DK141702B - Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1,2,3,4,6,7,12,12a-oktahydropyrazino-(2',1'-6,1)-pyrido-(3,4-b)-indoler eller salte deraf. - Google Patents
Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1,2,3,4,6,7,12,12a-oktahydropyrazino-(2',1'-6,1)-pyrido-(3,4-b)-indoler eller salte deraf. Download PDFInfo
- Publication number
- DK141702B DK141702B DK171274AA DK171274A DK141702B DK 141702 B DK141702 B DK 141702B DK 171274A A DK171274A A DK 171274AA DK 171274 A DK171274 A DK 171274A DK 141702 B DK141702 B DK 141702B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compound
- group
- hydrogen
- alkyl
- pyrido
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 9
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 title description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 51
- -1 cyano, carboxy Chemical group 0.000 claims description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- FLWHGQJRIYDGPK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,6,7,12,12a-octahydropyrazino(2',1':6,1)pyrido(3,4-b)indole Chemical class N1C2=CC=CC=C2C2=C1CN1CCNCC1C2 FLWHGQJRIYDGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N benzopyrrole Natural products C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Natural products C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 3
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000005702 oxyalkylene group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 2
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical group [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 17
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 17
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 6
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 5
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 5
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 5
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 5
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- XCWPUUGSGHNIDZ-UHFFFAOYSA-N Oxypertine Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2NC(C)=C1CCN(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1 XCWPUUGSGHNIDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 description 3
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 3
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 3
- JLIDVCMBCGBIEY-UHFFFAOYSA-N 1-penten-3-one Chemical compound CCC(=O)C=C JLIDVCMBCGBIEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical group O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N buten-2-one Chemical compound CC(=O)C=C FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 2
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 229960002841 oxypertine Drugs 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- QMGVPVSNSZLJIA-FVWCLLPLSA-N strychnine Chemical compound O([C@H]1CC(N([C@H]2[C@H]1[C@H]1C3)C=4C5=CC=CC=4)=O)CC=C1CN1[C@@H]3[C@]25CC1 QMGVPVSNSZLJIA-FVWCLLPLSA-N 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 2
- AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N β-carboline Chemical class N1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNDIARAMWBIKFW-UHFFFAOYSA-N 1-bromohexane Chemical compound CCCCCCBr MNDIARAMWBIKFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYLCUJRJCUXQBQ-UHFFFAOYSA-N 1-hepten-3-one Chemical compound CCCCC(=O)C=C OYLCUJRJCUXQBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 1
- VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1 VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHHNGQXGWKBPDG-UHFFFAOYSA-N 3,4,6,7,12,12a-hexahydro-2h-pyrazino[1,2-b]$b-carbolin-1-one Chemical class N1C2=CC=CC=C2C2=C1CN1CCNC(=O)C1C2 FHHNGQXGWKBPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- HXAOUYGZEOZTJO-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1-(4-fluorophenyl)butan-1-one Chemical compound FC1=CC=C(C(=O)CCCCl)C=C1 HXAOUYGZEOZTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFDVPJUYSDEJTH-UHFFFAOYSA-N 4-ethenylpyridine Chemical compound C=CC1=CC=NC=C1 KFDVPJUYSDEJTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000016057 CHAND syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 206010048964 Carotid artery occlusion Diseases 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- 101100522316 Mus musculus Ptpru gene Proteins 0.000 description 1
- QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N Nux Vomica Natural products C1C2C3C4N(C=5C6=CC=CC=5)C(=O)CC3OCC=C2CN2C1C46CC2 QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMPOTNFPDMJTRR-UHFFFAOYSA-N OOOOOOOOOOO Chemical compound OOOOOOOOOOO MMPOTNFPDMJTRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000350158 Prioria balsamifera Species 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- 101001047650 Rhyparobia maderae Leucokinin-3 Proteins 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241001279009 Strychnos toxifera Species 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N alpha-methyl toluene Natural products CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002082 anti-convulsion Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 230000000891 anti-reserpine Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 1
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 1
- SLUNEGLMXGHOLY-UHFFFAOYSA-N benzene;hexane Chemical compound CCCCCC.C1=CC=CC=C1 SLUNEGLMXGHOLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N ethenone Chemical compound C=C=O CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000004399 eye closure Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N hexobarbital Chemical compound O=C1N(C)C(=O)NC(=O)C1(C)C1=CCCCC1 UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- KMAKOBLIOCQGJP-UHFFFAOYSA-N indole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CNC2=C1 KMAKOBLIOCQGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021184 main course Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004701 malic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000036584 pressor response Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000004622 sleep time Effects 0.000 description 1
- IFGCUJZIWBUILZ-UHFFFAOYSA-N sodium 2-[[2-[[hydroxy-(3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl)oxyphosphoryl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound [Na+].C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NP(O)(=O)OC1OC(C)C(O)C(O)C1O IFGCUJZIWBUILZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008925 spontaneous activity Effects 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 229960005453 strychnine Drugs 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
(11) FffEMlÆBfiiLSUSKRIFT 141702 DANMARK (51> ,nt C| 3 c 07 0 «(21) An—gning iy. 1712/74 (22) Indleveret den 28. fflar. 1974 (23) Løbedeg 28. mar. 1974 (44) Antegningen fremtag o« . . _Qr.
fremlægge!—tal fw offentHggiørt den 27 * ta®J ' 9ου DIREKTORATET FOR t PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET (30) PHorttet begwet fte den
50. mar. 1975, 546408, US
(71) COUNCIL OP SCIENTIFIC AND INIXJSIRIAL RESEARCH INDIA, Raffl Marg, New TJelhi, IN.
(72) Opfinder: Anil Komar Saxena, Thana S ab 11c, Nalnital, IN: Padam Chand Jain, 80, Nazarbagh, Bicknow, IN: Gurbakhsh JJIngh, 5, Nanpara House, "Kaiserbagh, Lucknow, IN: Pritfavi Raj Dua, Raniniwae, Motinagar Gros* sing, Lucknow, IN: Rikhab Chand SrlmaX, 522-15, Sur angl tola, Ghowk,
Lucknow, IN: Bhola Nath Bhawan, "J Ram, Krishnamarg, Lucknow, IN: Ni* tya Anand, B-6 River Bade Colony, Lucknow, IN.
(74) Fuldmægtig under eegene LietieniHkn·:
Kontor for Industriel Eneret v. Svend Scheming.__ _ (54) Analogifremgangsraåde til fremstilling af 1,2,5,4,6,7,12,12a-oktahy= dropyrazino-(2',1'-6,1J-pyrido-(5,4-b)-indoler eller salte deraf.
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte, farmakologisk virksomme 2-substituerede l,2,3,4,6,7,12,12a-oktahydropyrazino-[2',1':6,l]-pyrido-[3,4-b]-indoler ned den i krav l's indledning viste almene formel I, hvor R, R' og X har de sammesteds angivne betydninger, eller salte deraf.
Fra USA-patentskrifterne nr. 3.644.384 og 3.717.638 kendes beslægtede oktahydro-2-fenylpyrazinopyridoindoler med formlen 1A17 O 2 2 Η 1 2 2' 3 3' hvor R er hydrogen eller alkyl og R ; R , R og R hver for sig · hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy, alkylxnerkapto, amino, dialkylamino, trifluormetyl eller hydroxy, eller R og 2' 3 31 R tilsammen eller R og R tilsammen metylen- eller ætylen-dioxy. Disse kendte forbindelser har psykomotorstimulerende virkning. Ved en undersøgelse offentliggjort i J. Medicinal Chemistry 12, 146 (1970) over 2-fenyl-l,2,3,4,6,7,12,12a-okta-hydropyrazino-[2',1':6,l]-pyrido[3,4-b] viste det sig at den i modsætning til oxypertin (5,6-dimetoxy-2-metyl-3-[2-(4-fenyl-l-piperazinyl)-ætyl]-lH-indol, en kendt antidepressant) ikke kunne potentiere enhexymal, og at forbindelsen i en dosis på 1 mg/kg hos mus fremkaldte en stigning i den spontane aktivitet på 91%, mens oxypertin bevirkede udtalt nedgang heri.
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser med formel I er i modsætning til de ovennævnte kendte forbindelser ikke psykomotorstimulerende, men har kraftige tranquiliserende og hypotensive egenskaber, altså en udpræget depressiv aktivitet.
Ved dyreforsøg over 2-γ-(p-fluorbenzoylpropyl)-1,2,3,4,6,7,12,12a-oktahydropyrazino-[2',11:6,1]-pyrido-[3,4-b]-indol er følgende resultater fundet:
Alcut toxicitet a) Mus LD^q 180 mg/lcg intr aper i tonealt (i.p.) > 1 g/lcg per oralt (p. o.) b) Rotte LD^q 700 mg/kg p.o.
3 141702
Almene effekter
Sedation, nedsat spontan motorisk aktivitet, øjenlukning ved doser til mus på 2,5-35 mg/kg i.p.. Der er imidlertid ikke nogen hypotermi ved disse dosisstørrelser.
Effekter på centralnervesystemet
Forsøgene udførtes med grupper på hver fem dyr, med mindre andet er angivet. Alle tester foretoges en time efter indgift af lægemidlet.
a) Amfetamin-hyperaktivitetstest (mus) ED50 0,5 mg/kg i.p.
b) Amfetamin-toxicitetstest bos mus ED50 2,9 mg/kg i.p.
c) Virkning på den betingede undgåelsesreaktion hos rotter ED50 0,16 mg/kg i.p.
0,25 mg/kg p.o.
d) Rotard-test (mus) ED50 5,9 mg/kg i.p.
e) Virkning på pentobarbiton-fremkaldt sovetid (mus) 100% forlængelse af sovetiden ved 0,5 mg/kg i.p.
f) Virkning hos abe: i) Intraperitonealt: Doser på 0,6, 0,9, 1,25 og 2,5 mg/kg i.p. blev givet til grupper på hver 4 aggressive aber. Forbindelsen gav progressiv depression af centralnervesystemet med stigende doser, hvilket manifesterede sig ved ro, nedsættelse af aggressiviteten, ved at dyret sad i et hjørne af buret og ved ptosis. Effekterne begyndte efter to til fire timer og varede ca. 48 timer.
4 1AT702 ii) Orale doser på 0,25, 0,5 og 1,5 mg/kg blev givet til grupper på hver fire aber; desuden blev der givet doser på 1, 2,5 og 5 mg/kg til grupper på hver to aber. Ved doser på 0,25-2,5 mg/kg blev der konstateret rolighed, sedation, ptosis og nedsat aggressivitet. Der var ingen katalepsi og dyrene spiste godt. Ved en dosis på 5 mg/kg indtrådte der desforuden katalepsi og nedsat fødeindtagelse. Effekterne kom ca. to timer efter indgiften af lægemidlet og varede ca. 48 timer.
g) Virkninger hos kat:
Der blev givet doser på 1, 2 og 5 mg/kg i.p. til grupper på hver to katte; alle udviste tegn på depression af centralnervesystemet, fx sedation, ptosis og nedsættelse af aggression. Effekterne viste sig efter en til to timer og varede 24 timer.
h) Antiemetisk aktivitet
Den blev studeret hos hunde i grupper på hver fire. Emesis induceredes ved intravenøs injektion af apo-morfin i en mængde på 50 pg/kg. Den her til afprøvning værende forbindelse gav 100% beskyttelse op til en dosis på 125 pg/kg i.p.
i) EEG.
En dosis på 2 mg/kg intravenøst (i.v.) hos kat bevirkede ophævelse af retikulær vækkelse.
j) Antikonvulsionsaktivitet.
Forbindelsen gav ikke beskyttelse mod anfald induceret af supramaksimalt elektrochok (48 mA x 0,2 sek), metra-zol i en mængde på 80 mg/kg subkutant eller stryknin i en mængde på 1,5 mg/kg i.p. hos mus.
le) Antireserpin-aktivitet (mus)
Forbindelsen udviste ikke nogen MAO-inhibitoraktivitet ved en dosis på 30 mg/kg i.p.
5 141702
Kardiovaskulære virkninger (kat)
Katte blev anæsteserede med pentobarbitone (30 mg/kg i.p.)· Den til afprøvning værende forbindelse gav ikke nogen signifikant effekt på blodtrykket eller respirationen ved doser fra l til 10 mg/ kg i.v. Pressor-reaktionen på noradrenalin og karotid-okklusion blev heller ikke modificeret.
Isoleret marsvine-ileum
Der var ingen virkning op til aa koncentration på 5 x 10“3 mg/ml. Højere koncentrationer antagoniserede histamininducerede kontraktioner.
Den tranquiliserende virkning af 2γ~ρ—flirørbenzoylfor-bindelsen ved intraperitoneal indgift er i sammen!Igning med klor-promazin anført 1 tabel I, hvor forbindelsen er betegnet Camp. 18.
Tabel I
Prøve Dyr Comp.18 Klorprosaazin LD5q, mg/kg mas 180 300
Reduktion af amfetamin- hyperaktivitet, ED,jq, mg/kg mas 0,5 2,64
Reduktion a£ amfetamin— toxicitet i aggregerede mus, EDgø/ “g/kcf mus 3,5 7,5 CAR, EDg0, mg/kg rotte 0,15 2*15
Resultater af forsøg med en række andre forbindelser med formel I, hvor R' er hydrogen, fremgår af tabel II, der til identifikation angiver værdien af gruppen -XR.
141702 :6 I—> !—ι Ρ* P* P1 5 OJ to poiOO-JmUI^UNH π Λ o— -.^^.^.^nonnoNj * o as ΟσιΟΟΟΩΟΩΕΒΙΒΕΠΚΟ v K KK KB B X a B EN N M N n
to to .P to to to to to to OQOOK
to ω ω ω ω to « ^to to O
ο n onooooooi o<n
o SB WOOOOOKK .Pen W
α — ~ ι ο ο ι ι ~ ~ ι wm ® o ofti^oi toitjnnnui ω > « I B « I I W« in 0 ^ om ur ^ 'ito K m — IS i I O ui in 1 hj π» η π o 2 >rf ll σ\ σι σ\ i tij a ® ® w
ta} I C\ i^ UT
i m 1-1 (—ι t—11—*|—lt—*t—1tOHAtOtOtOJ—1 w M UfflfflfcUlKlBtOOOlfl 3 t_i 4^ ait-'inJ^oinouiin-^iio ω Ό
μ. I I I I I I I 1-· I I
Ol ^ UI P o 00 to ' O P σι Ol P to υ·ο
p X p p P 3 P Ο O
3 ° v v v v v v v P* 3 -q* £1 £ oo oo æmaiofflæoiuiuimm ^ §.°ϊ t o o ooooooooooo ^ P if O O OOOOOOOOOOO · ?? Bp Π" 3,
(D
P*
p, CL Qi Pi pi P· Pi Pi Pi Pi Pi '’δ PI
m (D CD CD CD (D (D fl> (D (D (D P- tT H
·§ $ 4j*OW tO-rjWWW'Oin H.3 K K !-{PtPf t-t t-t ι-t ι-t h R Jf £
fl) CD ΦΦΦΟΟΦΦΦΦΦΦ p P
men cncntQ wraratnoitn p· tn co tococo en en η co oi ca 3 H· P- P- P- P- p- p- p- P· P- P· <·< <·<< <<<<<< ¢3^ < 3* > 1—1 (-1(-1 1-1 Ι-l p-p; 3 ό p1 οιορωσισιωοοιοιοιη t+Ό h>
vd p* οι^βιυωιοίι^ιΐ1·^ ι-i- σι (0 (D CD
Λ ^ λ (+ *> r+
οο p to P1 £J
° - in O Ω ’X p O 1 1 P) 3 hrj ft* o o σι σι σι to to to to ρ σι f+ £{" ο ο ο ο ο I I lotooo -J ρ-0 η
,— ^ *» (D
οο to Ρ- Ρ· Η
ο Ο (+ CD CD
SS CD **c+ Ω ° 'φ l-i Η Ο Η Ρ> ο ο 'Ο ο ιη π ο ο ΐιΐπ ι ι ο I ο I I I I I 00
£ ° »L
ο ™ '"ο
Uit|> HJ + & g Η οΟ 3 0 0 3 5. S? -X μι υ·> * .. siua Ρ Ρ- Φ ο Ρ· φ Ό 5 gir oO(+-Or+ mStj* ~ί+ 3 ω ί+ 3 ^ ^ φ Η- ' Φ Ρ· Γ+ 3 Οι {+ 3 I I 3*1 141702 7 Η* Μ Η* Η* Τ“* -J αι w /«-% βτ*· #** «·''·' 1Μ ο ο η η m κ « w · Κ) Μ ΙΟ Ν> Μ Μ Μ Μ ο ft ο η w * ο ο ^ ο ο Ο ·► ρο « » κ —* V0 U1 Ο — ® 3 Μ —* Η» Μ (-* Κ· in ο ω en ω α* >j η* ω •ϋ ω α» Μ μ ι-3
ο ο ο* ο >*· 5L
ο ο σ σ ο © Η* 0» Ρ> Ρ> & Μ φ ® Φ , Μ f(rt H3 *0 hi .-.
ff Η Η Μ» β 0 © ® Ο « ο β α Η 0 0 9 0 & Η- Η- Η*· Η*· * < < < <5 9 ft" Μ Μ Μ (-* Η to I I σ* ω σ Ο Η* W Λ· ο ο I Ο' ο "* .Η υι α Μ Η Ρ-> Μ ο σ σ ο w £3 σ α ο Μ (f 9* Ν> Γ[- > Ο Ο Β ο Ο Β X Η» X Η» «5 _ Η- Ο Η- Ο KQ & Ο ff
sf?8 SB
Φ Η· ® Η· Ή "s?
I I
141702 8 a - Alle de optagne forbindelser er dl-isomerer med mindre andet er angivet.
b - Depressiv betyder nedsat spontan motorisk aktivitet, ataxi ved 0,2 LD50 dosis? 0 angiver ingen effekt, - at forsøget ikke er udført.
c - CNS-aktiviteten (dvs. virkningen på centralnervesystemet) konstater edes ved 0,2 LDgg med mindre andet er angivet, hvor tallene i parentes så angiver dosis i mg/kg i.p. d - Afprøvet på en gruppe på fem hanmus, e - Rota-stand udfald hos en gruppe på 5 mus. f - Konditioneret undgåelsesreaktion hos en gruppe på 5 albinorotter.
g - Forbindelserne afprøvedes for virkning på blodtryk (bp. % fald (-), tal i parentes angiver varigheden i minutter) hos anæsteser ede katte ved 2,5 mg/kg i.v. med mindre andet er angivet; for inflammatorisk virkning mod carragenin-induceret ødem (% beskyttelse) ved 0,2 LD^g i.p.; for antiarrhytmisk, antihista-minisk og antikolinerg virkning, kun signifikante resultater anført; h - % nedgang i amfetamin-toxicitet i aggregerede mus ved 0,2 LD^-g, ellers angiver tal i parentes dosis i mg/kg i.p. i - Krystalliseret fra benzen-hexan. j - Krystalliseret fra tetrahydrofuran-vand. k - Kromatograferet på Al20g.
1 - Krystalliseret fra EtOH. m - Krystalliseret fra benzen, n - Krystalliseret fra EtOH, Et20.
0 - Krystalliseret fra EtOAc. p - Krystalliseret fra MeOH.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det 1 patentkrav l's kendetegnende del anførte. Hovedforløbet af reaktionerne fremgår af nedenstående reaktionsskema: 9 141702 . . COOalkyl ϊ CXI? -emir (II) (III) Ψ yjyj (V) l f ▼
^ yx,_mym-'N-x-R
mV
R (i) (VI)
Det see at der er to almene metoder der fører til syntese af forbindelserne med den almene formel I. Ved begge fremgangsmåder er udgangsmaterialet et alkyl-i,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido-[3,4-b]-indol-3-karboxylat med den almene formel II, fremstillet ved kondensation af tryptofan med forskellige aldehyder i henhold til metoder der er beskrevet i litteraturen.
Ved den første almene metode kondenseres alkyl-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido-[3,4-b]-indol-3-karboxylatet med ætylen-imin i et polært opløsningsmiddel såsom metanol, ætanol eller butanol, fortrinsvis i nærværelse af en sur katalysator såsom saltsyre, hvorved der dannes 1-oxo-l,2,3,4,6,7,12,12a-okta-hydropyrazino-[2’,1’:6,1]-pyrido-[3,4-b]-indoler med den elmene formel III. Reduktion med litiumaluminiumhydrid af forbindelsen III i et upolært aprotisk opløsningsmiddel såsom æter, 141702 10 diglyme, tetrahydrofuran eller dioxan ved temperaturer på - I 40-100°C fører til de ønskede 1,2,3,4,6,7,12,12a-oktahydropy-razino-[2',1':6,1]-pyrido-[3,4-b]-indoler med den almene formel IV. Der kan indføres substituenter i 2-stillingen i forbindelsen IV på forskellige måder.
Således giver omsætning af l,2,3,4,6,7,12,12a-oktahydro-pyrazino-[2',1's6,1]-pyrido-[3,4-b]-indoler (IV) med et reagens med strukturen R-X-halogen (hvor R og X har de foran angivne betydninger og halogen enten betegner klor eller brom) 2-substitue-rede 1,2,3,4,6,7,12,12a-oktahydropyrazino-[2’,1':6,1]-pyrido-[3,4-b]-indoler. Denne reaktion udføres i et opløsningsmiddel såsom acetone, metylætylketon, tetrahydrofuran eller dimetylfor-mamid under anvendelse af en base såsom triætylamin, pyridin eller natrium- eller kaliumkarbonat. Eventuelt kan der indgå natriumjodid i reaktionsblandingen for at forbedre udbyttet af forbindelsen med den almene formel I. Når der vindes amider med den almene formel I, hvor karbonylgruppen er bundet til nitrogenatomet i stilling 2, vindes der ved reduktion med litiumaluminiumhydrid i et opløsningsmiddel såsom æter, tetrahydrofuran eller diglyme ved en temperatur op til opløsningsmidlets kogepunkt 2-substituerede 1,2,3,4,6,7,12,12a-oktahydropyra-zino-[2',1':6,1]-pyrido-[3,4-b]-indoler (I), hvor R og R' har den foran angivne betydning og X er en alkylengruppe. De amider i hvilke en karbonylgruppe er bundet til nitrogénatomet i stilling 2 kan også vindes ved omsætning af 1,2,3,4,6,7,12,12a-oktahydropyrazino-[2',1':6,1]-pyrido-[3,4-b]-indoler (IV) med overskud af et alkylalkanoat (RCOO-alkyl) ved reagensets kogepunkt.
Ved den anden grundmetode omsættes alkyl-l,2,3,4-tetra-hydro-9(H)-pyrido-[3,4-b]-indol-3-karboxylat,II, med et halogen-acetylhalogenid, hvorved der fremkommer alkyl-2-halogenacetyl- 1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido-[3,4-b]-indol-3-karboxylater med den almene formel V, der er et udgangsmateriale for fremgangsmåden ifølge opfindelsen. Denne reaktion udføres bedst ved at man tilsætter ækvimolære mængder kloracetylklorid i et aprotisk opløsningsmiddel såsom kloroform, benzen, toluen eller æter og ved en temperatur op til opløsningsmidlets kogepunkt. De på denne måde vundne alkyl-2-kloracetyl-l,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido-[3,4-b]-indol-3-karboxylater med den almene formel V kondenseres 11 141702 derefter 1 henhold til opfindelsen med primåre aminer med strukturen ^N-X-r (hvor R og X har de tidligere angivne betydninger) i et alkoholisk opløsningsmiddel såsom astoxyatanol og ved en temperatur på 100-130°C, hvorved der vindes 2-substitueret 1,4-dioxo-l,2,3,4,6,7,12,12a-oktahydropyres±»»--*12r,li86,ll-pyrido-[3,4-b]-indoler. Hvis der bruges ammoniak i stedet for primåre aminer vindes den ovenfor nævnte forbindelse VI, i hvilken der kan indføres suhstituenter i stilling 2 efter hydrogenering af rede er omtalt for at komne fra forbindelser med de almene formler III og IV til forbindelserne med den almene formel I. 2-Sub-stitnerede lr2,3,4,6r7,12,12a-oktahyårcpfxaxino-E2,,l,s6,l]-pyrido-[3,4-b|-indoler med den almene formel I i fri baseform kan om ønsket omdannes til deres ugiftige, farmaceutisk acceptable syreadditionssalte eller kvaternsre ammoniumsalte. Som eksempler på salte der kern dannes kan nævnea salte med uorganiske syrer såsom hydroklorider, hydrobranriLdar, hydrojodider, sulfat ter og fosfater. Der kan også være tale oa salte af organiske syrer, herunder monebasiske syrer såsom acetat og propionat og navnlig sådanne med hydro xysyr er og di basiske syres* såsom citrater, tartrater, malater og maleater. Som eksempler på nyttige kvaternære ammoniumsalte kan nævnes sådanne dannet med alkylhalogenider som fx metyl-jodid og n-hexylbromid.
Det vil forstås at hvis der tanges racemisk tryptofan til fremstilling af udgangsforbindelsea II, vil slutproduktet med den almene formel I også være et racemat såvel som alle de mellemr-produkter der frembringes under syntesens forløb. Hvis der på den anden side bruges naturligt Ir-tryptofan, vil alle påfølgende mellemprodukter såvel som slutproduktet bevare udgangsmaterialets ste-riske konfiguration og foreligge i form af L-isomeren. Faktisk er syntesen af forbindelsen IV foran stereospecifik, idet man ved at gå ud fra L-tryptofan vinder den optisk aktive forbindelse III, og den af forbindelsen III afledede tetracykliske base IV er også optisk aktiv. Centret 12a i L-III og L-IV har S-kønfiguration som den forefindes i L-tryptofan.
Særlig foretrukne forbindelser aed formel I er sådanne hvor X er en kulstofkæde med 2-4 led og der er en CO- eller CHOH-gruppe til stede, og hvor R er en kort alkylgruppe eller en fe- Η1702 12 nylgruppe der eventuelt er substitueret med et fluoratom eller en kort alkoxygruppe.
En særlig fordelagtig udførelseform for fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav 2 angivne, idet der herved fremkommer særlig fordelagtige forbindelser, jfr. foranstående biologiske dokumentation.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen skal i det følgende belyses nærmere ved nogle udførelseseksempler.
Eksempel 1 a) l-Oxo-l,2,3,4,6,7,12,12a-oktahydropyrazino-72' ,1* :6,1/- pyri do-^3,4-b7-indo1 2,5 ml Ætylenimin sættes til en opløsning af 12,4 g me-tyl-1,2,3,4~tetrahydro—9H—pyrido-/3,4-b7-indol-3-karboxylat og hy-drokloridsalt af sidstnævnte (0,0124 g) i 125 ml absolut ætanol, .og der tilbagesvales i 24 timer. Derefter tilsættes en yderligere prøve af ætylenimin (2,5 ml), og tilbagesvalingen fortsættes i yderligere 24 timer. Koncentrering af reaktionsblandingen giver det ønskede produkt som omkrystalliseres fra absolut ætanol; udbytte 8,0 g, smeltepunkt 260-261°C.
b) i,2,3,4,6,7,12,12a-0ktah.ydropyrazino-/2',1':6,l7-pyrido- /3,4_b7_indol
En blanding af 6,0 g l-oxo-l,2,3,4,6,7,12,12a-oktahydro-pyrazino-/2' ,1':6,l/-pyrido-/3,4-b7-indol 0g 12,0 g litiumalumini-umhydrid i 450 ml tetrahydrofuran tilbagesvales i 48 timer, hvorefter der afkøles og komplekset dekomponeres ved successiv tilsætning af vand, 10%s natriumhydroxydopløsning og vand; der filtreres og filtratet koncentreres til frembringelse af produktet i et udbytte på 4,2 g, smeltepunkt 230-232°C.
Eksempel 2 13 141702 2-y~(p-Pluorbenzoylpropyl)-l,2,3,4,6, 7,12,12a-oktahydro- pyrazino-/2' ,1': 6,^-pyrido-/3,4-b7-indol
En blanding af 2 g 1,2,3,4,6,7»12,12a-oktahydropyrazino-/5', ,lf:6rl7-pyrido-/3,4-b7-indDl, 2,54 g y-klor-p-fluorbutyrofenon, 0,94 g vandfrit natriumkarbonat og 0,48 g tørt natriumjodid i 40 ml tørt dimetylformamid omrøres ved 80°C i 36 timer. Reaktionsblandingen fortyndes med 100 ml vand og ekstraheres med benzen. Benzenekstrakten tørres over vandfrit natriumsulfat og inddampes og remanensen krystalliseres fra benzen/hexan, hvorved der vindes 2,2 g af det i overskriften angivne produkt med smeltepunkt 188-189°C.
Eksempel 3 2-P-Diætylaminoætyl-l ,2,3,4,6,7,12,12a«-oktahydropyrazino- /2', 1r: 6, l7-pyrido-^3,4-b7-indol
Vindes på samme måde som beskrevet i eksempel 2. Smeltepunkt 98-99°C.
Eksempel 4 2-Metyl-l,2,3,4,6,7,12,12a-oktahydropyrazino-/5*,1»:6,l7- pyr i do-^/3,4—b7-indol
En blanding af 2,25 g l,2,3,4,6,7,12,12a-oktahydropyra-zino-/2· ,1': 6,37'-pyrido-/3,4-b7-indol pg 15 ml ætylformiat tilbagesvales i 60 timer. Reaktionsblandingen inddampes og remanensen krystalliseres fra benzen/hexan, hvorved der vindes 1,2,3,4,6,7, 12,12a-oktahydropyΓazino-/2, ,1':6,l/-pyrido-^,4-b7~indol i et udbytte på 2,2 g og med smeltepunkt ll8-121eC. 1,3 g af den vundne formylforbindelse i 10 ml tørt tetrahydrofuran sættes under omrøring til 15 g litiumaluminiumhydrid i 20 ml tetrahydrofuran· Reaktionsblandingen omrøres og tilbagesvales i 24 timer, hvorefter den oparbejdes som beskrevet i eksempel 2 og giver det i overskriften angivne produkt. Udbytte 0,85 g, smeltepunkt 227-229°C.
Eksempel 5 14 141702 2-Fenylacetyl-1,2,3,4,6,7,12, 12a-oktahydropyrazino-</2' ,1': 6, l7-pyri do-/3,4-b7~indol 0,53 ml fenylacetylklorid i 5 ml dimetylformamid sættes under omrøring til en opløsning af l,2,3,4,6,7,12,12a-oktahydropy-razino-72> ,1':6,l7“Pyrido-^3,4-^7-1^01 (1,14 g) og 0,6 ml tørt pyri din i 25 ml dimetylformamid. Reaktionsblandingen omrøres i 24 timer og fortyndes med vand, hvorefter produktet fraskilles som en olie og krystalliserer langsomt ved henstand i 12 timer ved 25°C; udbytte 0,8 g, smeltepunkt 198-200°C.
Eksempel 6 2-Fenæty 1-1,2,3,4,6,7,12,12a-oktahydropyrazino-(/2' ,1': 6,l7-pyrido-73,4-b7-indo1
Fenylacetylforbindelsen ifølge eks. 5 reduceres med li- tiumaluminiumhydrid i tetrahydrofuran ved den i eksempel 2 beskrevne fremgangsmåde; herved vindes det angivne produkt i et udbytte på 0,5 g og med smeltepunkt 207—208°C.
Eksempel 7 2—β—(4—Pyridyl)—ætyl—1,2,3,4,6,7»12,12a—oktahydropyrazi— άο-/2 ', 1': 6, l7-pyri do-,/3,4-b7-indol
En opløsning a£ 11,55 g 4-vinylpyridin, 6 g eddikesyre og 22,7 g l,2,3,4,6,7,12,12a-oktahydropyrazino-/5',1':6,l7~pyrido-^/3}4_ΐ>7-ΐΗ.άο1 i 1500 ml ætanol tilbagesvales i tyve timer, hvorefter reaktionsblandingen inddampes til tørhed. Remanensen optages i 200 ml vand og gøres alkalisk med 2N NaOH til frembringelse af forbindelsen .
141702 15
Eksempel 8-16 I det væsentlige på samme måde som i eksempel 2 fremstilles følgende forbindelser med den almene formel I, hvor R1 betegner H:
x r Stop* bC
8 CH2CH2CO C^F-p '215-216- 9 CH2C0 C6H4F-P 235 10* CH CH CHCH CO C,H F-p ISO-lJl 2 2 2 2 o 4 11 CH CH CH CH CO C,H^ 144-146 2 2 2 2 O 5 12 CH9C.H2CH2C0 CfiH 165-166 13 CH CH CH CO C.H Br-p 200 2 2 2 6 4 14 CH CH CH CO C,H OCH -p 161-163 2 2 2 0 4 3 15 CH2CH2CH2CC) C^H^CH^-p 176 16 X2Q 118
Eksempel 17 2-(2-Fenyl-2-hydroxyætyl)-1,2,3,4,6,7,12,12a-oktahydro-pyrazino-^/?',1':6,l7-pyrido-^3,4—b7-indol
En blanding af 2,2? g af forbindelsen ifølge eksempel lb og 1,44 g 1-fenylætylenepoxyd i 300 ml vandfri ætanol tilbagesvales i 12 timer. Reaktionsblandingen inddampes derefter til tørhed og giver det i overskriften angivne produkt med smeltepunkt 2230C (fra ætanol).
Eksempel 18 2—(2—Fenoxy—2—hydroxyætyl)-1,2,3,4,6,7,12,12a-oktahydro-pyrazino-/2',1':6,l7-pyri do-/3,4-b7-indol
Denne forbindelse fremstilles på samme måde som forbindel- 141702 16 sen ifølge det foregående eksempel. Smeltepunkt 180-182°C (fra ætanol) .
Eksempel 19 2-^T- (p-Fluorfenyl)-4-hydroxy-butyl7-l,2,3,4,6,7,12,12a- oktahydropyr azino-/2',1':6,l7-pyrido~73,4—b7~indol
Til en under omrøring værende opløsning af 11 g af forbindelsen ifølge eksempel 2 i 500 ml metanol sattes der langsomt 0,75 g RaBH^, og omrøringen fortsattes i 14 timer ved 30°C. Reaktionsblandingen inddampedes til tørhed og remanensen tritureredes med vand, hvorved der vandtes den i overskriften angivne forbindelse med smeltepunkt 138-140°C (fra ætanol). Den tilsvarende 4-acetoxybutylanalog har smeltepunkt 114°C (fra benzen/hexan).
Eksempel 20 2-(3-Hydroxybutyl)-l,2,3,4,6,7,12,12a-oktahydropyrazino- /p1,1': 6, l7“Pyr i do-/3,4-b7-indol
Fremstillet ganske på samme måde som den der er beskrevet i eksempel 19. Smeltepunktet er 193°C, og den tilsvarende 3-acetoxybutylanalog har smeltepunkt 154—156°C.
Eksempel 21-23 2-(3-Oxobutyl)-1,2,3,4,6,7,12,12a-oktahydropyrazino-72',1':6,l7-pyrido-73,4-b7-indol
Til en under omrøring varende opløsning af 2,27 g af forbindelsen ifølge eksempel Ib i 500 ml vandfrit dime tylf ormamid sattes der 0,7 g metylvinylketon og omrøringen fortsattes i 24 timer ved 30°C. Reaktionsblandingen udhældtes på vand og produktet opsamledes ved filtrering. Smeltepunkt 141°C. På ganske samme måde, men under anvendelse af ætylvinyllceton og butylvinylketon som udgangsforbindelse, fremstilledes de analoge forbindelser med henholdsvis en 5-leddet og 7-leddet kulstofkæde i stilling 2. Smeltepunkterne er henholdsvis 161°C og 137°C.
17
Eksempel 24 141702 2-(2-Cyanoætyl )-1,2,3,4,6,7,12,12a-oktahydropyrazino- ^2',1':6,l7—pyrido—^3,4—b7—indol
En blanding af forbindelsen ifølge eksempel lb og akryl-nitril i kraftigt overskud tilbagesvales i 30 timer; efter afkøling vindes det ønskede produkt med smeltepunkt 206°C.
Eksempel 25 2-(2-Karbætoxyætyl)-l,2,3,4,6,7,12,12a-oktahydropyrazino- /2',1':6,l7-pyrido-/3,4-b7~indo1
Fremstillet på samme måde som forbindelsen ifølge det foregående eksempel under anvendelse af ætylacetat i stedet for akryl-nitril; smeltepunkt 125°C. Ved hydrolyse med NaOH i vand/ætanol giver forbindelsen den fri karboxylsyre med smeltepunkt 235°C.
Eksempel 26 2-(3-Fenyl-3-hydroxy)-butyl-l,2,3,4,6,7,12,12a-oktahydro- pyrazino-/^',1':6,l7-pyrido-73,4-b7-indol
Fremstillet via en Grignard-reaktion ud fra forbindelsen ifølge eksempel 21 og fenylmagniumbromid; smeltepunkt 164°C (fra ætylacetat).
Eksempel 27 2-(3-Hydroxypropyl)-1,2,3,4,6,7,12,12a-oktahydropyrazino-72',1':6,l7-pyrido-73,4-b7-indol
En opløsning af 3,27 g af forbindelsen ifølge eksempel 25 i 200 ml tetrahydrofuran sættes til en under omrøring værende suspension af 1,52 g LiAlH^ i 50 ml ætylæter. Reaktionsblandingen opvarmes til 50-55°C i fire timer og oparbejdes derefter på sædvanlig måde ved denne slags hydrogeneringer; smeltepunkt 165°C.
18 141702
Eksempel 28 a) cis-l-Oxo-6-metyl-l,2,3,4,6,7,12,12a-oktahydropyrazino- -/2',1':6,l7-pyrido-^3,4-b7-indol 5,6 ml ætylenimin i 400 ml vandfri ætanol sættes langsomt til en under omrøring og tilbagesvaling værende opløsning af en blanding af 27,9 g metyl-cis-l-metyl-1,2,3,4—tetrahydropyrido- 73,4-b7-indol-3-karboxylat og 0,31 g af hydrokloridet af samme metylester. Opvarmning og omrøring fortsættes i 24 timer hvorefter reaktionsblandingen inddampes til tørhed. Remanensen kromatografe-res på en basisk Al^O^-kolonne (500 g) der i forvejen er forsynet med hexan. Eluering med benzen giver noget udgangsmateriale, med ætylacetat/benzen og ætylacetat vindes 6 g af den ønskede forbindelse med smeltepunkt 208°C.
b) cis-6-Metyl-l ,2,3,4,6,7,12,12a-oktahydropyrazino-^* ,1': 6, l7-pyri do-/3,4—b7-indo 1 5 g af den forbindelse der vandtes i eksempel 28a hydro-generes med 4,75 g litiumaluminiumhydrid i 500 ml tetrahydrofuran ved tilbagesvaling i 48 timer. Efter afkøling nedbrydes komplekset ved successiv tilsætning af vand, 10%s NaOH og vand, der filtreres og filtratet giver efter koncentrering og krystallisation fra vandigt tetrahydrofuran 4,6 g af den i overskriften angivne forbindel— . se med smeltepunkt 186-188°C.
Eksempel 29 2—y—(p-Fluorbenzoylpropyl)-6-metyl-l,2,3,4,6,7,12,12a- okt ahydropyrazino-^/S', 1': 6, l7-pyri do-^3,4—b7-indol
Til en under omrøring værende blanding af 10,6 g af forbindelsen ifølge det foregående eksempel, 4,25 g frisk NagCO^ og 2,4 g natriumjodid i 150 ml dime tylf ormamid sættes der 14 g p-fluor-γ-klorbutyrofenon, og omrøringen fortsættes ved 80°C i 24 timer. Reaktionsblandingen udhældes på vand og ekstraheres med benzen. Efter afdampning af opløsningsmidlet i vakuum krystalliseres remanensen fra benzen/hexan. Forbindelsen har smeltepunkt 85°C.
Eksempel 30 19 141702 2-(3-Oxobutyl)-6-metyl-l,2,3,4,6,7,12,12a-oktahydropyra- ζχηο-/5·,1':6,l7-pyrido-^3,4-b7-indol
Den forbindelse fremstilledes på . ganske samme måde som beskrevet i eksempel 21 og har smeltepunkt 97#C.
Eksempel 31 2-β-(4-Pyri dyl )-ætyl-6-metyl-l,2,3,4,6,7,12,12a~oktahydro- pyrazino-^', 1 *: 6, l7-pyrido-^,4—b^-indo 1
Denne forbindelse fremstilles som beskrevet i eksempel 7 for den analoge forbindelse uden substituenter i stilling 6. Smeltepunkt 216-218°C.
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1,2,3,4,6,7,12,12a-oktahydropyrazino-[2',1':6,1]-pyrido[3,4-b]-indoler med den almene formel Il T 1 R’ hvor R* er et hydrogenatom eller en alkylgruppe, X en lige eller grenet alkylen-, oxyalkylen-, hydroxyalkylen- eller ace-toxyalkylengruppe og R et hydrogenatom eller en alkyl-, cyan-, karboxy-, karbalkoxy-, dialkylamino-, benzodioxanyl-, 4-pyri-dyl-, fenyl- eller fenoxygruppe eller en fenyl- eller fenoxy-gruppe substitueret med en alkyl- eller alkoxygruppe eller et halogenatom, idet enhver alkylen-, alkyl- eller alkoxygruppe eller -del i R, R* og X indeholder 1-6 kulstofatomer, eller hvor X og R tilsammen betegner et hydrogenatom, eller salte deraf, kendetegnet ved at man omsætter en 1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido-13,4-b]-indol-3-karboxylsyrealkylester med den almene formel —COOalkyl- V 2 II 2 hvor R' har den ovenfor angivne betydning og R betegner et hydrogenatom eller en gruppe med formlen C-rCH-Hal l 2 hvor Hal er et halogenatom, med en forbindelse med den almene 4 3 4 3 formel R NHR , hvor R og R hver er en C-^_, alkylengruppe og 4 sammen med gruppen NH danner en lukket ring, eller hvor R er 3 21 141702 et hydrogenatom og R et hydrogenatom eller en C, , alkylgrup-3 4 pe, Idet dog R og R kun kan være alkylengrupper soja anført 2 4 3 hvis R er et hydrogenatom, og R er hydrogen og R hydrogen 2 eller alkyl som anført hvis R er en gruppe |-CH2Hal hvorefter man reducerer oxygenatomet 1 stilling 1 og 4 i den dannede pyrazinring til hydrogen og derpå om ønsket, såfremt -XR i den dannede forbindelse med den almene formel I er hydrogen indfører en gruppe -XR deri ved at man a) omsætter forbindelsen i nærværelse af en base med en forbindelse med den almene formel R-X-halogen , hvor halogen betegner klor eller brom og R og X har de ovenfor angivne betydninger , hvorpå man om ønsket reducerer den dannede forbindelse, såfremt x er en alkylen- eller oxyalkylengruppe og der ønskes en hydroxyalkylen- eller alkylengruppe som defineret, eller b) omsætter den dannede oktahydropyreziaopyrazinindolfor-bindelse I, hvor -XR er hydrogen, med 1-fenylætylen- eller 1-fenoxyætylenepoxyd, eller c) omsætter den dannede oktahydropyrazlnopyridoindolfor- bindelse I, hvor -XR er hydrogen, med vinylpyridin i surt medium, eller d) omsætter den dannede oktahydropyrazinopyridoindolfor- bindelse I, hvor -XR er hydrogen, med en vlnylalkylketon med 1-4 kulstofatomer i alkyIdelen, hvorpå den dannede forbindelse, hvor -XR er en oxoalkylgruppe, om ønsket underkastes en grignardreaktion med fenylmagniumbromid til omdannelse til den tilsvarende fenylhydroxyalkylgruppe, eller e) omsætter den dannede oktahydropyrazinopyridoindolfor- bindelse I, hvor -XR er hydrogen, med akfylnitril til dannelse af cyanoætylforbindelse, eller f) omsætter den dannede oktahydropyrazinopyridoindolfor- bindelse I, hvor -XR er hydrogen, med et alkylalkanoat og derpå om ønsket reducerer den fremkomne, til 2-nitrogenatomet bundne karbonylgruppe, hvorpå man om ønsket omdanner den vundne forbindelse I til et salt deraf. U1702 22
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved at man omsætter forbindelsen med den almene formel f^SVr-jnOOCH _ IIa H R' hvor Rr har den i krav 1 angivne betydning, med ætylenimin til dannelse af en 1-oxo-oktahydropyrazinoindolforbindelse med formlen Q JLj J 111 der derpå reduceres til omdannelse af 1-oxogruppen til hydrogen, hvorpå den således dannede forbindelse med den almene formel I I T ia \/ HR' om ønsket omsættes med en ω-klor-p-fluoralkanfenon med formlen O --- Cl-(CH2)fl-C-^ \-F hvor n er tallet 1, 2, 3 eller 4, i nærværelse af en base til dannelse af en 2-[ω-(p-fluorbenzoyl)-alkyl]-oktahydropyrazinopyrido-indolforbindelse med formlen
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US34640873 | 1973-03-30 | ||
| US346468A US3917599A (en) | 1973-03-30 | 1973-03-30 | 2-Substituted-1,2,3,4,6,7,12,12A-octahydropyrazino(2{40 ,1{40 :6,1)pyrido(3,4-B)indoles |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK141702B true DK141702B (da) | 1980-05-27 |
| DK141702C DK141702C (da) | 1980-10-27 |
Family
ID=23359248
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK171274AA DK141702B (da) | 1973-03-30 | 1974-03-28 | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1,2,3,4,6,7,12,12a-oktahydropyrazino-(2',1'-6,1)-pyrido-(3,4-b)-indoler eller salte deraf. |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3917599A (da) |
| AU (1) | AU6164973A (da) |
| CH (1) | CH596205A5 (da) |
| DK (1) | DK141702B (da) |
| FR (1) | FR2223013B1 (da) |
| NL (1) | NL171270C (da) |
| SE (1) | SE408710B (da) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4717414A (en) * | 1986-08-08 | 1988-01-05 | Ppg Industries, Inc. | Herbicidally active imidazopyrrolo-pyridine (or benzene) derivatives |
| FR2616433B1 (fr) * | 1987-06-15 | 1989-09-01 | Adir | Nouveaux derives piperazinyl alkyl piperazine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US5622960A (en) * | 1992-04-14 | 1997-04-22 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Topoisomerase II inhibitors and therapeutic uses therefor |
| US5281608A (en) * | 1992-08-28 | 1994-01-25 | American Home Products Corporation | Substituted tetrahydropyrido[3',4':4,5]-pyrrolo[3,2-c]quinolines |
| US6143746A (en) * | 1994-01-21 | 2000-11-07 | Icos Corporation | Tetracyclic cyclic GMP-specific phosphodiesterase inhibitors, process of preparation and use |
| GB9401090D0 (en) * | 1994-01-21 | 1994-03-16 | Glaxo Lab Sa | Chemical compounds |
| GB9514465D0 (en) * | 1995-07-14 | 1995-09-13 | Glaxo Lab Sa | Chemical compounds |
| GB9514473D0 (en) * | 1995-07-14 | 1995-09-13 | Glaxo Lab Sa | Chemical compounds |
| GB9514464D0 (en) * | 1995-07-14 | 1995-09-13 | Glaxo Lab Sa | Medicaments |
| BR9709230A (pt) * | 1996-05-10 | 1999-08-10 | Icos Corp | Composto |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3151116A (en) * | 1961-11-03 | 1964-09-29 | Ciba Geigy Corp | Certain 2-aza-indolo [2, 3-alpha] quinolizine compounds |
| US3468890A (en) * | 1966-06-09 | 1969-09-23 | Sterling Drug Inc | Pyrazino(1',2':1,2)pyrido(3,4-b)indoles |
| US3644384A (en) * | 1969-06-09 | 1972-02-22 | Sterling Drug Inc | Certain 2-(alpha-haloacetyl) - 1 2 3 4-tetrahydro - 9h - pyrido(3 4-b)indole-3-carboxylates and derivatives |
| US3717638A (en) * | 1971-03-11 | 1973-02-20 | Sterling Drug Inc | 1,2,3,4,6,7,12,12A-OCTAHYDRO-2-PHENYLPYRAZINO[2',1':6,1]PYRIDO[3,4-b]INDOLES AND INTERMEDIATES THEREFOR |
-
1973
- 1973-03-30 US US346468A patent/US3917599A/en not_active Expired - Lifetime
- 1973-10-17 SE SE7314117A patent/SE408710B/sv unknown
- 1973-10-22 AU AU61649/73A patent/AU6164973A/en not_active Expired
- 1973-11-19 NL NLAANVRAGE7315803,A patent/NL171270C/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-11-23 CH CH1653573A patent/CH596205A5/xx not_active IP Right Cessation
-
1974
- 1974-03-22 FR FR7409968A patent/FR2223013B1/fr not_active Expired
- 1974-03-28 DK DK171274AA patent/DK141702B/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NL171270B (nl) | 1982-10-01 |
| FR2223013A1 (da) | 1974-10-25 |
| DK141702C (da) | 1980-10-27 |
| NL7315803A (da) | 1974-10-02 |
| FR2223013B1 (da) | 1977-07-01 |
| NL171270C (nl) | 1983-03-01 |
| US3917599A (en) | 1975-11-04 |
| CH596205A5 (da) | 1978-03-15 |
| AU6164973A (en) | 1975-04-24 |
| SE408710B (sv) | 1979-07-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2178414C2 (ru) | Производные пиперазина и пиперидина и способ их получения | |
| US4954502A (en) | 1-indolyalkyl-4-(substituted-pyridinyl)piperazines | |
| CA2123548C (en) | Piperazine derivatives | |
| USRE41425E1 (en) | Piperazine and piperidine compounds | |
| US5077288A (en) | 4-fluorobenzoic compounds with 5-HT2 - and α1 -antagonistic activities | |
| US5100902A (en) | 1,2-benzisoxazole compounds | |
| US5250544A (en) | New piperidine tetrahydropyridine and pyrrolidine compounds | |
| US5143916A (en) | Naphthylpiperazines useful as 5-ht1a receptor ligands | |
| HUT71799A (en) | Pyrrolo-pyridine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same, process for producing them | |
| DE69713255T2 (de) | Pharmazeutische Pyridin-Derivate, ihre Herstellungsverfahren und Zwischenprodukte dafür | |
| HUT62573A (en) | Process for producing piperidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| DK141702B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1,2,3,4,6,7,12,12a-oktahydropyrazino-(2',1'-6,1)-pyrido-(3,4-b)-indoler eller salte deraf. | |
| CA2246485C (fr) | Nouveaux derives de l'indole et de l'indazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| HUP0401093A2 (hu) | NK-1 antagonista hatású új piperazin-oxim származékok, ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények, valamint eljárás a vegyületek előállítására | |
| IL97140A (en) | Tricyclic-cyclic amines and cholinesterase inhibiting pharmaceutical compositions containing them | |
| JP2001512111A (ja) | 下部尿路に作用するピペラジン誘導体 | |
| US5166156A (en) | Naphthyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands | |
| NO300775B1 (no) | Trisykliske triazolderivater samt farmasöytisk middel inneholdende disse | |
| MXPA02006699A (es) | Nuevos compuestos de octahidro-2h-pirod[1,2-a]pirazina, un proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. | |
| HU187572B (en) | Process for preparing 1,5-diphenyl-pyrazolin-3-one derivatives | |
| FI97131B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten piperidiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| FR2643373A1 (fr) | Nouveaux derives des bisarylalcenes, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| US5242933A (en) | Piperidine, tetrahydropyridine and pyrrolidine compounds | |
| DK143752B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af pyridobenzodiazepinoner eller farmakologisk acceptable salte deraf | |
| US5166157A (en) | Naphthyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |