DK141834B - Fremgangsmåde til fremstilling af en stabil suspension indeholdende sulfamethoxazol og trimethoprim. - Google Patents

Description

(w \Ra, (11) FREWLÆS8ELSEtSKRfFT 1^1834 DANMARK ,n, c'3 * ;{ * 3’^5 §(21) Ansøgning nr. 104/78 (2¾ Indtowew den 10. jan. 1978 (23) Løbedeg 10. Jan· 1978 (44) Ansøgningen fremlagt og fi»niluiggslsisshriftet offsntHggjort den PO · JUn. 19°0 DIREKTORATET FOR __ ' PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET (*9 Priorrtet bsgarer frs den (71) A/s GEA, Holger Danskes Vej 89, 2000 København P, DK.

(72) Opfinder; Bent Parmo Christiansen, Clemens minde vej 4, 4760 Vordingborg, DK.

(74) FuMmsegtig under søgens betiemSng:

Kontor for Industriel Eneret v. Svend Sehønnlng· ____ (M) Fremgangsmåde til fremstilling af en stabil suspension indeholdende sulfamethoxazol og trimethoprim.

Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af en stabil suspension indeholdende sulfamethoxazol og trimethoprim til oral anvendelse.

Sulfamethoxazol, dvs. 4-amino-N-(5-metyl-3-isoxazolyl)-benzensulfonamid med formlen h2n so2nhv

Xx o ch3 141834 2 er et velkendt antibakterielt middel som anvendes udstrakt i human- og veterinærmedicinen. Det er også kendt at trimethoprim, dvs. 5-[(3,4,5-trimetoxy£enyl)-metyl]-2,4-pyrimidindiamin med formlen OCH3 CH3°vX /V2

X i i T

3 II

H2 virker som et effektivt potentieringsmiddel for sulfamethoxazol. Præparater indeholdende begge disse forbindelser har været på markedet i lang tid. Det sædvanlige mængdeforhold mellem disse to forbindelser er 5:1 (vægtdele), dvs. 1 vægtdel trimethoprim for 5 vægtdele sulfamethoxazol, men andre indbyrdes mængdeforhold er mulige. Sådanne kombinationspræparater har som regel form af tabletter, men til oral indgift er flydende præparater ofte ønskelige, fx i form af suspensioner.

De to forbindelser er meget tungt opløselige i væsker som kan komme på tale som bærevæsker til .oral anvendelse, og den bedste måde til dannelse af et flydende præparat ville derfor være at fremstille en suspension og eventuelt tilsætte hjælpestoffer så præparatet bliver egnet som oralt indgivelig væ-• ske.

Det har imidlertid vist sig at det er meget vanskeligt at fremstille en stabil suspension af sulfamethoxazol og trimethoprim. Krystallerne har en tendens til at vokse og blive udfældet, og når det er sket er de meget vanskelige at gensuspendere. En del af grunden hertil er at der spontant dannes et ækvimolært kompleks af de to forbindelser, og krystallerne af dette kompleks udfældes.

Ifølge dansk patentskrift nr 128.229 løses problemet når man fremstiller injicerbare vandige præparater ved at man suspenderer findelte partikler af potentieringsmidlet (trimethoprim) med en største dimension under 50 μ i en vandig opløsning af et farmaceutiske acceptabelt, vandopløseligt salt af et sulfonamid (sulfa— 3 141834 methoxazol) med en stærk base, idet der drages omsorg for at den sluttelige suspension har en pH-værdi på over 9,75. Det angives at man derved undgår dannelse af komplekset og udfældningen.

Denne kendte fremgangsmåde er kun brugbar til fremstilling af injektionspræparater, og selv til dem knytter der sig nogle ulemper, idet de har meget høj pH-værdi.

Alle tidligere forsøg på at fremstille oralt indgivelige flydende præparater har stødt på den vanskelighed at de må have meget høj pH-værdi for at være stabile. Flydende præparater med så høje pH-værdier har en yderst ubehagelig smag; patienterne nægter som regel at indtage dem. Bortset fra den ubehagelige smag kan den høje pH-værdi endog være skadelig for slimhinderne i mund og spiserør.

Dertil kommer at trimethoprim har en yderst bitter smag.

Det er den foreliggende opfindelses formål at tilvejebringe en fremgangsmåde til fremstilling af en suspension som er stabil og som ikke desto mindre har en mere acceptabel pH-værdi og en mindre bitter smag. Specielt er det opfindelsens formål at tilvejebringe en fremgangsmåde til fremstilling af en sådan suspension i en form der er egnet til oral indgift uden den overordentlige bitre smag af trimethoprim og uden de ubehagelige virkninger der ledsager en høj pH-værdi. Det har overraskende vist sig at disse formål kan opfyldes ved at man positivt udnytter de to forbindelsers tendens til at danne et ækvimolært kompleks. Et sådant kompleks er mindre bittert end trimethoprim alene, sandsynligvis på grund af dets lavere opløselighed.

Ifølge opfindelsen kan en stabil suspension indeholdende sulfamethoxazol og trimethoprim til oral anvendelse fremstilles på den i patentkravets kendetegnende del angivne måde.

Da komplekset dannes spontant, er betingelserne for dets fremstilling ikke særlig kritiske. Faktisk kan komplekset fremstilles ved stuetemperatur, men for at fremskynde reaktionen foretrækkes det som regel at bruge en moderat forhøjet temperatur. Der er fortrinsvis et reaktionsmedium til stede og fortrinsvis er 141834 4 reaktionstemperaturen en smule under reaktionsmediets kogepunkt.

Et meget hensigtsmæssigt reaktionsmedium er vand, og en passende reaktionstemperatur derfor 75-95°C, fx ca. 90°C.

Når man fremstiller komplekset er det muligt at bruge æ-kvimolære mængder af de to forbindelser. Det er imidlertid også muligt at anbringe de to forbindelser i reaktionsbeholderen i andre relative mængder, specielt således at der er overskud af sulfamethoxazol til stede. Det er særligt hensigtsmæssigt at bruge de to forbindelser i det mængdeforhold der ønskes i slutpræpa-ratet. Selv om dette normalt vil være et mængdeforhold sulfamethoxazol/trimethoprim 5il (vægtforhold), kan det være mellem 10:1 og 2:1 og i nogle tilfælde endog så lavt som 0,5:1 eller 0,1:1. Uanset mængdeforholdet i reaktionsbeholderen vil reaktionen standse når hele mængden af en af forbindelserne - som regel trimethoprim - har reageret, og resten af den anden forbindelse vil være til stede som den fri forbindelse.

Det er også muligt at omsætte ækvimolære mængder af de to forbindelser med hinanden og derefter tilsætte en yderligere mængde sulfamethoxazol, hvis man ønsker den skal være til stede i overskud.

I alle tilfælde skal den molekylære kompleksforbindelse eller blandingen af denne med sulfamethoxazol formales til en sådan partikelstørrelse at alle partiklerne har en største dimension på under 35 μ. Mikroniseringen kan udføres på en hvilken som helst konventionel måde og med et hvilket som helst konventionelt apparatur. Efter mikroniseringen suspenderes partiklerne i en passende bærevæske, og det har vist sig at suspensionen er stabil uden tendens til krystalvækst eller til udfældning af materiale.

Da formålet med den omhandlede suspension er fremstilling af et præparat til oral indgift, vil bærevæsken forpartiklerne indeholde et sødemiddel; det kan tilsættes enten før eller efter tilsætningen af partiklerne af de virksomme stoffer. Den overvejende vandige bærevæske kan eventuelt indeholde en smule ætanol. Det kan være hensigtsmæssigt at tilsætte en ringe mængde af en eller 5 141834 flere vegetabilske gummiarter såsom agar eller tragant, der kan virke som fortykkelsesmiddel. Desuden kan der tilsættes smagsstoffer efter ønske samt et eller flere konserveringsmidler. Sødemidlet kan være et hvilket som helst konventionelt sødemiddel som fx sakkarose, monosakkarider, sorbitol, xylitol, sakkarin eller et cyklamat såsom natriumcyklamat.

Efter at alle ingredienserne er blevet tilsat homogeniseres præparatet på sædvanlig måde og fyldes i passende beholdere.

Suspensionen er stabil under langtidsopbevaring. Den har ikke trimethoprims ubehagelige bitre smag, og den resterende bitre smag der knytter sig til komplekset, dækkes af sødemiddel. Suspensionen har ikke de ubehagelige smagsfornemmelser eller fornemmelser i munden, der knytter sig til en meget høj pH-værdi. Det har vist sig at den molekylære kompleksforbindelse af sulfamethoxazol og trimethoprim farmakologisk virker som de to forbindelser hver for sig, med andre ord at trimethoprim i komplekset potentierer virkningen af sulfamethoxazol (eller omvendt) præcis som am forbindelserne var til stede som særskilte forbindelser.

Nogle eksempler tjener til nærmere belysning af fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

Eksempel 1 29,0 g (0,10 mol) trimethoprim suspenderedes i 200 ml vand ved 90°C og der tilsattes en suspension af 25,3 g (0,10 mol) sulfamethoxazol i 200 ml vand, ligeledes ved 90°C. Umiddelbart efter tilsætningen stivnede massen til en vanskeligt bevægelig, temmelig fast krystalmasse. Efter omrøring i 5 minutter henstod blandingen i 1 time, afkøledes derefter til stuetemperatur og filtreredes. Der vandtes 53,4 g (98,3%) af den ækvimolære kampleksfor-bindelse af trimethoprim og sulfamethoxazol.

Eksempel 2 25,3 g (0,10 mol) sulfamethoxazol suspenderedes i 300 ml kold absolut ætanol og der tilsattes 29,0 g (0,10 mol) trimethoprim suspenderet i 100 ml kold absolut ætanol. Efter 2 minutter stivnede suspensionen pludseligt til en næsten fast masse. Bian- « dingen henstod 1 time og filtreredes derpå. Udbytte 52,4 g (96,5%) af samme kompleksforbindelse som i det foregående eksempel.

6

Ut83Å

Eksempel 3

Polymorfisme af det ækvimolære kompleks af trimethoprim og sulfa-methoxazol__ a) 10,0 g af trimethoprim-sulfamethoxazol-kompleksforbindelsen fra eksempel 2 omkrystalliseredes fra 220 ml metanol. Efter filtrering og tørring var smp. 180,0-180,5°C. Udbytte 9,5 g (95%).

Mikroanalyse var i overensstemmelse med hvad der kunne ventes af et ækvimolært kompleks af trimethoprim og sulfamethoxazol 1:1.

Mikroskopisk viste krystallerne sig som farveløse nåle.

b) 9,1 g af trimethoprim-sulfamethoxazol-komplekset fra eksempel 2 omkrystalliseredes fra 640 ml 1,2-diklorætan. Efter filtrering og tørring var smp. 178,5-179°C. Udbytte 8,2 g (90,1%).

Mikroanalyse var i overensstemmelse med hvad man kunne vente af et ækvimolært kompleks af trimethoprim og sulfamethoxazol 1:1.

Mikroskopisk viste krystallerne sig som farveløse blade. Eksempel 4 10,400 kg trimethoprim og 9,060 kg sulfamethoxazol forblandedes i en blander i ca. 10 minutter. Der tilsattes 15 liter demineraliseret vand og blandingen æltedes indtil der var fremkommet en jævn opslasnning (ca. 10 minutter). Opslæmningen opvarmedes til 90°C i 1 time, afkøledes og førtes gennem en mikroniseringsmølle et tilstrækkeligt antal gange (5-6) indtil mikroskopisk analyse af prøver viste at alle partiklerne havde en største dimension under 35 μ. Overskud af vand frasugedes og filterkagen tørredes ved 50°C i 18 timer. Den tørrede filterkage førtes gennem en 0,3 mm sigte. Udbytte af komplekset 19,080 kg.

Eksempel 5

Fremstilling af en suspension til oral indgift 6,360 kg molekylært sulfamethoxazol-trimethoprim-kompleks med en partikelstørrelse under 35 μ, fremstilles som beskrevet i eksempel 4, og 13,444 kg suifamethoxazol med en partikelstørrelse under 35 μ sattes under kraftig omrøring til en opløsning af 200 g 141834 7 agar, 1,5 kg tragant og 163,200 kg sakkarose i 400 liter vand.

Der tilsattes en opløsning af 40 g anisolie og 436 g metylparaben (methyl-p-hydroxybenzoat) i 1,800 kg 91%s ætanol. Suspensionen homogeniseredes på konventionel nåde og suppleredes med vand under omhyggelig gennemblanding til en sluttelig vægt på 466,816 kg. Blandingen fyldtes i flasker.

Eksempel 6

Lagringsforsøg 1,0 ml suspension fremstillet som beskrevet i eksempel 5 blandes med 9 ml glycerol på en sådan måde at blandingen blev homogen. 1 dråbe af den homogene blanding afsættes på et objektglas og dækkes med et dækglas, så dråben danner en tynd film.

Denne undersøges i mikroskop ved hjælp af måleokular 8 x og objektiv 10,9. Objektbordet bevæges langsomt 1 cm i begge retninger, og alle partikler med partikelstørrelse 35 μ eller derover noteres.

Resultater af sådanne tællinger, dels umiddelbart efter fremstilling og dels efter en tids lagring, fremgår af nedenstående tabel.

Batch Partikel- Antal ved Antal ef- Lagringstid størrelse x, fremstil- ter lag- μ ling ring A 35 < x < 50 2 4 50 < x < 60 2 1 49 måneder 60 < x 2 3 B 35 < x < 50 4 5 50 < x < 60 1 1 30 måneder 60 ^ x 3 1

Disse resultater viser at der højst skete forsvindende krystalvækst på godt 4 år og ingen på 2 1/2 år.