DK141484B - Analogifremgangsmåde til fremstilling af 3-amino-as-triazino(6,5-c)quinolin eller 1-oxidet heraf. - Google Patents

Description

i 141484

Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af den hidtil ukendte, betændelseshæmmende 3-amino-as--triazino[6,5-c]quinolin med formlen NH~ 5 Ν*^ΊΙ 10 kAk eller 1-oxidet heraf.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at 4-chlor-3-nitroquinolin omsættes med guanidin, og den dannede 4-guanidino-3-nitroquinolin ringsluttes i alkalisk medium 15 til 3-amino-as-triazino[6,5-c]quinolin-1-oxid, hvorpå om ønsket 1-oxidet ved reduktiv spaltning omdannes til 3-amino-l,2-dihy-dro-as-triazino[6,5-c]quinolin, og denne oxideres til 3-amlno--as-triazino[6,5-c]quinolin.

Ved udførelsen af fremgangsmåden gås der hensigtsmæssigt 20 således frem, at 1 mol 4-chlor-3-nitroquinolin bringes til reaktion i alkalisk medium med 2 mol ud fra guanidinsalt ved hjælp af natriumalkoholat frigjort guanidin, hvorved 4-guanidino-for-bindelsen fremkommer i godt udbytte. Der kan imidlertid også arbejdes således, at komponenterne omsættes med hinanden i ækvi-25 molært forhold, hvorved saltet af 4-guanidino-forbindelsen ligeledes fremkommer i godt udbytte. Den dannede guanidin-forbindel-se ringsluttes i alkalisk medium, eventuelt i kaliumcarbonatop-løsning, under opvarmning til 3-amino-as-triazino[6,5-c]quino-lin-l-oxid.

30 Ifølge en foretrukken udførelsesform for fremgangsmåden ifølge opfindelsen udføres reaktionen mellem 4-chlor-3-nitro-quinolin og guanidin i nærværelse af, beregnet på 1 mol guanidin, 2 mol natriumethylat i varme , og således fås 3-amino-as--triazino[6,5-c]quinolin-l-oxidet i et enkelt oxidationstrin.

35 Ud fra 1-oxid-forbindelsen fremkommer 3-amino-l,2-dihy- dro-as-triazino[6,5-c]quinolinen ved reduktion, f.eks. ved hydro- 2 U1484 genering i nærværelse af en palladiumkatalysator, hvilken quinolin fortrinsvis isoleres i form af dens saltsure salt og derpå ved hjælp af et oxidationsmiddel aromatiseres til 3-amino-as-triazino[6,5-c]quinolin. Dannelsen af den aroma-5 tiske forbindelse kan også foregå ved reduktiv spaltning i ét trin uden isolering af dihydro-forbindelsen. Ved denne arbejdsmåde inddampes opløsningen efter fraskillelse af ka- , talysatoren, og den opnåede krystallinske remanens oxideres.

Den farmakologiske bedømmelse af forbindelserne frem-10 stillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan sammenfattes på følgende måde: 3-Amino-as-triazino[6,5-c]quinolinen og 1-oxidet heraf er forbindelser med ringe toksicitet, men med en betydelig betændelseshæmmende virkning.

15 Til toksicitetsundersøgelser suspenderes forbindelser ne ved hjælp af "Tween 80", og suspensionen indgives per os og intraparenteralt til mus.

Nedenstående toksiciteter måles:

Forbindelse ^L50 20 i.p. p.o.

3-Amino-as-triazino[6,5-c]quinolin-l-oxid 3000 3200 3-Amino-as-triazino[6,5-c]quinolin 175 2200

Den betændelseshæmmende virkning hos forbindelserne 25 undersøges ifølge Winter (J. Pharmacol. Exp. Ther. 141 (1963) p. 369) ved bestemmelse af hæmningsvirkningen på carragenin--ødemet på rotter. Rotterne får i benet indført 0,1 ml 1%'s carragenin-suspension subcutant og plantart, og det fremkomne ødem måles med et kviksølvplethysmometer. De værdier i 30 ml, der er målt for de forbindelser, der skal undersøges efter p.o.-indgivelse, forefindes, udtrykt i procent af kontrolværdierne i nedenstående tabel sammen med sammenligningsværdierne for andre, pålidelige præparater.

35 3 141486

Dosis Hæmning

Forbindelse______nig/kg % 3-Amino-as-triazino[6,5-c]quinolin-l-oxid 125 19,6 3- Amino-as-triazino[6,5-c] quinolin 25 28,4 5 3-Amino-as-triazino[6,5-c]quinolin 50 28,6 100 41,9 300 45,3

Phenylbutazon 30 33 90 45 10 Aspirin 180 39

Forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan forarbejdes til lægemidler alene eller sammen med andre biologisk virksomme og/eller virkningen for- -15 øgende midler under anvendelse af i farmacien sædvanlige^ hjælpestoffer.

Fremgangsmåden belyses nærmere i de følgende eksempler .

Den som udgangsforbindelse anvendte 4-chlor-3-nitro-20 quinolin fremstilles ifølge J. Chem. Soc. (C) p. 1758.

Eksempel 1 a) . 4-Guanldlno-3-nltroquinolln.

En ved tilsætning af 6,9 g (0,3 mol) metallisk natrium 25 til 300 ml ethanol fremstillet alkoholatopløsning koges sammen med 28,65 g (0,3 mol) guanidin-hydrochlorid i 0,5 timer.

Det udskilte natriumchlorid frafiltreres. Den alkoholiske guanidinopløsning får under omrøring tilsat 31,3 g (0,15 mol) 4- chlor-3-nitroquinolin, idet temperaturen holdes på 30-50°C.

30 Ud fra den opnåede mørkerøde opløsning begynder 4-guanidino- -3-nitroquinolin straks at udskille sig i krystallinsk form.

Der fås 33,0 g (95%) produkt, som smelter ved 215-216°C.

b) 4-Guanidino-3-nitroquinolln,HCl.

Den ovenfor fremstillede alkoholiske opløsning af 35 0,1 mol guanidin bringes til reaktion med 20,8 g (0,1 mol) 4-chlor-3-nitroquinolin. 21,4 g (80%) 4-guanidino-3-nitro-quinolin,HCl fås i form af gule krystaller. Produktet smelter ved 274-275°C.

4 uim c) 3-Åmino-as-triazino[6,5-c]quinolin-l-oxid.

23,1 g (0,1 mol) 4-guanidino-3-nitroquinolin koges i en opløsning af 69,5 g (0,5 mol) kaliumcarbonat i 500 ml vand i 5 timer, hvorved de orangefarvede krystaller omsætter sig, idet 5 der fås 20,0 g (94%) 3-amino-as-triazino[6,5-c]quinolin-l-oxid. Produktet har gul farve og smelter ved 302-304°C.

Eksempel 2 3-Åmino-as-triazino[6,5-c]quinolin-l-oxid.

10 11,5 g (0,5 gramatom) metallisk natrium opløses i 500 ml ethanol, får tilsat 23,8 g (0,25 mol) guanidin-hydrochlorid, og reaktionsblandingen koges i 0,5 timer. Efter frafiltrering af det dannede natriumchlorid får opløsningen tilsat 26,0 g (0,125 mol) 4-chlor-3-nitroquinolin. Reaktionsblandingen koges 15 i 2 timer, afkøles derpå og filtreres til sidst. Der fås 21,8 g (81%). 3-amino-as-triazino[6,5-c]quinolin-l-oxid, som i sine egenskaber stemmer fuldstændig overens med det i eksempel 1 fremstillede produkt.

20 Eksempel 3 3-Åmino-as-triazino[6,5-c]quinolln.

11,65 g (0,05 mol) 3-amino-as-triazino[6,5-c]quinolin--1-oxid hydrogeneres i ethanolisk medium i nærværelse af en palladiumkatalysator. Efter afslutning af hydrogenoptagelsen 25 inddampes den opnåede opløsning, de resterende gule krystaller sættes ved 0°C til en i forvejen med koncentreret ammonium-hydroxid på en pH-værdi på 9. indstillet opløsning af 33 g (0,1 mol) kaliumhexacyanoferrat i 500 ml vand og omrøres ved 0°C i 2 timer. Der fås 7,4 g 3-amino-as-triazino[6,5-c]quinolin 30 (75%). Produktet har gul farve og smelter ved 290-291°C.

Eksempel 4 a) 3-Amino-l,2-dihydro-as-triazino[6,5-c]quinolin-hy- drochlorid ♦__ 35 10,65 g (0,05 mol) 3-amino-as-triazino[6,5-c]quinolin- -1-oxid hydrogeneres i ethanolisk medium i nærværelse af en palladiumkatalysator. Efter afslutning af hydrogenoptagelsen 5

UU8A

filtreres i 200 ml saltsurt alkohol, opløsningen inddampes.

Der fås 9,4 g (80%) 3-amino-l,2-dihydro-as-triazino[6,5-c]-quinolin-hydrochlorid, som smelter ved 262-264°C. b) 3-Amino-as-triazlno[6,5-c]qulnolin.

5 2,35 g (0,01 mol) 3-amino-l,2-dihydro-as-triazino- [6,5-c]quinolin-hydrochlorid omrøres ved 0°C i 1 time med en i forvejen med ammoniumhydroxid på en pH-vaerdi på 9 indstillet opløsning af 6,6 g (0,02 mol), kaliumhexacyanoferrat i 100 ml vand. Der fås 1,85 g (94%) 3-amino-as-triazino[6,5-cJ-10 quinolin, som i sine egenskaber stemmer overens med det ifølge eksempel 3 fremstillede produkt.