DK141993B

DK141993B - Fremgangsmaade til fremstilling af 4-substitueret alkyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-oner eller 5-substitueret alkyl-1,2,3,4,8,8a-hexahydro-6(7h)-naftalenoner

Info

Publication number: DK141993B
Application number: DK557572AA
Authority: DK
Inventors: U Eder; G Sauer; G Haffer; J Ruppert; R Wiechert
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1972-06-08
Filing date: 1972-11-09
Publication date: 1980-08-04
Also published as: AU5642473A; FR2187749A1; NL7308078A; CH579521A5; ZA733898B; AU476686B2; HU167673B; ES415399A1; GB1431819A; IL42452A0; CS166169B2; IE37778L; SE7601079L; DD108067A5; IE37778B1; BE800716A; AR202894A1; DE2228474A1; DK141993C; FR2187749B1

Description

(11) FREMLÆGGELSESSKRIFT 141993 C 07 B 27/00 r\ Λ Μ M A D Y (50 int. Cl.3 C 07 C 69/00 DANMAKK c 07 D 325/00 «(21) Ansøgning nr. 5575/^2 (22) Indleveret den 9· HOV· 1972 (23) Løbadag 9 * nOV · 1 97 2 (44) Ansøgningen fremlagt og fremlæggelsesskriftet offentliggjort den 4· 8,Ug* 1980

DIREKTORATET FOR

PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET (30> Prioritet begæret fra den

8. Jun. 1972, 2228474, DE

(71) SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT, Berlin und Eergkamen, Muellerstras se 170-T78, 1 Berlin 65, DE.

(72) Opfinder: Ulrich Eder, Billerbeckerweg 30, 1 Berlin 27, DE: Ger= hard Ss.uer, Kur fu ers tens trass e 126a, 1 Berlin 30, DE: Gregor Haf fer, Moer= chinger Stråsse 79* 1 Berlin 37* DE: Juergen Ruppert, Schlieperstrasse 21, 1 Berlin 27, DE: Rudolf Wiechert, Endestrasse 38, 1 Berlin 39* I®· (74) Fuldmægtig under sagens behandling:

Firmaet Chas. Hude.

(54) Fremgangsmåde til fremstilling af 4- substitueret alkyl-5* 6,7*7a-tetrahydroindan-5-oner eller 5- substitueret alkyl-1,2,3*4,8,8a-hexahydro-6(7H)-naftalenoner.

Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 4- substitueret alkyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-oner eller 5-substitueret alkyl-l,2,3,4,8,8a-hexahydro-6(7H)-naftalenoner med den almene formel I

2 T41993 R1 [''N^Cce.i u 2 ' 3 hvor n er tallet 1 eller 2, X er gruppen -CH0-Z0-R , -CH=C-R , 4 _ £ Δ -CH^COOR eller -CH^CN, Y er en karbonylgruppe eller en dialk-oksyrnethylengruppe med 1-4 kulstofatomer i alkoksygrupperne, Z^ og %2 en karbonylgruppe, 1,2-ætylendioxymetylengruppen , 1,3-propylendioksymetylengruppen, 2,3-butylendioksymetylengruppen, 2 *,2'-dimetyl-1',31-propylendioksymetylengruppen, 2,4-pentylen-dioksymetylengruppen, 1,2-fenylendioksymetylengruppen eller en fri, forestret eller forætret hydroksymetylengruppe, hvor esterresten eller æterresten har 1-10 kulstofatomer, U er et halogen- 12 3 4

atom, R , R og R er alkylgrupper med 1-4 kulstofatomer, og R

er en alkyl-, aryl- eller aralkylgruppe med 1-10 kulstofatomer.

12 3

Som egnede alkylgrupper R , R og R kan nævnes f.eks. metyl-, ætyl-, 12 3 n-propyl eller n-buty]gruppen. Særligt foretrukne grupper R , R og R er metyl- eller ætylgruppen.

4

Som egnede alkyl-, aryl- eller aralkylgrupper R kan nævnes f.eks. metyl-, ætyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, tertiær butyl-, pentyl-, heksyl-, fenyl-, benzyl- eller fenætylgruppen.

Som egnede dialkoksymetylengrupper Y kan nævnes f.eks. dimetoksymetylen-gruppen, diætoksymetylengruppen, di-n-proryloksymetylengruppen eller di-n-bu= tyloksymetylengruppen.

Som forestrede hydroksymetylengrupper Z^ eller 2-2 kan f.eks. nævnes acetoksy-, propionyloksy-, butyryloksy-, trimetylacetoksy-, pentanoyl= oksy-, heksanoyloksy-, heptanoyloksy-, oktanoyloksy- eller benzoyloksy-gruppen. Egnede forætrede hydroksymetylengrupper Z^ eller 22 er f.eks. metoksy-, ætoksy-, propyloksy-, butyloksy-, tertiær butyloksy-, iso= propyloksy- eller benzyloksygruppen.

3 U1993

Som halogenatomer U egner sig fortrinsvis klor- eller bromatomer.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man i nærværelse af basiske katalysatorer alkylerer en forbindelse af den almene formel II

R1 Γχ>’· hvor n, og har den ovenfor anførte betydning, med en vinylketon med den almene formel III eller en eventuelt ketaliseret β-halogenke-

ton med den almene formel IV

0

II

X“(CH2)2_C-CH-CH2 (III) X-(CH2)2-Y-CH2-CH2-W (IV) hvor X og Y har den ovennævnte betydning, og W er et halogenatom, og om ønsket ketaliserer en eventuelt tilstedeværende fri karbonylgruppe Y med alkoholer med 1-4 kulstofatomer.

Til fremgangsmåden ifølge opfindelsen anvender man som basiske katalysatorer fortrinsvis alkalimetalalkoholater af sekundære eller tertiære alkoholer, alkalimetalhydrider, alkalimetalamider eller kvartære ammoniumbaser. Som basiske katalysatorer skal f.eks. nævnes na-triumhydrid, natriumamid, natriumisopropylat, natrium-tertiær-butylat, kalium-tertiær-butylat, litiumamid, tetrametylammoniumhydroksyd eller trimetylbenzylammoniumhydroksyd. Hvis man som udgangsforbindelser til fremgangsmåden ifølge opfindelsen anvender vinylketoner af formlen III, anvender man hensigtsmæssigt 0,01 mol til 1,0 mol basisk katalysator pr. mol vinylketon. Hvis man udfører fremgangsmåden ifølge opfindelsen under anvendelse af forbindelser af formlen IV, er det nødvendigt at anvende den basiske katalysator i overskud for at binde den ved reaktionen frigjorte halogenbrinte.

Tillejringen af vinylketonerne eller de eventuelt ketaliserede β-halo-genketoner udføres hensigtsmæssigt i indifferente opløsningsmidler.

4 141993

Egnede opløsningsmidler er f.eks. polære ætere såsom 1,2-dimetoksy-ætan, 2,2'-dimetoksydiætylæter, tetrahydrofuran eller dioksan, sekundære eller tertiære alkoholer såsom isopropanol, butanol-(2) eller tertiær butanol eller polære aprote opløsningsmidler såsom dimetyl-formamid, N-metylacetamid, N-metylpyrrolidon eller heksametylfosfor-syretriamid. På den anden side er det også muligt til denne reaktion at anvende opløsningsmiddelblandinger af de ovennævnte opløsningsmidler og forholdsvis upolære opløsningsmidler såsom benzen eller toluen.

Reaktionen udføres fortrinsvis ved en reaktionstemperatur på ca. -50 til +100°C. Hvis man til reaktionen anvender vinylketoner af den almene formel III, arbejder man fortrinsvis ved en reaktionstemperatur mellem 0 og +50°C, og ved anvendelse af forbindelser af formlen IV arbejder man fortrinsvis ved en reaktionstemperatur mellem -50 og +50°C.

For fagmanden er det overraskende, at alkyleringen af forbindelserne af den almene formel II med vinylketonerne af formlen III eller forbindelserne af formlen IV forløber vidtgående selektivt, for det er kendt fra Tetrahedron letters nr. 52, side 6495^-6501, 1966, at man ved alkylering af forbindelser af formlen II normalt får blandinger af forskellige alkyleringsprodukter.

Ketaliseringen af gruppen Y sker fortrinsvis på den måde, at man omsætter forbindelserne med alkoholerne i nærværelse af sure katalysatorer. Egnede alkoholer er f.eks. metanol, ætanol,n-propanol eller n-butanol. Egnede sure katalysatorer er f.eks. uorganiske syrer såsom saltsyre, svovlsyre eller perklorsyre, sulfonsyrer såsom metansulfonsyre, lewis-syrer såsom bortrifluorid eller fenoler såsom p-nitrofenol eller 2,4-dinitrofenol. Særligt godt lykkes ketaliseringen, når man til reaktionsblandingen yderligere sætter et vandbindende middel, f.eks. vandfrit natriumsulfat, magniumsulfat eller kalciumsulfat. Som vandbindende middel egner sig i øvrigt også meget godt ortomyresyreestere eller acetonedialkylketaler af alkoholer, som man anvender til ketaliseringen. Ketaliseringen udføres fortrinsvis ved en reaktionstemperatur mellem -20 og +80°0.

5 1A19 93

De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser af den almene formel I er værdifulde mellemprodukter. De egner sig især til at fremstille farmakologisk virksomme steroider totalsyntetisk.

Det følgende formelskema viser en anvendelsesmulighed af forbindelser af formlen I, hvor Y betyder en dialkoksymetylengruppe, inden for rammerne af en steroidtotalsyntese.

R1 R1 voN J -> V I -* (If) (?) R1 r1 fh^>n / H -y H -* (νΣ) (VII) R1 h| (fVn

i J H

(VIII) 6 141993 I dette formelskema har X, Z^, og n den ovennævnte betydning, og V er en alkylgruppe med 1-4 kulstofatomer.

Denne syntesevej kan f.eks- udføres som følger:

Man opvarmer forbindelserne af formlen 1' i benzen under tilsætning af katalytiske mængder malonsyre eller 0,01 mol malonsyre pr. mol udgangsforbindelse og får forbindelserne af formlen V. Hvis substi-tuenten Z^ er en karbonylgruppe, kan man derpå reducere denne med litiumaluminiumhydrid. Forbindelserne af formlen V kan overraskende hydrogeneres stereospecifikt med katalytisk aktiveret hydrogen, og man får stofferne af formlen VI. Denne hydrogenering kan f.eks. udføres på den måde, at man opløser forbindelserne af formlen V i ætylacetat og så hydrogenerer med hydrogen under anvendelse af palladium på dyrisk kul som katalysator ved normaltryk. Forbindelserne af formlen VI opløses i ætanol, opbevares ved stuetemperatur i 30 minutter under tilsætning' af katalytiske mængder saltsyre. Opløsningen fortyndes med metylenklorid og vaskes neutral med natriumbikarbo-natopløsning og vand. Efter tørring med natriumsulfat og afdestillation af opløsningsmidlet får man stofferne af formlen VII. Det er ikke nødvendigt at isolere stofferne af formlen VII, men man kan opløse det fremkomne råprodukt i ætanol,tilsætte'overskydende natriurnmetylat og derpå opvarme ca. 2 timer under tilbagesvaling. Efter afkøling til stuetemperatur fortyndes med diætylæter, opløsningen vaskes neutral med mættet natriumkloridopløsning, tørres med natriumsulfat og inddampes. Man får derved forbindelserne af formlen VIII ("des-A-steroider").

For eksempel får man af det i eks. 3c fremstillede slutprodukt af formlen I', hvor Z^ = trimetylacetoxymetylen, n = 1, R1 og V = CH3 X = -CH = C - CH3 Cl 7 U19S3 17P-trimetylacetoxy-3-klor-3~itiethyl-4,5-seco-2,9-østradien-5-on, en forbindelse af den almene formel VIII, hvor

Z1 = trimetylacetoxymetylen, n = 1 E1 = CH3 X = -CH=C-CEL

Cl

Den videre forarbejdning af des-A-steroideme af den almene formel VIII til farmakologisk virksomme steroider (østrogener, androgener og retrosteroider) er kendt og beskrevet (L. Velluz, G. Nomirie og J. Matthieu, Angew. Chem. 72, S. 725 (1960), L. Velluz, J. Valls og G. Nomirie, Angew. Chem. 77, 185 (1965)).

De følgende eksempler tjener til belysning af fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

Eksempel 1 (a) 162 g 5-0kso-heksanonitril opløses i 1 liter toluen, der tilsættes 243 g pyrokatekol og 3 g p-toluen.sulfonsyre og opvarmes i 24 timer med vandudskiller.

Man lader reaktionsblandingen afkøle, fortynder den med 1 liter benzen og vasker den organiske fase med ln natronlud og fortyndet natriumkloridopløsning, tørrer den over natriumsulfat og inddamper den i vakuum. Det fremkomne råprodukt destilleres i højvakuum og giver 246,5 g 5>5-o-fenylendioksyheksanonitril. Kp q itorr = 106-110°C.

(b) 183 g 5,5-o-Eenylendioksyheksanonitril opløses i 1830 ml toluen, opløsningen afkøles til -50°C, og i løbet af 1 time tilsættes 790 ml af en 20$ig opløsning af diisobutylaluminiumhydrid i toluen, og derefter omrøres 1 time ved -50°C.

8 141993

Derefter symer man reaktionsblandingen med 4n saltsyre til en pH-værdi på 3, fortynder med 1 liter ætylacetat, vasker den organiske fase med fortyndet natriumkloridopløsning, tørrer den over natrium= sulfat og inddamper den til tørbed i vakuum.

Remanensen destilleres i bøjvakuum, og man får 174 g 5,5-o-fenylen= dioksybeksanal. Kp q Q5torr = 90-92°C.

(c) 40 g Magniumspåner omsættes med vinylklorid i 800 ml tetrabydro= furan, og den fremkomne opløsning afkøles til -30°C, og der tilsættes dråbevis en opløsning af 173 g 5,5-o-fenylendioksybeksanal i 1800 ml tetrahydrofuran, og reaktionsblandingen boldes i 3 timer ved -30°C. Derefter sættes 260 ml mættet ammoniumkloridopløsning dråbevis til blandingen, som filtreres, og den fremkomne opløsning inddampes i vakuum.

Remanensen opløses i 2000 ml acetone, opløsningen afkøles til -10°C, og i løbet af 30 minutter tilsættes 200 ml Jones reagens (en vandig opløsning indeholdende 267 g krom-(Yl)-oksyd og 230 ml koncentreret svovlsyre pr. liter).

Man lader blandingen benstå 1 time, tilsætter 100 ml metanol og 7000 ml metylenklorid, fraskiller den organiske fase, vasker den med fortyndet natriumkloridopløsning, tørrer den over natriumsulfat og inddamper den i vakuum. Det fremkomne råprodukt destilleres i bøjvakuum, og man får 172 g 7,7-o-fenylendioksy-l-okten-3-on.

0,002torr = 88-92°0· (d) 23 g 7,7-o-i'enylendioksy-l-okten-3-on opløses i 150 ml kloroform og afkøles til ca. 0°C. Derpå leder man i 30 minutter tør klorbrinte gennem opløsningen, afdestillerer kloroformen ved en. badtemperatur på 20°0 i vakuum og får 23,9 g l-klor-7,7-o-fenylen= dioksyoktan-3-dn.

141993 9 (e) 17 g ^-Tert-butoksy-7a6-metyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on opløses 1 200 ml absolut dimetoksyætan og koges i 2 timer under tilbagesvaling efter tilsætning af 2 g natriumhydrid. Derpå afkøles opløsningen til -20 til -30°C, og i løbet af 1 time tildryppes en opløsning af 21,5 g l-klor-7,7-o-fenylendioksyoktan-3-on i 80 ml absolut dimetoksyætan. Efter tilsætningen lader man reaktionsopløsningen i løbet af 3 timer komme op på stuetemperatur. Efter yderligere 3 timer tilsættes 50 ml mættet primær natriumfosfatopløsning, og opløsningsmidlet afdestilleres 1 vakuum. Remanensen fortyndes med 100 ml vand og ekstraheres med metylklorid. De organiske ekstrakter vaskes med vand, tørres med natriumsulfat, filtreres, og opløsningsmidlet afdestilleres i vakuum.

Råproduktet renses ved kromatografi på kiselgel ved hjælp af heksan-aoetone-gradienter. Man får 22,4 g lβ-teΓt-butoksy-7aβ-metyl-4-(7', 71-o-fenylendioksy-3'-ketooktyl)-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on som en farveløs olie. IR-bånd ved 5,86^, β,ΟΟ,α, 6,72/t og 8,1/i. /ος7^0 = +46° (c = 1 i benzen).

(f) 10,3 g lβ-!Γert-butyloksy-7aβ-mety 1-4-(7 ’ ,7'-o-fenylendioksy-3'-ketooktyl)-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on opløses i 100 ml absolut metanol og 10,3 ml ortomyresyretrimetylester. Derpå afkøler man til 0°C og tilsætter 1,5 ml 0,5$ig metanolisk p-toluensulfonsyreop-løsning og omrører i 4 timer ved 0°C. Derpå hælder man reaktionsopløsningen på 500 ml iskold fortyndet natriumbikarbonatopløsning og ekstraherer med metylenklorid, vasker opløsningen med halvmættet natriumkloridopløsning, tørrer den med natriumsulfat, afdestillerer opløsningsmidlet og omkrystalliserer af æter.

Man får 9,95 g lβ-tert-butyloksy-7aβ-metyl-4-(3,,3,-dimetoksy-7’,7*— o-fenylendioksyoktyl)-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on, smeltepunkt 132-134°C. foj^1 = +42,5° (c = 1 i benzen).

141993 ίο

Eksempel 2 (a) 12 g Racemisk l[3-tert-butyloksy-7a3-ætyl-5,6,7,7a-tetrahydro= indan-5-on opløses i 150 ml absolut tetrahydrofuran, og der tilsættes 400 mg natriumhydrid. Under argon som beskyttelsesgas koges så under tilbagesvaling indtil endt hydrogenudvikling, og derpå afkøles opløsningen til 0°C. Under omrøring tildryppes så i løbet af 30 minutter en opløsning af 13 g 7,7-o-fenylendioksy-l-okten-3-on i 50 ml absolut tetrahydrofuran, og der omrøres yderligere i 30 timer ved 0°C. Det ved den i eks. le beskrevne oparbejdning fremkomne råprodukt renses ved kromatografi på kiselgel, og man får 10,5 g 13-tert-butyl= oksy-7aØ-ætyl-4-(7',7'-o-fenylendioksy-3'-ketooktyl)-5,6,7,7a-tetra-hydroindan-5-on som en farveløs olie. XR-bånd ved 5,85ju, 6,05ji 6,75p og 8,ΐμ.

(b) 3,8 g Racemisk: 13-tert-butyloksy-7ap-ætyl-4-(7', 7' -o-f enylen= dioksy-3'-ketook:tyl)-5,6,7,7a-tetraliy(lroiiidan-5-oii bliver som i eksempel 1(f) omsat.med metanol og ortomyresyretrimetylester ved 0°C, oparbejdet, og man får 3,81 g lp-tert-butyloksy-7ap-ætyl-4- (3’,31-dimetoksy-7’, 7 ’-o-fenylendioksyoktyl)-5,6,7,7a-tetrahydro= indan-5-on som en farveløs olie. IR-bånd ved 6,06/i, 6,75/4 og 8,1/t.

Eksempel 3 (a) 15,8 g 7-Klor-l,6-oktadien-3-on opløses i 150 ml absolut kloroform og afkøles til 0°C. Derpå tilleder man til blandingen i 30 minutter tør klorbrinte, inddamper opløsningen til tørhed i vakuum og får 16,5 g l,7-diklor-6-okten-3-on som en farveløs olie. IR-bånd ved 5,86/i og 5,97/t.

(b) 11 g Racemisk 13-trimetylacetoksy-7ap-metyl-5,6,7,7a-tetrahydro= indan-5-on opløses i 100 ml dimetylformamid og 50 ml benzen, og efter tilsætning af 1,3 g natriumhydrid opvarmes til 60-70°0 under argon.

11 141993

Efter 3 timer er hydrogenudviklingen endt. Der afkøles til -10°C, og i løbet af 45 minutter tildryppes en opløsning af 8,9 g l,7-di= klor-6-okten-3-on. Efter tilsætningen omrøres videre ved 0°C i 15 timer. Derpå gås frem som i eksempel 1(e), og man får 9,7 g 1β-trimetylacetoksy-7a|3-metyl-4-(7'-klor-3'-keto-6'-oktenyl)-5,6,7,7 a-tetrahydroindan-5-on som en farveløs olie. IR-bånd ved 5,85μ, 6,00μ og 5,79p.

(c) 3,2 g Racemisk lB-trimetylacetoksy-7a8-metyl-4-(7,-klor-3'-keto-β'-oktenyl)-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on bliver som i eksempel 1(f) omsat med 3,5 ml ortomyresyretrimetylester og 30 ml absolut metanol under katalyse af p-toluensulfonsyre ved 0°C, oparbejdet, og man får 3,12 g ^-trimetylacetoksy-7aB-Tnetyl-4-(7,-klor-3',3,-di= metoksy-6'-oktenyl)-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on som en farveløs olie. IR-bånd ved 5,77μ og 6,07μ.

Eksempel 4 (a) 5,2 g Racemisk 13-trimetylacetoksy-7a|3-metyl-5,6,7,7a-tetrahy-droindan-5-on opvarmes til 60°C sammen med 0,63 g natriumhydrid i 50 ml dimetylformamid og 50 ml benzen indtil endt hydrogenudvikling. Man afkøler så til -10°C og tildrypper en opløsning af 4,3 g 7-klor-5-ketoheptansyremetylester i 10 ml absolut benzen i løbet af 20 minutter og lader henstå i 16 timer ved 0°C. Man tilsætter 30 ml mættet vandig primær natriumfosfatopløsning og oparbejder som beskrevet i eks. le og 2a. Råproduktet kromatograferes på kiselgel, og man får 13-trimetylacetoksy-7af3-metyl-4-(3'-keto-6'-metoksykarbonylheksyl)-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on som en farveløs olie. IR-bånd ved 5,78μ og 6,05μ.

(b) 6,4 g Racemisk l|3-trimetylacetoksy-7af3~metyl-4-(3'-keto-6'-metoksykarbonylheksyl) -5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on opløses i 50 ml toluen og 10 ml 2,2-dimetoksypropan, afkøles til 0°C, og der tilsættes 3 mg p-toluensulfonsyre. Efter en reaktionstid på 16 timer ved 0°C oparbejdes som i eks. 1 f, råproduktet omkrystalliseres af æter, og man får 6,1 g lf3-trimetylacetoksy-7aØ-metyl-4-(3',3'-dimetoksy-6'-metoksykarbonylheksyl)-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on, smeltepunkt 101-103°C.

12 141993

Eksempel 5 (a) 23 g 13-Tert-butyloksy-7a(3-metyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on koges i 5 timer under tilbagesvaling i 250 ml absolut tetrahy-drofuran sammen med 2,5 g natriumhydrid under argon.

Derpå afkøler man til -30°C, tildrypper i løbet af 1 time 22 g 7-klor-5-keto-heptansyreætylester i 100 ml absolut tetrahydrofuran, lader blandingen henstå i 2 timer ved -30°C og så i løbet af 16 timer kommer op på stuetemperatur. Man oparbejder blandingen som i eksempel 1(e) og får 20,4 g l(3-tert-butyloksy-7a|3-metyl-4-(3'-keto-6'-ætoksykarbonylheksyl)-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on som en farveløs olie. [a]^3- = +49° (c = 1 i benzen) .

(b) 5 g 13-Tert-butyloksy-7af}-metyl-4-(3'-keto-6-ætoksykarbonyl= heksyl)-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on omsætter man ifølge eksempel 1(f) med metanol og ortomyresyretrimetylester og katalytiske mængder p-toluensulfonsyre ved 0°C, oparbejder og får 13-tert-butylok-sy-7a3-metyl-4-(3',3'-dimetoksy-6'-ætoksykarbonylheksyl)-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on som en farveløs olie. IR-bånd ved 5,76p og 6,04p. [a]^= +44° (c = 1 i benzen).

Eksempel 6 (a) 132 g 5-oksoheksanonitril opløses i 700 ml benzen, og der tilsættes 150 g 2,2-dimetylpropandiol og 2 g p-toluensulfonsyre og opvarmes i 24 timer med vandudskiller. Derpå lader man blandingen afkøle, tilsætter 150 ml mættet natriumbikarbonatopløsning og fortynder med 500 ml toluen. Efter fraskillelse af vandfasen vaskes den organiske fase neutral med natriumbikarbonatopløsning og vand, tørres med natriumsulfat, filtreres, og opløsningsmidlet afdestilleres i vakuum. Det fremkomne råprodukt renses ved højvakuumdestillation, og man får 207 g 5,5—(2*,2'-dimetylpropylendioksy)-heksanonitril.

K* 0,ltorr = 93-94°C· (b) 75 g 5,5-(2',2'-dimetyl-propylendioksy)-heksanonitril opløses i 750 ml absolut toluen, opløsningen afkøles til -50°C, og der tilsættes dråbevis 315 ml af en 20%ig diisobutylaluminiumhydridopløs- 13 141993 ning i toluen. Man omrører blandingen ved -50°C i endnu 1 time, tilsætter i løbet af 10 minutter 500 ml mættet natriumdihydrogen-fosfatopløsning, omrører yderligere i 5 timer ved stuetemperatur og fraskiller vandfasen, vasker den organiske fase med natriumbikarbo-natopløsning og vand indtil neutralitet, tørrer med natriumsulfat, filtrerer og afdestillerer opløsningsmidlet i vakuum. Det fremkomne råprodukt renses over en aluminiumoksydsøjle, og man får 57,3 g 5,5-(21,2'-dimetylpropylendioksy)-heksanal som en farveløs olie. IR-bånd ved 5,8μ.

(c) 23 g 5,5-(2',2'-dimetylpropylendioksy)-heksanal bliver som eksempel 1(c) afsnit 1 omsat med vinylmagniumklorid. Derpå opløser man det fremkomne råprodukt i 500 ml absolut metylenklorid, sætter 200 mg hydrokinon og 300 g brunstenpulver til opløsningen og ryster blandingen i 8 timer. Man filtrerer, inddamper opløsningen i vakuum, renser det fremkomne råprodukt ved kromatografi over en kisel-gelsøjle og får 17,3 g 7,7-(2',2'-dimetylpropylendioksy)-l-okten-3-on som en farveløs olie. IR-bånd ved 5,97|i.

(d) 5 g 10-Tert-butyloksy-7a(3-metyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on opløses i 50 ml absolut dimetoksyætan, og der tilsættes en opløsning af 100 mg natrium i 5 ml isopropanol. 15 minutter efter tilsætningen tildrypper man i løbet af 60 minutter en opløsning af 5,8 g 7,7-(21,2'-dimetylpropylendioksy)-l-okten-3-on i 20 ml absolut dimetoksyætan og omrører derpå i 40 timer ved stuetemperatur.

Efter tilsætning af 10 ml mættet primær natriumhydrogenfosfatopløs-ning oparbejdes som i eksempel 1(e), og råproduktet renses ved kromatografi på kiselgel ved hjælp af heksan-acetone-gradienter. Man får 3,75 g l|3-tert-butyloksy-7a|3-metyl-4- [7 1,7'-(2" ,2"-dimetylpropylendioksy) -3'-ketooktyl]-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on. IR-bånd ved 5,86μ og 6,03μ. [α]ρ0 = +47,5° (c = 1 i benzen).

(e) 7,8 g 13-Tert-butyloksy-7a&-metyl-4-[7',7'-(2",2"-dimetylpropylendioksy) -3"-ketooktyl]-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on opløses i 80 ml absolut ætanol og 10 ml ortomyresyretrietylester. Derpå afkøles til 0°C og tilsættes 5 mg p-nitrofenol. Efter en reaktionstid på 7 timer ved 0°C hældes i 500 ral fortyndet natriumbikarbonat-opløsning og ekstraheres med æter. Efter vaskning til neutral med vand, tørres med natriumsulfat, filtreres, og opløsningsmidlet afdestilleres 14 141993 i vakuum. Der fås 7,95 g 13-tert-butyloksy-7a3-metyl-4-[3',3'-di-ætoksy-71,7'-(2",2"-dimetylpropylendioksy)-oktyl ]-5,6,7,7a-tetrahy-droindan-5-on som en farveløs olie. IR-bånd ved 6,05p. [a]^" = +42° (c = 1 i benzen).

Eksempel 7 (a) 33,5 g racemisk 7a-metyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan-l,5-dion opløses i 450 ml absolut dimetoksyætan, og til opløsningen sættes 5,1 g natriumhydrid, og i en argonatmosfære orarøres i 5 timer ved 50-55°C. Derpå afkøler man til -10°C, tildrypper i løbet af 30 minutter en opløsning af 57 g 7,7-o-fenylendioksy-l-kloroktan-3-on i 300 ml absolut dimetoksyætan, og der omrøres i 6 timer ved 0°C.

Derpå sættes til reaktionsblandingen 100 mlnatriunidihydrogenfos-fatopløsning, og hovedmængden af dimetoksyætan afdestilleres i vakuum. Remanensen ekstraheres med metylenklorid, vaskes neutral med vand, tørres med natriumsulfat, filtreres, og opløsningsmidlet sidestilleres i vakuum. Det fremkomne råprodukt renses ved hjælp af heksan-acetone-gradienter over en kiselgelsøjle, og man får 34,95 g racemisk 7a-metyl-4-(7',7'-o-fenylendioksy-3'-ketooktyl)-5,6,7,7a-tetrahydroindan-l,5-dion som en lysegul olie. IR-bånd ved 5,73μ, 5,86ji, 6,07μ, 6,73p og 8,lp.

(b) 32,1 g racemisk 7a-metyl-4-(7,,7'-o-fenylendioksy-3,-ketooktyl)-5,6,7,7a-tetrahydroindan-l,5-dion opløses i 300 ml metanol og 32,1 ml ortomyresyretrimetylester, opløsningen afkøles til 0°C, og der tilsættes 4 ml af en 5%ig metanolisk p-toluensulfonsyreopløsning og opbevares i 4 timer ved 0°C. Derpå hælder man reaktionsblandingen i 1 liter iskold nartiumbikarbonatopløsning, ekstraherer med metylen= klorid, vasker metylenkloridfasen med 15%ig natriumkloridopløsning, tørrer den over natriumsulfat og inddamper den i vakuum. Man får 31,2 g racemisk 7a-metyl-4-(3,,3'-dimetoksy-7,,7,-o-fenylendioksy= oktyl)-5,6,7,7a-tetrahydroindan-l,5-dion som en gul olie. IR-bånd ved 5,74p, 6,07p, 6,73p og 8,09p.

15 141993

Eksempel på anvendelse af de fremstillede forbindelser.

11,3 g 10-tert.-butylokxy-7aØ-metyl-4-(3',3'-dimethoksy-7',7'-o-fenylendioksy-oktyl)-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on opløses 1 200 ml absolut benzen, og der tilsættes 100 mg malonsyre. Derefter opvarmes under tilbagesvaling, hvorved der i løbet af en time fjernes 100 ml destillat. Til den afkølede opløsning sættes så 100 ml mættet natrium= bikarbonatopløsning og oparbejdes. Man får 10,3 g 3-metoksy-70-tert.-butyloksy-6af}-metyl-3 - (4',4'-o-fenylendioksy-pentyl)-l,2,3,5,6,6a,7<x,8-oktahydrocyklopenta-[f][1]-benzopyran som en farveløs olie. IR-bånd ved 6,0 y, 6,75 y og 8,1 y. [a]^1 = +1,8° (c = 1,01 i benzen).

22,9 g rå 3-metoksy-70-tert.-butyloksy-6aØ-metyl-3-(4',4'-o-fenylen= dioksy-pentyl)-1,2,3,5,6,6a,7a,8-oktahydrocyklopenta-[f][1]-benzo= pyran hydrogeneres i 500 ml eddikesyreætylester med 2,5 g 10% palla-dium/kulstof, hvorved der i løbet af 3 timer optages 1,19 1 hydrogen. Man frafiltrerer katalysatoren, inddamper i vakuum, opløser remanensen 1 200 ml ætanol og omrører efter tilsætning af 3 ml 1 N saltsyre i 2 timer ved stuetemperatur. Derefter tilsættes 1 g natriummetylat, opvarmes i 3 timer under tilbagesvaling, og opløsningsmidlet afdestille-res i vakuum. Remanensen optages i 500 ml æter, vaskes 1 gang med halvmættet natriumdihydrogenfosfatopløsning og derefter neutral med vand. Råproduktet, som fås efter tørring med natriumsulfat og af-destillation af æteren, giver efter kromatografi på 3 kg kiselgel med heksan/acetone (acetoneindhold stigende fra 0 til 33%) 18,2 g (84,9%) 170-t-butoksy-3,3-o-fenylendioksy-4,5-seco-østr-9-en-5-on som en farveløs olie. [a]^ = -9,1° (c= 0,5).

C28H38°4 (438,61). Beregnet: C 76,68; H 8,73%.

Fundet: C 76,21; H 8,82%.

Claims

16 141993 Patentkrav. Fremgangsmåde til fremstilling af 4- substitueret alkyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-oner eller 5- substitueret alkyl-l,2,3,4,8,8a-hexahydro-6(7H)-naftalenoner med den almene formel I R1 (D 2 hvor n er tallet 1 eller 2, X er gruppen -CH2-Z2-r , U 1 3 4 —CH=C-R , -CH2-COOR eller -CH2CN, Y er en karbonylgruppe eller en dialkoksymetylengruppe med 1-4 kulstofatomer i alkoksygrupperne, Z^ og Z2 en karbonylgruppe, 1,2-ætylendioksymetylengruppen, l,3-propylen= dioksymetylengruppen, 2,3-butylendioksymetylengruppen, 2',2'-dimetyl- 1',3'-propylendioksymetylengruppen, 2,4-pentylendioksymetylengruppen, 1,2-fenylendioksymetylengruppen eller en fri^forestret eller for- ætret hydroksymetylengruppe, hvor esterresten eller æterresten har 12 3 1-10 kulstofatomer, U er et halogenatom, R , R og R er alkylgrupper med 1-4 kulstofatomer, og R4 er en alkyl-, aryl- eller aralkylgruppe med 1-10 kulstofatomer, kendetegnet ved, at man i nærværelse af basiske katalysatorer alkylerer en forbindelse med den almene formel II R1 ' (fVn (II) cAv— hvor n, R^ og har den ovenfor anførte betydning, med en vinylketon med den almene formel III eller en eventuelt ketaliseret 3-halogen= keton med den almene formel IV O X-(CH2)2-C-CH=CH2 (III) X-(CH2)2-Y-CH2-CH2-W (IV)