halogenider med højst 4 carbonatomer, såsom acetylchlorid. Hvis man lader de nævnte enoler reagere med di-alkylaminer eller alkylenaminer ved stigende temperaturer og over et længere tidsrum, så opstår enamineme med formlen I. Hvis n betyder nul i de nævnte enoler, kan de med milde eller stærke oxidationsmidler oxideres til deres 1-oxider eller 1,1-dioxider. Man anvender i førstnævnte tilfælde f.eks. periodater, såsom natriumperiodat, i de nævnte polære opløsningsmidler og arbejder ved lave temperaturer, f.eks. mellem ca. 0°C og stuetemperatur. I det andet tilfælde er hydrogenperoxid eller organiske persyrer, f.eks. lavere peralkansyrer eller perbenzoesyrer, såsom pereddikesyre eller m-chlorperbenzoesyre, egnede oxidationsmid ler. Oxidationen gennemføres her ved stuetemperatur og derunder, eller med fortyndet hydrogenperoxid op til 100°C, i nærværelse af lavalkan-syrer, f.eks. eddikesyre. Man må arbejde forsigtigt, især med den nævnte persyrer, for at forebygge en overoxidation på grund af for lang reaktionstid.

Udgangsstofferne er kendte eller kan, hvis de er hidtil ukendte, fremstilles efter metoder, der anvendes for kendte lignende forbindelser, 8 141121 eller som beskrevet i eksemplerne. Således er estere med formlen III beskrevet i Collection Czechoslov.Chem.Commun., bind 27, side 1195 (1972),og forbindelser med formlen IV i J.Org.Chem. 26, side 2728 (1961),eller J.Chem.Soc. (c), 1971, side 2252. De sidstnævnte enaminer kan også omsættes med phosgen, hvorved man får syrehalogenider med formlen III. Isocyanåterne kan f.eks. fremstilles af tilsvarende syreazider.

De ovennævnte reaktioner gennemføres efter i og for sig kendte metoder, i nærværelse eller fraværelse af fortyndingsmidler, fortrinsvis sådanne, der er inaktive overfor reagenserne og opløser disse, katalysatorer, kondensations- eller neutralisationsmidler og/eller i en inaktiv atmosfære, under køling, ved stuetemperatur eller ved forhøjede temperaturer, ved normalt eller forhøjet tryk.

Ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse anvendes fortrinsvis sådanne udgangsstoffer, der fører til de tidligere som særligt værdifulde skildrede forbindelser,især sådanne med formlen II.

De omhandlede farmakologisk anvendelige forbindelser kan anvendes til fremstilling af farmaceutiske præparater, der indeholder en virksom mængde af det aktive stof sammen eller i blanding med bærestoffer, der egner sig til enteral, parenteral eller topisk anvendelse.

Fortrinsvis anvender man tabletter eller gelatinekapsler, der indeholder det virksomme stof sammen med fortyndingsmidler, f.eks. lactose, dextrose, rørsukker, mannitol, sorbitol, cellulose og/eller glycin, og smøremidler, f.eks. kiseljord, talk, stearinsyre eller salte deraf, såsom magnesium- eller calciumstearat, og/eller polyethylenglycol; tabletter indeholder ligeledes bindemidler, f.eks. magnesiumaluminiurn-silicat, stivelses-pastaer, gelatine, traganth, methylcellulose, na-triumcarboxymethylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon, og om ønsket sprængemidler, f.eks. stivelser, agar, alginsyre eller et salt deraf, såsom natriumalginat, enzymer for bindemidleme og/eller bruseblandinger, eller adsorpsionsmidler, farvestoffer, smagsstoffer og sødemidler. Injicerbare præparater er fortrinsvis isotoniske vandige opløsninger eller suspensioner, og suppositorier i første række fedtemulsioner eller -suspensioner. De farmakologiske præparater kan være steriliseret og/eller indeholde hjælpestoffer, f.eks. konserverings-, stabiliserings-, befugtnings- og/eller emulgeringsmidler, 9 141121 opløsningshjælpemidler, salte til regulering af de osmotiske tryk og/eller puffere. De farmaceutiske præparater, der om ønsket kan indeholde andre farmakologisk værdifulde stoffer, fremstilles på i og for sig kendt måde, f.eks. ved hjælp af konventionelle blande-, granulerings - eller drageringsmetoder,og indeholder fra ca. 0,1# til ca. 75#, især fra ca 1# til ca. 50# af det aktive stof. !

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres nærmere ved hjælp af de følgende eksempler. Når intet andet er angivet, gennemføres inddampningen af opløsningsmidler under formindsket tryk.

Eksempel 1.

En opløsning af 8 g 7-chlor-5-hydroxy-2,3-dihydro-l-benzothiepin- l,l-dioxid-4-carboxylsyremethylester, 2,5 g 2-aminopyridin og 160 ml' tørt toluen koges under omrøring i 6 timer under tilbagesvaling. Der afdestillerer derved 30 ml af opløsningsmidlet, som man erstatter med den samme mængde toluen. Efter ca. 5 timer'afkøles blandingen, fil-'.....

treres, det faste materiale vaskes med toluen og opvarmes med 50 ml ethanol. Blandingen filtreres varmt, og remanensen skilles fra.

Man får N-(2-pyridyl)-7-chlor-5-hydroxy-2jl-dihydro-l-benzothiepin-ljl-dioxid^-carboxylsyreamid med formlen N-.

OH C0NH-<^ \ I 1 ci-J\/ \ °2 der smelter'ved 2ll-2l3°C.

Det ethanoliske filtrat inddampes, og remanensen omkrystalliseres af ethanol. Man får en ringe mængde af 2-pyridylammoniumsaltet af det nævnte amid. Smp. 171-174°C.

Udgangsstoffet fremstilles som følger: En blanding af 31 g 7-chlor-5-hydroxy-2,3-dihydro-l-benzothiepin (brit.patent nr. 1.112.681), 126 ml eddikesyre og 77,7 ml af en 30#'s vandig hydrogenperoxidopløsning henstilles ved stuetemperatur i ca. 16 timer, hvirvles op og opvarmes på dampbad i 1 time. Blandingen afkøles, hvirvles op og hældes i 600 141 ta 1 10 ml is-vand. Blandingen filtreres, det faste materiale vaskes med 1000 ml vand og tørres. Man får 7-chlor-5-hydroxy-2,3-dihydro-l-benzo-thiepin-1,1-dioxid, der smelter ved 166-168°C.

En blanding af 9,4 g 7-chlor-5-hydroxy-2,3-dihydro-l-benzothiepin- 1.1- dioxid, 4 g pyrrolidin, 0,01 g p-toluensulfonsyre og 100 ml benzen koges under tilbagesvaling i 4 dage under anvendelse .af en vandfra-skiller, indtil fraskillelse af den teoretiske vandmængde. Derpå inddampes reaktionsblandingen. Man får det ca. 90$ rene 7-chlor-5-pyrrol-idino-2,3-dihydro-l-benzothiepin-1,1-dioxid.

En opløsning af 26,8 g 7-chlor-5-pyrrolidino-2,3-dihydro-l-benzo-thiepin-1,1-dioxid i 360 ml tørt tetrahydrofuran og 14,8 ml triethyl-arnin sættes i løbet af 35 minutter til en blanding af 86,4 ml af en 12,5$'s phosgenepløsning i benzen og 54 ml tørt tetrahydrofuran under omrøring ved -15°C. Man lader blandingen varme sig op til stuetemperatur og omrører den i 3 timer. Man får en opløsning af 7-chlor-5-pyrrolidino-2,3-dihydro-l-benzothiepin-1,l-dioxid-4-carboxylsyre-chlorid, som man aminerer ifølge fremgangsmådevariant a).

fil den fremkomne opløsning sættes i løbet af 10 minutter en opløsning af 14,8 g triethylamin i 210 ml methanol, hvorved temperaturen stiger til 34°C. Reaktionsblandingen omrøres i 1 time ved stuetemperatur, koges i 13 timer under tilbage svaling og koncentreres til halvdelen af sit volumen. Koncentratet fortyndes med 360 ml vand, ekstraheres med chloroform, ekstrakten vaskes med vand, tørres og inddampes. Man får 7-chlor-5-pyrrolidino-2,3-dihydro-l-benzothiepin-1,l-dioxid-4-carboxylsyremethylester.

En blanding af 32 g 7-chlor-5-pyrrolidino-2,3-dihydro-l-benzothiepin- 1.1- dioxid-4-carboxylsyremethylester, 30 ml 6 normal saltsyre og 300 ml methanol koges i 1 ]/4 time under tilbagesvaling,og efter afkøling skilles bundfaldet fra. Man får 7-chlor-5-hydroxy-2,3-dihydro-l-benzothi epin-1,l-dioxid-4-carboxylsyremethylester, der smelter ved 150-152°C.

Eksempel 2.

Til en opløsning af 6 g 7-chlor-5-pyrrolidino-2,3-dihydro-l-benzo-thiepin-1,1-dioxid i 6 ml tørt tetrahydrofuran sættes i en nitrogenatmosfære, dråbevis, under omrøring, en opløsning af 2,8 g p-fluor- 141121 11 phenylisocyanat i 6 ml tetrahydrofuran. Reaktionsblandingen Holdes i 1 time ved 40-45°C, i 1 time ved stuetemperatur og afkøles derpå i et isbad til 0°C. Blandingen filtreres, det faste materiale Vaskes med koldt tetrahydrofuran, tritureres med kold diethylether og omkrystalliseres af acetonitril eller ethylacetat. Man får N-(p-fluorphenyl)-7-chlor-5-pyrrolidino-2,3-dihydro-l-benzothiepin-l,l-dioxid-4-carb-oxylsyreamid med formlen jf °2 der smelter ved 163-165°C.

Eksempel 3.

Til en blanding af 6 g K-(p-fluorphenyl)-7-chlor-5-pyrrolidino-2,3-dihydro-l-benzothiepin-l,l-dioxid-4-carboxylsyreamid og 60 ml ethanol sættes ved stuetemperatur på én gang under omrøring 6 ml 6 normal saltsyre. Reaktionsblandingen koges i 1 time under tilbagesvaling og henstilles i ca. 16 timer ved stuetemperatur. Blandingen afkøles i et isbad, og bundfaldet skilles fra. Man får N-(p-fluorphenyl)-7-chlor-5-hydroxy-2,3-dihydro-l-benzothiepin-l,l-dioxid-4-carboxylsyreamid, der smelter ved 167-169°C.

Til en blanding af 3,5 g N-(p-fluorphenyl)-7-chlor-5-hydroxy-2r3-dihydro-l-benzothiepin-l,l-dioxid-4-carboxylsyreamid og 20 ml ethanol sættes på én gang 3 ml pyrrolidin. Reaktionen erkendes ved farveskif-tet (farveløs->>gul) og ved dannelsen af en homogen opløsning. Reak tionsblandingen koges i 2 minutter under tilbagesvaling, afkøles og behandles med 10 ml diethylether. Det opnåede bundfald filtreres fra og vaskes med diethylester. Man får det tilsvarende pyrrolidiniumsalt, der smelter ved 175-177°C. Det analogt fremstillede rnorpholiniumsalt smelter ved 193-196°C.

Eksempel 4·

Ud fra ækvivalente mængder tilsvarende udgangsstoffer fremstilles ifølge den i eksempel 2 beskrevne metode R-(p-fluorphenyl)-7-chlor- 5-pyrrolidino-2,3-dihydro-l-benzothiepin-l-oXid-4-carboxylsyre,amid.

Smp. 189-190°C.

12 141121

Produktet kan hydrolyseres ved fremgangsmåden ifølge eksempel 3*

Man får N-(p-fluorphenyl)-7-chlor-5-hydroxy-2,3-dihydro-l-benzo-thiepin-l-oxid-4-carboxylsyreamid, der smelter under sønderdeling ved 218-219°C.

Udgangsstoffet fremstilles som følger: Til en opløsning af 6,4 g 7-chlor-5-hydroxy-2,3-dihydro-l-benzothiepin i 65 ml tørt methanol og 65 ml tørt dioxan sættes dråbevis i løbet af 1 time en opløsning af 7 g natrium-me taperi odat i 65 ml vand. Blandingen omrøres så ved 0 C i 2 timer, og man lader den så varme sig op til stuetemperatur i løbet af ca. 16 timer. Den filtreres, og bundfaldet vaskes med 30 ml methanol. Filtratet og vaske-methanolet forenes, koncentreres til et mindre volumen og behandles med 40 ml vand. Blandingen ekstraheres med chloroform, ekstrakten skilles fra, vaskes med vand, tørres og inddampes. Man får 7-Gblor-5-hydroxy-2?3-dihydro-l-benzothiepin-1-oxid, der koger ved 154—157°0/0,25 mm Hg-tryk.

Produktet overføres ved fremgangsmåden ifølge eksempel 1 til 7-chlor-5-pyrrolidino-2,3-dihydro-l-benzothiepin-l-oxid.

Eksempel 5·

De følgende forbindelser med den almene formel I fremstilles ifølge de i de foregående eksempler beskrevne net'-der, ud fra ækvivalente mængder af tilsvarende udgangsstoffer: Am— M-Z, E er i 7-stilling;

Pyr = pyrrolidino, Pip = piperidino.

~ η(Ί"

Nr. Z X R n Smp. Omkrystalliseret af 1 2-Thiazolyi OH H 0 205-208 Benzen 2 OH H 2 252-254- 3 " OH Cl 0 211-213 Acetone 4- " OH Cl 2 230-231 5 5-CHj-3-isoxazolyl OH Cl 2 210-212 6 2,4-F2-C6H5 OH Cl 2 201-203 7 n-butyl Pyr Cl 2 14-9-151

8 cyclohexyl " Cl 2 165-167 CH^CN

9 phenyl ,f H 0 125-128

10 4-P-CgH^ " Cl 0 I49-I5O

11 4-CH^O-CgH^ " Cl 2 147-149 GH^CN

12 4-CH^S-CgH^ " Cl 2 162-164 13

Hl 121

Tabel fortsat;

13 2-E-C6H4 Pyr Cl 2 160-162 C^CN

14 4_f_c6-H4 Pip Cl 2 168-171 15 " Pyr H 0 145-147 Ethanol 16 4-Cl-C6H4 " H 2 134-137 "· 17 " " H O 106-108 Benzen 18 4-Br-C6H4 " H O 109-112 " 19 2-CTyC6H4 ” H O 115-116 Ethanol 20 2,5-E2-C6H4 " Cl 2 153-155

21 3-C1-4—E-CgHj " Cl 2 136-136 CE^CU

22 Phenyl OH H O 165-16? 23 4-0H3S-C6H4 OH Cl 2 205-207 24 2-P-C6H4 OH Cl 2 141-143 25 4-P-C6H4 OH H O 202-204 - 26 " OH Cl O 160-163 - 27 " OH Ή 2 193-195 Ethanol 28 4-Cl-C6H4 OH Ξ O 196-198 29 4-Br-C6H4 OH H O 200-201 30 2-CF^-CgH^ OH Ξ O 78-81 Isopropanol 31 2,5-E2-C5H5 OH Cl 2 I75-I77 32 3-Cl-4-E-C6H5 OH Cl 2 213-21$ - 33 4-CHjO-CgH^ OH Cl 2 188-190 Methanol

34 Phenyl Cl 2 83-8$ (CH^O

35 4-CH3-C6H4 " Cl 2 152-154 CHjCff 36 3-P-C6H4 " Cl 2 102-10$ (CH2)40 37 4-Cl-C6H4 n Cl 2 172-175 38 4-Br-C6H4 " Cl 2 169-172 -

Eksaarpei 6.

Til en opløsning af 8 g H-(p-fluorphenyl)-7-chlor-5-hydroxy-2,3-dihydro-l-benzothiepin-4-carboxylsyreamid i 430 ml chloroform sættes under omrøring ved -5°C i løbet af 10 minutter en opløsning af 9»9 g af en 87$'s m-chlorperbenzoesyre i 120 ml chloroform. Man lader reaktionsblandingen varme sig op til stuetemperatur og omrører den i ca.

16 timer. Blandingen vaskes med mættet vandig natriumhydrogencarbonat-opløsning, vand og mættet vandig natriumchloridopløsning, tørres, filtreres og inddampes. Remanensen opvarmes med ethanol og efter afkøling filtreres det uopløselige materiale fra. Man får N-(p-fluorphenyl)- 7-chlor-5-hydroxy-2,3-dihydro-l-benzothiepin-l, l-dioxid-4-carlboxyl-syreamid, der smelter ved 203-205°C. Produktet er, bortset fra sin krystalform, identisk med produktet fra eksempel 3.

14 141121

Den på analog måde fremstillede tilsvarende 7-usubstituerede forbindelse smelter ved 182-184°0. Den er identisk med det noget renere produkt nr.27 i eksempel 5·

Eksempel 7.

Til en opløsning af 1 g 7-chlor-5-dimethylamino-2,3-dihydro-l-benzo-thiepin-1,1-dioxid i 3 ml tørt tetrahydrofuran sættes en opløsning af 0,51 g p-fluorphenylisocyanat i 2 ml tetrahydrofuran, og blandingen koges i 4 timer under tilbagesvaling. Reaktionsblandingen koncentreres, filtreres,og remanensen vaskes med koldt tetrahydrofuran. Man får E-(p-fluorphenyl)-7-chlor-5-dimethylamino-2,3-dihydro-l-benzo-thiepin-l,l-dioxid-4-carboxylsyreamid, der smelter ved 179-l8l°C.

Udgangsstoffet fremstilles som følger: Til en suspension af 1,09 g 7-chlor-5-hydroxy-2,3-dihydro-l-benzothiepin-l,1-dioxid i 20 ml benzen sættes dråbevis under iskøling og under omrøring en opløsning af 0,5 g titantetrachlorid i 10 ml benzen, og blandingen omrøres i en halv time ved 0°C. Til reaktionsblandingen sættes så dråbevis en opløsning af 0,7 g dimethylamin i 10 ml benzen, og man lader den opvarme sig til stuetemperatur. Blandingen filtreres, filtratet inddampes, og remanensen omkrystalliseres af diethylether. Man får 7-chlor-5-dimethylamino-2,3-dihydro-l-benzothiepin-l,1-dioxid, der smelter ved 93-95°C.

Eksempel 8,

Til en blanding af 0,3 g natriumhydrid i 20 ml tørt tetrahydrofuran sættes under omrøring i løbet af 1 time en suspension af 2,1 g 5-hydroxy-2,3-dihydro-l-benzothiepin-1,1-dioxid i 26 ml tørt tetrahydrofuran ved 0°C til -5°C. Blandingen bliver gul, og der udvikler sig gasblærer efter 45 minutter. Efter ophør af hydrogenudviklingen sættes der på én gang ved 0°C til blandingen 3,1 g p-fluorphenyl-isocyanat i 7 ml tørt tetrahydrofuran. lan lader blandingen opvarme sig til 25°C i løbet af ca. 1 time, omrører den og hælder den i 50 ml isvand. Blandingen filtreres og symes med koncentreret saltsyre.

Der udskilles en gul olie, der bliver fast efter køling. Produktet filtreres fra og omkrystalliseres af ethanol. Man får IT-(p-fluor-phenyl)-5-hydroxy-2,3-dihydro-l-benzothi epin-1,1-di oxid-4-carboxyl-syreamid, der smelter ved 193-195°C. Produktet er identisk med forbindelsen nr. 27 i eksempel 5.

141121 15

Eksempel 9.

Til en opløsning af 182 g 7-chlor-5-pyrrolidino-2,3-dihydro-l-benzo-thiepin-l,l-dioxid i 180 ml tørt tetrahydrofuran sættes dråbevis under omrøring ved 20°C i løbet af 45 minutter en opløsning af 115 g 3,4-dichlorphenylisocyanat i 125 ml tørt tetrahydrofuran. Blandingen varmer sig op til ca* 48°C under tilsætning af reagenset. Man lader den køle af i løbet af natten til stuetemperatur, hvorved der udskilles et fast materiale. Det filtreres fra, vaskes med en ringe mængde tetrahydrofuran og omkrystalliseres af dette opløsningsmiddel. Man får N-(3,4-dichlorphenyl)-7-chlor-5-pyrrolidino-2,3-dibydro-l-benzo-thiepin-l,l-dioxid-4-carboxylsyreamid, der smelter ved 123-124°C.

Eksempel10.,

En blanding af 10 g N-(3,4-dichlorphenyl)-7-chlor-5-pyrrolidino-2,3-di-hydro-l-benzothiepin-l,l-dioxid-4-carboxylsyreamid, 100 ml 959¾1 s ethanol og 10 ml 6 normal saltsyre koges i 45 minutter under tilbagesvaling, hvorved der udskilles et fast materiale. Det filtreres fra og vaskes med lidt ethanol. Man får N-(3,4-dichlorphenyl)-7-chlor- 5-hydroxy-2,3-dihydro-l-benzothiepin-l, lr-di oxid-4-carboxylsyreamid, der smelter ved 235-236°C.

Ein opløsning af 7,7 g N-(3,4-dichlorphenyl)-7-chlor-5-hydroxy-2,3-dihydro-l-benzothiepin-l,l-dioxid-4-carboxylsyreamid i 70 ml vandfrit ethanol og 7,5 ml pyrrolidin koges i 30 minutter under tilbagesvaling, afkøles og fortyndes med diethylether indtil afslutningen af dannelsen af bundfald. Efter en time filtreres bundfaldet fra. Man får det tilsvarende pyrrolidiniumsalt, der smelter ved 195-197°0·

Eksempel 11 .

Til en opløsning af 15 g 7-chlor-5-pyrrolidino-2,3-dihydro-l-benzo-thiepin-l,l-dioxid i 15 ml tørt tetrahydrofuran sættes under omrøring ved 20°C en opløsning af 9,4 g 2,4-dichlorphenylisocyanat i 15 ml af det samme opløsningsmiddel i løbet af 5 minutter. Blandingen opvarmer sig derved til 35°C, og den opvarmes efter 45 minutter i en halv time til 40-50°C, afkøles til 20°C og inddampes. Den olieagtige remanens tritureres med acetonitril. Man får N-(2,4-dichlorphenyl)-7-chlor-5-pyrrolidino-2,3-dihydro-l-benzothiepin-l,l-dioxid-4-carboxylsyreamid, der smelter ved 148-151°C.

16 141121

Eksempel 12..

En blanding af 10 g ΪΓ- (2,4-dichlorphenyl)-7-chlor-5-pyrrolidino- 2,3-dihydro-l-benzothiepin-l, l-dioxid-4-carboxylsyreamid, 100 ml 95$'s ethanol og 10 ml 6 normal saltsyre koges i 45 minutter under tilbagesvaling, afkøles så til 20°C, hvorved der opstår et fast bundfald. Dette filtreres fra, filtratet koncentreres til halvdelen af sit volumen og filtreres atter. De forenede remanenser vaskes med ethanol. Man får ΓΓ-( 2,4-dichlorphenyl)-7-chlor-5-hydroxy-2,3-dihydro- 1-benzothiepin-1,1-dioxid-4-carboxylsyreamid, der smelter ved 140-142°C.

En opløsning af 7,1 g R-(2,4-dichlorphenyl)-7-chlor-5-hydroxy-2,3-dihydro-1-benzothiepin-1,1-dioxid-4-carboxylsyreamid i 75 ml vandfrit ethanol og 7,5 ml pyrrolidin koges i 30 minutter under tilbage-svaling, hvorved der opstår et gult bundfald. Reaktionsblandingen afkøles til 20°C, der tilsættes 50 ml diethylether, filtreres, og bundfaldet vaskes med diethylether. Man får det tilsvarende pyrrolidinium-salt, der smelter ved l87-l88°C.

Eksempel15..

Til en suspension af 0,4 g natriumhydrid i 6 ml dimethylformamid sættes dråbevis under omrøring i løbet af 25 minutter en opløsning af 3,5 g F-(p-fluorphenyl)-5-hydroxy-2,3-dihydro-l-benzothiepin-l,1-dioxid-4-carboxylsyreamid i 6 ml af det samme opløsningsmiddel. Efter afslutningen af gasudviklingen sættes der til reaktionsblandingen 0,68 ml acetylchlorid i 2 ml dimethylformamid i løbet af 10 minutter, og der omrøres i 1 l/2 time ved 20°C. Den hældes i en blanding af 30 ml isvand og 6 ml koncentreret saltsyre, det opnåede bundfald filtreres fra og opløses i l80 ml methylenchlorid. Opløsningen vaskes to gange med vand, tørres og inddampes, og remanensen tritureres med methanol.

Man får K-(p-fluorphenyl)-5-acetoxy-2,3-dihydro-l-benzothiepin-l,1-dioxid-4-carboxylsyreamid, der smelter ved 175-177°^.

Eksempel 14.

Ifølge de i eksemplerne 9 og 10 beskrevne metoder fremstilles følgende forbindelser ud fra ækvivalente mængder af tilsvarende udgangsstoffer: N-( p-Fluorphenyl)-8-chlor-5-pyrrolidino-2,3-dihydro-l-benzothiepin- l,l-dioxid-4-carboxylsyreamid, der efter omkrystallisation af aceto-nitril smelter ved 148-149°C.

141121 17 N_(p_Chlorphenyl)-8-chlor-5-pyrrolidino-2,3-dihydro-l-benzothiepin- 1,l-dioxid-4-carboxylsyreamid, der efter omkrystallisation af aeeto-nitril smelter ved 175-177 C.

N-(p-Fluorphenyl)-8-chlor-5-hydroxy-2,3-dihydro-l-benzothiepin-1,1-dioxid-4-carboxylsyreamid, smp. 193-195°C. Det tilsvarende pyrrol-idiniumsalt smelter ved l87-l88°C.

N-(p-Chlorphenyl)-8-chlor-5-hydroxy-2,3-dihydro-l-benzothiepin-l,1-dioxid-4-carboxylsyreamid, smp. 215-217°C. Det tilsvarende pyrrol-idiniumsalt smelter ved 197-198°C.

Eksempel 15 .

De følgende forbindelser med den almene formel I fremstilles ifølge de i de foregående eksempler beskrevne metoder ud fra sekvi valente msengder af tilsvarende udgangsstoffer: Am = NH-Z; E er i 7-stilling;

Pyr = pyrrolidino.

Nr. Z X E n Smp.°C Pyrrolidinjum-

eller IE-data salt, smp. C

1 F-CgH^ Pyr CHj 2 148-150A

2 4-Cl-C5H4 " " 2 123-125 3 4-F-CgH^ " t.C^ 2 196-198 4 " F 2 1560, 1580

cm-·'' I.R

5 2-F-G6H4 " 01 1 214-216 6 2,6-Cl2-C6H5 " Cl 2 1570, 1655 cnT^ I.R.

7 4-F-C6H4 OH CH^ 2 219-220 144-145 8 4-Cl-C6H4 OH 0H3 2 222-224 173-175 9 4-F-C6H4 OH t.C4H9 2 179-182 194-196 10 4-F-C6H4 OH F 2 192-194 163-164 11 2-F-C5H4 OH Cl 1 - 186 12 " OH Cl 2 141-143. 194-195

13 3-F-C6H4 OH Cl 1 - 168-169A

14 " OH Cl 2 187-189 197-198 15 4-Cl-C6H4 OH Cl 1 218-219 175-176

16 " OH Cl 2 256-257 I9O-I9I

Claims (2)

18 141121 Tabel fortsat: 17 2,6-Cl2-C6H3 OH Cl 2 126-127B 175-177 18 2,4-F2-C6H5 OH Cl 2 201-205 175-175 19 2,5-f2-c6h3 oh ci 2 175-177 194-195 20 3-C1-4-F-CgH^ OH Cl 2 213-215 159-161 21 4-CE5-C6H4 OH Cl 2 205-207 185-187

22 C6H5 OH Cl 2 I73-I75 204-205 23 cyclohexyl OH Cl 2 163-166 169-170 24 3-pyridyl OH Cl 2 213-214 190-191 25 3-CH3-2-pyridyl OH Cl 2 176-178 185-186 26 2-pyrimidinyl OH Cl 2 250* 188-190 27 2-pyrazinyl OH Cl 2 200-202C 193-194 * sønderdeling A = acetonitril; B = methanol; C = ethylacetat til omkrystallisationen. Eksempel 16 ♦ Til en blanding af 8 g H-( 3,4-dichlorphenyl)-7-chlor-5-hydroxy-2, 3-dihydro-l-benzothiepin-l,l-dioxid-4-carboxylsyreamid i 100 ml 95$'s vandigt ethanol sættes på en gang -under omrøring ved stuetemperatur en opløsning af 0,7 g natriumhydroxid i 15 ml methanol. Blandingen opvarmes til 50°C, og man lader den i løbet af 1 time køle af til stuetemperatur. Reaktionsblandingen filtreres, filtratet inddampes, og remanensen tri tur er es med en blanding af ethanol-diethylether (l:9). Man får det tilsvarende natriumsalt-monohydrat, der smelter ved 225°C under sønderdeling. På analog måde fremstilles også natriumsalt-monohydratet af N-(p-fluorphenyl)-7-chlor-5-hydroxy-2,3-dihydro-l-benzothiepin-l,1-dioxid- 4-carboxylsyreamid. Det smelter ved 260°C under sønderdeling. PATEIIEEAI Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2,3-dihydro-l-benzothiepin- 4-carboxylsyreamider med den almene formel Am I CO ! I Λ .C=C R_)_ (I) °n 141121 19 hvori R er hydrogen, halogen eller en C-^-C^-alkylgruppe, X er hydroxy, C^-C^-alkanoyloxy, di-(C^-C^)-alkylamino eller C^-Cr,-alkyl enamino, Am er amino, mono- eller di-iC^-C^-alkylamino, C^-C,-,-alkylenamino, C^-C^-cycloalkylamino, Eh-amino eller Hc-amino, hvori Eh er en phenylgruppe, der eventuelt er substitueret med et eller to halogen-atomer eller en C^-C^-alkylgruppe, en C^-C^-alkoxygruppe, en C^-C^-alkylthiogruppe eller en trifluormethylgruppe, og Hc er en hetero-cyclisk gruppe af aromatisk karakter udvalgt blandt furyl, thienyl, pyrryl, 1,2- eller 1,3-oxazolyl eller -thiazolyl, pyrazolyl, imidazol-yl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidyl eller pyrazinyl eller C alkylderivater deraf, og n er et helt tal på 0 til 2, eller terapeutisk anvendelige salte deraf med baser, kendetegnet ved, at man a) omsætter en (et) tilsvarende 2,5-dihydro-l-benzothiepin-4~carboxyl-syre-ester eller -halogenid med den almene formel X CO ! I Λ 0=0 A/ N E_j— (III) °n hvori E, X og n har den ovenfor angivne betydning, og Y er lavalkoxy eller halogen, med en amin med den almene formel H-Am hvori Am har den ovenfor angivne betydning, eller b) til en tilsvarende 4—usubstitueret 2,3-dihydro-l-benzothiepin med den almene formel Fe Λτ^'Ν B_p (IV) °n hvori E og n har den ovenfor angivne betydning, X" er di-(C^-GZ)_)-alkylamino, C^-C^-alkylenamino eller gruppen OZ, hvori Z betyder et alkalimetalatom, leører et isocyanat med den almene formel