DK141996B - Analogifremgangsmåde til fremstilling af triazolobenzodiazepinderivater eller salte heraf. - Google Patents
Analogifremgangsmåde til fremstilling af triazolobenzodiazepinderivater eller salte heraf. Download PDFInfo
- Publication number
- DK141996B DK141996B DK603471AA DK603471A DK141996B DK 141996 B DK141996 B DK 141996B DK 603471A A DK603471A A DK 603471AA DK 603471 A DK603471 A DK 603471A DK 141996 B DK141996 B DK 141996B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- group
- compound
- benzodiazepine
- triazolo
- phenyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- KYTREVLPRJOBEM-UHFFFAOYSA-N triazolo[4,5-i][1,2]benzodiazepine Chemical class C1=CC2=CC=CN=NC2=C2C1=NN=N2 KYTREVLPRJOBEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 57
- -1 4-methylpiperazino group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 20
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 20
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 9
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Substances CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepine Chemical class N1C=CN=CC2=CC=CC=C12 GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 5
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 5
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- GWSXDWFXNVOIIC-UHFFFAOYSA-N (7-chloro-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-2-yl)hydrazine Chemical compound N=1CC(NN)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 GWSXDWFXNVOIIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGWDWMRHCVVRHZ-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-8-chloro-5-oxido-6-phenyl-4h-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-5-ium Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(CBr)=NN=C2C[N+]([O-])=C1C1=CC=CC=C1 VGWDWMRHCVVRHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- CDCHDCWJMGXXRH-UHFFFAOYSA-N estazolam Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C(N2C=NN=C2CN=2)C=1C=2C1=CC=CC=C1 CDCHDCWJMGXXRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CIEBUYROYKGPDC-UHFFFAOYSA-N 1-(8-chloro-5-oxido-6-phenyl-4h-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-5-ium-1-yl)-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(CN(C)C)=NN=C2C[N+]([O-])=C1C1=CC=CC=C1 CIEBUYROYKGPDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPMACCNVZKHGPT-UHFFFAOYSA-N 1-(8-chloro-6-phenyl-4h-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-yl)-n-methylmethanamine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(CNC)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 XPMACCNVZKHGPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQTKONQMSBMSLG-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-8-chloro-6-phenyl-4h-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepine Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C(N2C(CBr)=NN=C2CN=2)C=1C=2C1=CC=CC=C1 CQTKONQMSBMSLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNAYFDUZDXTPMG-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-8-nitro-5-oxido-6-phenyl-4h-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-5-ium Chemical compound C=1C([N+](=O)[O-])=CC=C(N2C(CBr)=NN=C2C[N+]=2[O-])C=1C=2C1=CC=CC=C1 NNAYFDUZDXTPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDIKUCDDPQJFOC-UHFFFAOYSA-N 1-[8-chloro-6-(4-chlorophenyl)-5-oxido-4h-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-5-ium-1-yl]-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(CN(C)C)=NN=C2C[N+]([O-])=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 VDIKUCDDPQJFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSKXJLOUBWWXFA-UHFFFAOYSA-N 1-[8-chloro-6-(4-methoxyphenyl)-4h-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-yl]-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=NCC2=NN=C(CN(C)C)N2C2=CC=C(Cl)C=C12 YSKXJLOUBWWXFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIUOTNZIOMKBLI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(8-chloro-4-methyl-6-phenyl-4h-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-yl)piperazin-1-yl]ethanol Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N(C(=NN=2)N3CCN(CCO)CC3)C=2C(C)N=C1C1=CC=CC=C1 BIUOTNZIOMKBLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBMGVOGULSMFEO-UHFFFAOYSA-N 4-[(8-chloro-6-phenyl-4h-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-yl)methyl]morpholine Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C(N23)C=1C(C=1C=CC=CC=1)=NCC3=NN=C2CN1CCOCC1 SBMGVOGULSMFEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSIGZZKHXAAYOA-UHFFFAOYSA-N 6-phenyl-4h-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepine Chemical compound C12=CC=CC=C2N2C=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 GSIGZZKHXAAYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNBQHRCQXXKCJH-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-4-methyl-1-(4-methylpiperazin-1-yl)-6-phenyl-4h-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N(C(=NN=2)N3CCN(C)CC3)C=2C(C)N=C1C1=CC=CC=C1 YNBQHRCQXXKCJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQYJKIBCRUCSAE-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-6-phenyl-1-(piperidin-1-ylmethyl)-4h-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepine Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C(N23)C=1C(C=1C=CC=CC=1)=NCC3=NN=C2CN1CCCCC1 KQYJKIBCRUCSAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- LQSUDRSLJSTNFP-UHFFFAOYSA-N N(N)C1=NC2=C(C[N+](=C1)[O-])C=CC=C2 Chemical class N(N)C1=NC2=C(C[N+](=C1)[O-])C=CC=C2 LQSUDRSLJSTNFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEFDDNOZRQEUIN-UHFFFAOYSA-N [O-][N+]=1CC(NN)=NC2=CC=C(C(F)(F)F)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 Chemical compound [O-][N+]=1CC(NN)=NC2=CC=C(C(F)(F)F)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 SEFDDNOZRQEUIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWDMPPYKVLCSCK-UHFFFAOYSA-N [O-][N+]=1CC(NN)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 Chemical compound [O-][N+]=1CC(NN)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 YWDMPPYKVLCSCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJSLOMWRLALDCT-UHFFFAOYSA-N adinazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(CN(C)C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 GJSLOMWRLALDCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003712 anti-aging effect Effects 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003635 deoxygenating effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002497 iodine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- XCKKIKBIPZJUET-VYKNHSEDSA-N morphine hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O XCKKIKBIPZJUET-VYKNHSEDSA-N 0.000 description 1
- 230000036640 muscle relaxation Effects 0.000 description 1
- OUGDNLWJKYDPDQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-1-(6-phenyl-4h-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-yl)methanamine Chemical compound C12=CC=CC=C2N2C(CN(C)C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 OUGDNLWJKYDPDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSBOMOVWNCUVNL-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-1-(8-methyl-6-phenyl-4h-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-yl)methanamine Chemical compound C12=CC(C)=CC=C2N2C(CN(C)C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 NSBOMOVWNCUVNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTVYBJLYJZNDJZ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-1-(8-nitro-5-oxido-6-phenyl-4h-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-5-ium-1-yl)methanamine Chemical compound C12=CC([N+]([O-])=O)=CC=C2N2C(CN(C)C)=NN=C2C[N+]([O-])=C1C1=CC=CC=C1 YTVYBJLYJZNDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;hydrate Chemical compound O.CN(C)C=O WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZCWZBPBSKCHBC-UHFFFAOYSA-N n-[(8-chloro-6-phenyl-4h-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-yl)methyl]cyclohexanamine Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C(N23)C=1C(C=1C=CC=CC=1)=NCC3=NN=C2CNC1CCCCC1 PZCWZBPBSKCHBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
(S) \Ra/ OD FREMLÆGGELSESSKIHFT 1 4 1 996 DANMARK (51) lnt cl·3 ® & 487/04 (21) Ansøgning nr. 6O54/7I (22) Indleveret den 10. d6C. 1971 (23) Ubedeg 10. deC. 1971 v/ (44) Ansøgningen fremlagt og Qn fremleeggelessskriftet offentliggjort den 4. SUS« 1 90U '
DIREKTORATET FOR
PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET (30) Prioritet begeeret fra den
11. dec, 1970, 1 10716/7Qj JP
(71) TAKEDA CHEMICAL INDUSTRIES LTD., 27, Doshomachi 2-chome, Higashi-Tcu, Osaka, JP.
(72) Opfinder: Kanji Meguro, 4-51, Aza-Higashi-shiromaru, Hiral,. Takara« zuka, Hyogo, JP: Yutaka Kuwada, 4-3, Maeda-cho, Ashlya, Hyogo, JP.
(74) Fuldmeegtig under sagens behandling:
Kontor for Industriel Eneret ved Svend Schønning.
(54) Analogifremgangsmåde til fremstilling af triazolobenzodiazepinderi= vater eller salte heraf.
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangs-måde til fremstilling af hidtil ukendte triazolobenzodiazepin-derivater med den almene formel R1 ^N-CH9 -«r-N.
|<V >> 1 2 141996 hvor R^ er hydrogen eller en eventuelt hydroxysubstitueret 2 alkylgruppe med op til 6 kulstofatomer, R er en eventuelt hydroxysubstitueret alkylgruppe med op til 6 kulstofatomer 1 2 eller cyklohexyl, eller hvor R og R sammen med det tilstø-5 dende nitrogenatom danner en piperidinogruppe, en morfolinogruppe, en piperazino-gruppe, en 4-metylpiperazinogruppe eller en 4-(2-hydroxyætyl)- 3 piperazinogruppe, R er et hydrogenatom, et halogenatom, en nitrogruppe, en trifluormetylgruppe eller en alkylgruppe med 4 op til 3 kulstofatomer, R er hydrogen, halogen eller en 10 alkoxygruppe med op til 3 kulstofatomer, med det forbehold 2 1 at når R er en cyklohexylgruppe skal R være et hydrogenatom, og idet nitrogenatomet i 5-stillingen kan være i form af N- oxydet, eller farmaceutisk acceptable salte deraf.
1 2
Alkylgrupperne repræsenteret ved R og R i formel I
15 kan være ligekædede eller forgrenede med op til 6 kulstofato- 2 mer, idet R også kan være en cyklohexylgruppe, og idet disse grupper kan være substitueret med en hydroxygruppe i enhver stilling. Specifikke eksempler herpå er metyl, ætyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, hexyl, hydroxy- 2 20 ætyl, hydroxypropyl og hydroxyisopropyl, samt for gruppen R desuden cyklohexyl og hydroxycyklohexyl.
Gruppen R4 kan sidde på en hvilken som helst af de mulige stillinger i 6-fenylgruppen. Som eksempel på en alkoxy-4 gruppe R kan nævnes metoxy, ætoxy, propoxy og isopropoxy, 3 4 25 som eksempel på et halogenatom RJ eller R4 kan nævnes alle 3 fire halogener. Som en alkylgruppe R kan nævnes metyl, ætyl, propyl og isopropyl.
Der er syntetiseret mange 1,4-benzodiazepinderivater, hvoraf nogle anvendes som sedativer og beroligende midler.
30 Som et eksempel på sådanne forbindelser kan nævnes de forbindelser, der er beskrevet i dansk patentansøgning nr. 5836/69, fx forbindelsen 8-klor-6-fenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]-ben-zodiazepin. Anvendelsen af de kendte 1,4-benzodiazepinderivater medfører imidlertid foruden de tilsigtede virkninger også 35 muskelafslappende virkning, hvilket i nogen grad bevirker u-ønskede bivirkninger. Man har derfor længe ønsket at fjerne eller reducere beroligende midlers og sedativers medfølgende 141996 3 muskelafslappende virkning.
Opfinderen har nu ved et omfattende årbejde fundet frem til ovennævnte forbindelser, der ikke har muskelafslappende virkning. Årsagen hertil viser sig at være indførelsen 5 af aminometylgruppen med formlen
Ri ^ν-οη2- R2^ 1 2 hvor R og R er defineret ovenfor i 1-stillingen i triazolo-[4,3-a][1,4]-benzodiazepinstrukturen. Den muskelafslappende virkning reduceres således uden at det indvirker på forbindel-10 sernes virkning som sedativer, psykosedativer, krampestillende midler, beroligende midler og som hypnotika.
De omhandlede forbindelsers biologiske Virkning er sammenlignet overfor den ovennævnte kendte forbindelse 8-klor-6-fenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin, der er den mest 15 typiske forbindelse af dem der kendes fra dansk patentansøgning nr. 5836/69. Denne forbindelse har samme ringstruktur (dvs. 6-fenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin) som de her omhandlede forbindelser med den almene formel I, men mangler i 1-stillingen den aminometylgruppe med formlen r! 20 /N-CH- R2^ der er det mest essentielle træk ved de omhandlede forbindelser, og den har en fremragende tranquillizerende virkning i-blandt de kendte tranquillizere.
Til sammenligning med denne kendte forbindelse er der 25 blandt de her omhandlede forbindelser udvalgt 5 typiske forbindelser, der ligesom sammenligningsforbindelsen har klof i 8-stillingen og fenyl i 6-stillingen.
Resultaterne fra sammenligningen ses i omstående biologiske forsøgsrapport. Det fremgår at de her omhandlede forbin-30 delser har en mærkbar lavere muskelrelakserende virkning sammenlignet med sammenligningsforbindelsen, mens de førstnævntes tranquillizerende virkning er i det væsentlige den samme eller 141996 4 kraftigere end den sidstnævntes. Det er velkendt, at når en forbindelse anvendes som tranquillizer, er en muskelrelakserende virkning sammen med den tranquillizerende virkning ganske uønsket og må således betragtes som en bivirkning. Det 5 ses således at de her omhandlede forbindelser er bedre end de kendte tranquillizere.
Fremgangsmåden til fremstilling af de omhandlede forbindelser med den almene formel I er ejendommelig ved at man omsætter en forbindelse med den almene formel x"ch2—
Is T V IV
Qr-«* 3 4 hvor X er halogen og R og R har de ovenfor angivne betydninger, og hvor nitrogenatomet i 5-stillingen kan være i form af N-oxydet, med en primær eller sekundær amin svarende til ami-nogruppen med formlen 15 2>n" 1 2 hvor R og R har de ovenfor angivne betydninger, hvorpå hvis den vundne forbindelse er et 5-N-oxyd, oxygenatomet om ønsket fjernes, og/eller den vundne forbindelse om ønsket omdannes til et salt.
20 Den som udgangsmateriale anvendte forbindelse med den almene formel VI kan fremstilles ved at en forbindelse med den almene formel
R X
II
1A19 9 6 5 Ο Λ hvor IT og ά har de ovenfor angivne betydninger og hvor ni-trogenatomet i 4-stillingen kan være i form af N-oxydet, omsættes med en forbindelse med den almene formel
X-CH2“C(OR5)3 III
5 5 hvor X er halogen og R er en lavere alkylgruppe.
Trin 1. Fremstilling af udgangsforbindelsen VI
Den ovenfor angivne omsætning mellem forbindelserne II og III udføres ved stuetemperatur eller under isafkøling, fortrinsvis i nærværelse af et passende opløsningsmiddel og 10 en passende syrekatalysator. Opløsningsmidlet kan fx være alkoholer, såsom metanol og ætanol, organiske aminer, såsom py-ridin, halogenerede karbonhydrider, såsom kloroform og diklor-metan og syreamider, såsom dimetylformamid, og syrekatalysatoren kan være uorganiske syrer, såsom saltsyre, brombrinte-15 syre og svovlsyre, eller organiske syrer, såsom eddikesyre, * monokloreddikesyre og p-toluensulfonsyre. Den mængde der an vendes af forbindelsen med formel III ligger sædvanligvis mellem 1 og 10 mol pr. mol af forbindelsen II, og den anvendte mængde af syrekatalysatoren ligger sædvanligvis mellem 1 20 og 5 mol pr. mol af forbindelsen II. Det antages, at forbindelsen IV i dette reaktionstrin fremstilles over et produkt med den almene formel
hh.N=c/CH=-X
rfiX°r5 7 I } · V .
r3 Y
G-*4 3 4 5 hvor X, R , R og R har de ovenfor angivne betydninger, og 25 hvor nitrogenatomet i 4-stillingen kan være i form af N-oxydet.
Forbindelserne med formel IV kan udvindes i form af den fri base eller som et passende syresalt heraf med god ren- 6 141996 hed på konventionel måde/ fx ved neutralisering med en passende base, såsom natriumkarbonat og natriumbikarbonat og eks-trahering med et passende opløsningsmiddel, såsom kloroform, diklormetan og ætylacetat.
5 Trin 2. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen
Omsætningen ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen udføres fortrinsvis i nærværelse af et passende opløsningsmiddel ved stuetemperatur eller under opvarmning til det anvendte opløsningsmiddels kogepunktstemperatur, selv om reaktionen 10 også kan skride frem under afkøling. Eksempler på anvendelige opløsningsmidler er karbonhydrider, såsom benzen og toluen, estere, såsom ætylacetat, og de som er omtalt i forbindelse med de i trin 1 anvendte opløsningsmidler. Den anvendte mængde af den primære eller sekundære amin, hvor aminogruppen 15 svarer til formlen R* R2^ 1 2 hvor R og R er defineret ovenfor, ligger sædvanligvis mellem 1 og 10 mol pr. mol af forbindelsen IV.
Med det formål st spare på den anvendte amin kan der 20 med fordel tilsættes en passende syreacceptor til reaktionssystemet til eliminering af det fremstillede hydrogenhaloge-nid. Eksempler på syreacceptorer er organiske aminer, såsom pyridin og triætylamin, alkalimetalkarbonater eller -bikarbonater, såsom natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumbikarbo-25 nat og kaliumbikarbonat. Hvis forbindelsen med formel IV anvendes i form af syresaltet, kan dette først omdannes til den fri base under anvendelse af syreacceptoren, og på denne måde kan den anvendte mængde af aminen reduceres.
Hvis der anvendes en forbindelse med formel IV, hvor X 30 er klor eller brom, kan omsætningen i dette trin undertiden udføres mere fordelagtigt ved først at behandle forbindelsen, hvor X er klor eller brom med et alkalimetaljodid, fx natrium-jodid og kaliumjodid, eller lade jodidet være til stede i reaktionsblandingen, hvorved forbindelsen med formel IV, hvor X er 7 1-41996 klor eller brom omdannes til en forbindelse med formel IV, hvor X er jod og derpå lade omsætningen foregå med jodforbindelsen.
Omsætningerne i trin 1 og trin 2 kan udføres kontinu-5 erligt ved direkte tilsætning af den primære eller den sekundære amin, eventuelt sammen med den ovennævnte syreaccep-tor til reaktionsblandingen i trin 1 uden isolering af mellemproduktet med formel IV, der opstår efter omsætningen i trin 1.
10 De fremstillede forbindelser med formel I kan udvindes med god renhed på konventionel måde, fx ved destillation, ekstraktion med en sådan opløsning som er omtalt ved ekstrahe-ring af forbindelserne med formel IV og ved omkrystallisation.
Hvis forbindelserne med formel I vindes i form af den 15 fri base kan disse omdannes til salte heraf på konventionel måde under anvendelse af en passende syre. Der kan anvendes både uorganiske syrer, såsom saltsyre, brombrintesyre og, svovlsyre, og organiske syrer, såsom p-toluensulfonsyre, oxalsyre, malonsyre, ravsyre, vinsyre og æblesyre.
20 Hvis det drejer sig om 5-N-oxydforbindalsen kan oxygen atomet fjernes, hvis det ønskes, ved reduktion med et passende deoxygenerende middel, såsom fosfortrihalogenid, fx fos-fortriklorid, eller ved katalytisk hydrogenering under anvendelse af raney-nikkel eller en kemisk ækvivalent hermed.
25 Forbindelserne med formel I og deres salte er hidtil ukendte forbindelser der har ringe muskelafslappende virkning og relativ høj sedativ, beroligende, psykosedativ, krampestillende og hypnotisk virkning. Disse forbindelser er derfor nyttige som sedativer, beroligende midler, krampestillende midler 30 og hypnotika.
De kan indgives oralt eller parenteralt som frie forbindelser eller i en passende farmaceutisk form, såsom pulvere, granulater, tabletter og injektioner blandet med en farmaceutisk acceptabel inaktiv bærer.
35 Syresaltene af forbindelserne med formel I er i almin delighed i særlig grad opløselige i vand og kan derfor med fordel anvendes i form af injektioner eller sirupper.
8 141996
Den anvendte dosis af disse forbindelser varierer med forbindelsen, sygdommens alvor etc. og ligger sædvanligvis mellem 1 mg og 30 mg ved oral administrering, og mellem 1 mg og 2Q mg ved parenteral administrering for en voksen person 5 pr. dag.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen skal forklares nærmere ved hjælp af et antal udførelseseksempler. Forholdet mellem vægtdele og volumendele svarer til forholdet mellem gram og milliliter.
10 Fremstilling af udgangsmaterialer (Trin 1)
Eksempel A
Til en blanding af 1,5 vægtdele 7-klor-2-hydrazino-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd, 3,6 vægtdele ætylortobrom-acetat og 25 volumendele ætylalkohol sættes dråbevis 0,5 vo-15 lumendele svovlsyre under omrøring, hvorpå der omrøres i yderligere 30 minutter. De adskilte krystaller opsamles ved filtrering og omkrystalliseres ud fra dimetylformamid-vand, hvorved der vindes l-brommetyl-8-klor-6-fenyl-4H-s-triazolo[4,3-a]- [1,4]benzodiazepin-5-oxyd som farveløse flager, der smelter 20 ved 249-251°C (sønderdeling).
Eksempel B
** — ——· r· ^
Den ifølge eksempel A fremstillede forbindelse fremstilles også under anvendelse af metylortobromacetat i stedet for ætylortobromacetat. Smp. 249-251°C (sønderdeling).
25 Eksempel C
Til en opløsning af 3,34 vægtdele 2-hydrazino-5-fenyl- 7-trifluormetyl-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd og 8,0 vægtdele metylortobromacetat i 40 volumendele kloroform sættes portionsvis 3,8 vægtdele p-toluensulfonsyrehydrat under omrøring og 30 under isafkøling. Blandingen omrøres yderligere i 1 time ved stuetemperatur, hvorpå der tilsættes 30 volumendele af en mættet vandig natriumbikarbonatopløsning til reaktionsblandingen.
141996 9
Efter nogle få minutters omrøring filtreres det bundfældede produkt og vaskes med vand og kloroform.
Ved krystallisation fra kloroform vindes 1-brommetyl- 6-fenyl-8-trifluor-metyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiaze-5 pin-5-oxyd som farveløse plader, der indeholder 1 mol krystalkloroform. Smp.: 185-210°G (mørkfarvning).
På samme måde som i eksemplerne A-C fremstilles følgende forbindelser ud fra de tilsvarende 2-hydrazino-l,4-benzodiazepin-4-oxyder: 10 l-Brommetyl-8-klor-6-(4-klorfenyl)-4H-s-triazolo- [4,3-a] [l,4]benzodiazepin-5-oxyd; farveløse nåle (fra dimetyl-formamid/vand), der smelter ved 264-269°C (sønderdeling).
l-Brommetyl-8-nitro-6-fenyl-4H-s-triazolo[4,3-a] [1,4]-benzodiazepin-5-oxyd; gule prismer (fra dimetylformamid/vand), 15 der smelter ved 266-269°C (sønderdeling) .
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen Eksempel 1 (Trin 2)
Til en suspension af 2,0 vægtdele l-brommetyl-8-klor-6-fenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin-5-oxyd i 20 volu-20 mendele dimetylformamid sættes 5 volumendele af en 40 vægt% af en vandig opløsning af dimetylamin under omrøring, og den resulterende opløsning omrøres i 30 minutter ved stuetemperatur. Efter fjernelse af opløsningsmidlet omkrystalliseres den krystallinske remanens fra ætylalkohol, hvorved der vindes 25 8-klor-l-dimetylaminometyl-6-fenyl-4H-s-triazolo[4,3-a] [1,4]- benzodiazepin-5-oxyd som farveløse prismer, der smelter ved 217-219°C.
På samme måde som i eksempel 1 vindes følgende forbindelser: 30 8-Klor-6-(4-klorfenyl)-l-dimetylaminometyl-4H-s-tria- zolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin-5-oxyd; farveløse prismer (ud fra dimetylformamid/vand), der smelter ved 260-260,5°C.
l-Dimetylaminometyl-6-fenyl-8-trifluormetyl-4H-s-tria-zolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin-5-oxyd; farveløse plader (fra 35 acetone/isopropylæter), der smelter ved 188-190°C.
l-Dimetylaminometyl-8-nitro-6-fenyl-4H-s-triazolo[4,3-a]- 10 141996 [l,4]benzodiazepin-5-oxyd; gule plader (fra ætanol), der smelter ved 228-230°C.
Eksempel 2 (Trin 1+2)
Til en blanding af 2,85 vægtdele 7-klor-2-hydrazino-5 5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin, 6,0 vægtdele metylortobromace-tat og 50 volumendele ætylalkohol sættes dråbevis 1,2 volumendele svovlsyre under omrøring, hvorpå der omrøres i yderligere 30 minutter ved stuetemperatur. Herved vindes l-brommetyl-8-klor-6-fenyl-4H-s-triazolo[4,3-a]tl/4]benzodiazepin. Derpå 10 sættes 20 volumendele 40 vægt% vandig opløsning af dimetyl-amin til reaktionsblandingen under isafkøling, og hele blandingen omrøres først i 30 minutter under isafkøling og derpå i yderligere 1 time ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen koncentreres under reduceret tryk, der sættes vand til rema-15 nensen, hvorpå der ekstraheres med kloroform. Efter fjernelse af kloroformen behandles den resulterende olieagtige substans med ætylæter til udkrystallisering af forbindelsen.
Ved omkrystallisation fra ætylacetat vindes 8-klor-l-dimetyl-aminometyl-6-fenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin som 20 farveløsé søjler, der smelter ved 168-169,5°C.
Eksempel 3 (Trin 1+2)
Til en blanding af 2,85 vægtdele 7-klor-2-hydrazino-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin, 6,0 vægtdele metylortobromacetat og 50 volumendele ætylalkohol sættes dråbevis 1,2 volumendele 25 svovlsyre under omrøring, hvorpå der omrøres i yderligere 30 minutter ved stuetemperatur. Herved vindes l-brommetyl-8-klor- 6-fenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin. Derpå sættes dråbevis 6 volumendele triætylamin til reaktionsblandingen under omrøring og isafkøling under 10°C, hvorpå der tilsættes 30 5 vægtdele metylpiperazin. Hele blandingen omrøres i 30 minut ter under isafkøling og i yderligere 2 timer ved stuetemperatur. Opløsningsmidlet fjernes ved destillation og der sættes vand til remanensen. Det bundfældede produkt opsamles ved filtrering og vaskes med vand og ætylæter. Ved omkrystallisation 141996 11 fra acetone vindes 8-klor-l-(4-metylpiperazino)-metyl-6-fe-nyl-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin som farveløse plader, der smelter ved 2Q3-206°C.
På samme måde som i eksemplerne 2 og 3 vindes følgen-5 de forbindelser: 8-Klor-l-metylaminometyl-6-fenyl-4H-s-triazolo[4,3-a]- [1.4] benzodiazepin; farveløse prismer (fra ætylacetat), der smelter ved 166-168°C.
8-Klor-l-diætylaminometyl-6-fenyl-4H-s-triazolo[4,3-a]-10 [l,4]benzodiazepin; farveløse prismer (fra acetone/ætylæter), der smelter ved 130-132°C.
8-Klor-l-(2-hydroxyætyl)aminometyl-6-fenyl-4H-s-tria-zolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin; farveløse prismer (fra acetone), der smelter ved 162-164,5°C.
15 8-Klor-l-[bis-(2-hydroxyætyl)]-aminometyl-6-fenyl-4H- 2-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin (indeholdende 1/2 mol krystalætylacetat); farveløse fine nåle (fra ætylacetat), der smelter ved 84-87°C (blødgøring).
8-Klor-l-cyklohexylaminometyl-6-fenyl-4H-s-triazolo-20 [4,3-a][1,4]benzodiazepin; farveløse prismer (fra ætylacetat), der smelter ved 187-188°C.
8-Klor-l-morfolinomety1-6-fenyl-4H-s-triazolo[4,3-a]- [1.4] benzodiazepin; farveløse prismer (fra ætylacetat), der smelter ved 214-215°C.
25 8-Klor-6-fenyl-l-piperidinometyl-4H-s-triazolo[4,3-a]- [1.4] benzodiazepin; farveløse plader (fra metanol), der smelter ved 202-203°C.
8-Klor-l-[4-(2-hydroxyætyl)-piperazino]-metyl-6-fenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin (hemihydratet; farve-30 løse plader (fra vandigt metanol)),der smelter ved 113-118°C.
l-Dimetylaminometyl-6-fenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]— benzodiazepin; farveløse prismer (fra ætylacetat), der smelter ved 181-182°C.
l-Dimetylaminometyl-8-metyl-6-fenyl-4H-s-triazolo-35 [4,3-a][1,4]benzodiazepin; farveløse prismer (fra metanol/ætyl- æter), der smelter ved 154-156°C.
8-Klor-l-dimetylaminometyl-6-(4-metoxyfenyl)-4H-s-tria- 12 141996 zolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin; farveløse prismer (fra ætanol), der smelter ved 224-225°C.
8-Klor-6-(2-klorfenyl)-l-dimetylaminometyl-4H-s-tria-zolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin; farveløse plader (fra ætanol), 5 der smelter ved 203-205°C.
Biologisk forsøgsrapport Forsøgsmetoder
Tranquillizerende virkning (Antimorfinvirkning)
Grupper på 5 mus behandledes med subkutan indsprøjt-10 ning af 50 mg/kg morfin-HCl 30 minutter efter oral indgift af enten prøveforbindelsen eller saltvand. Dyrene anbragtes enkeltvis i et omvendt 1 liter bægerglas og frekvensen af cirkelbevægelser og den miximale hale-respons bestemtes 6 gange for en periode på 30 sekunder hver gang med intervaller på 15 10 minutter efter morfinudfordringen. Hale-responsen gradue redes ifølge Holton's metode: Acta Pharmac. Tox. 13, 113 (1957). Den totale værdi af 6 bestemmelser for hver respons beregnedes i hver gruppe og ED5Q-værdien, som giver 50% formindskelse af værdien bestemtes på semilogaritmisk papir.
20 Muskelrelakserende virkning
Den muskelrelakserende virkning bestemtes ifølge prøver med skråtstillet net ved intervaller på 10 eller 30 minutter efter oral indgift af prøveforbindelserne til grupper på 5-8 mus. EDj.q bestemtes ud fra det antal mus, der gled ned 25 indenfor et minut efter at være blevet anbragt på et ståltrådsnet med en hældning på 60°.
141996 13
Resultater
Tranquilllzerente Muskelrelakserende
Afprøvet forbindelse griming (anttaor- ™*ning r finvirkning) ED^g mg/kg p.o. mus ED50 mg/kg p.o. mus
Sammenligningsforbindelse |=»s
Forbindelse fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
ri > 2,4 >200
ix --KS
H0(CE^2H3SC^r=N\ »•v (ΟΗ,)0ΪΓσΗ5-τ=ΝΝ i lL / 2 >200 “' 6' [ 1 \ 12 >200 or ^ f—a 0 (Qk-CH2--j=Ns 01XG> ” >" _0 _j__ 14 141996
Konklusion
Det fremgår af de vundne resultater at de her omhandlede forbindelser har en mærkbar lavere muskelrelakserende virkning sammenlignet med sammenligningsforbindelsen, mens de først-5 nævntes tranquillizerende virkning er i det væsentlige den samme eller kraftigere end den sidstnævntes. Til anvendelse som tranquillizer er en muskelrelakserende virkning sammen med den tranquillizerende virkning ganske uønsket og må betragtes som en bivirkning. Det sés således at de her omhandlede forbindelser 10 er bedre end de kendte tranquillizere.
Claims (2)
141996 15 Analogifremgangsmåde til fremstilling af triazolo-benzodiazepinderivater med den almene formel R1
2^N CH2 I-— N\ 1 . R X 5 hvor R^ er hydrogen eller en eventuelt hydroxysubstitueret al- 2 kylgruppe med op til 6 kulstofatomer, R er en eventuelt hydroxysubstitueret alkylgruppe med op til 6 kulstofatomer eller cyklohexyl, eller hvor R og R sammen med det tilstødende ni-trogenatom danner en piperidinogruppe, en morf olinogruppe, en piperazinogruppe, en 10 4-metylpiperazinogruppe eller en 4- (2-hydroxyætyU-piperazino- 3 gruppe, R er et hydrogenatom, et halogenatom, en nitrogruppe, en trifluormetylgruppe eller en alkylgruppe med op til 3 kul- 4 stomatomer, R er hydrogen, halogen eller en alkoxygruppe med op 2 til 3 kulstofatomer, med det forbehold at når R er en cyklo-15 hexylgruppe skal R1 være et hydrogenatom, og idet nitrogenatomet i 5-stillingen kan være i form af N-oxydet, eller farmaceutisk acceptable salte deraf, kendetegnet ved at man omsætter en forbindelse med den almene formel X_CH -psr r3c> 3 4 20 hvor X er halogen og R og R har de ovenfor angivne betydninger, og hvor nitrogenatomet i 5-stillingen kan være i form af N-oxydet,
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP45110716A JPS4932874B1 (da) | 1970-12-11 | 1970-12-11 | |
| JP11071670 | 1970-12-11 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK141996B true DK141996B (da) | 1980-08-04 |
| DK141996C DK141996C (da) | 1980-12-15 |
Family
ID=14542652
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK603471AA DK141996B (da) | 1970-12-11 | 1971-12-10 | Analogifremgangsmåde til fremstilling af triazolobenzodiazepinderivater eller salte heraf. |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4235775A (da) |
| JP (1) | JPS4932874B1 (da) |
| AT (2) | AT315858B (da) |
| AU (1) | AU453008B2 (da) |
| BE (1) | BE776514A (da) |
| CA (1) | CA975363A (da) |
| CH (2) | CH569735A5 (da) |
| DE (2) | DE2166657A1 (da) |
| DK (1) | DK141996B (da) |
| ES (1) | ES397845A1 (da) |
| FI (1) | FI53128C (da) |
| FR (1) | FR2118028B1 (da) |
| GB (2) | GB1374470A (da) |
| HU (1) | HU164524B (da) |
| NL (1) | NL173523C (da) |
| NO (1) | NO132933C (da) |
| PH (1) | PH10822A (da) |
| YU (1) | YU35141B (da) |
| ZA (1) | ZA718044B (da) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4141902A (en) * | 1971-04-28 | 1979-02-27 | The Upjohn Company | 1-Halomethyl-6-phenyl-4H-s-[4,3-a][1,4]benzodiazepines |
| GB1331015A (en) * | 1971-04-28 | 1973-09-19 | Upjohn Co | 1-substituted-6-phenyl-4h-s-triazolo-4,3-a-1,4-benzodiazepines |
| GB1377230A (en) * | 1971-09-13 | 1974-12-11 | Upjohn Co | 4h-s-triazolo -4,3-a- 1,4-benzodiazepines |
| US3842090A (en) * | 1973-02-14 | 1974-10-15 | Upjohn Co | Certain 1-aminomethyl-6-phenyl 4h-s-triazolo(4,3-a)(1,4)benzodiazepines |
| US3894025A (en) * | 1974-03-21 | 1975-07-08 | Upjohn Co | 1-Piperazino-6-phenyl-4H-s-triazolo{8 4,3-a{9 {8 1,4{9 -benzodiazepine compounds |
| CA1055490A (en) * | 1974-06-19 | 1979-05-29 | Upjohn Company (The) | Process for preparing triazolobenzodiazepines |
| ZA755418B (en) * | 1974-09-11 | 1977-06-29 | Hoffmann La Roche | Diazepine derivatives |
| US4021441A (en) * | 1975-04-07 | 1977-05-03 | The Upjohn Company | 1-[(Allylamino)-methyl]-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepines |
| SE422580B (sv) * | 1975-08-07 | 1982-03-15 | Hoffmann La Roche | Analogiforfarande for framstellning av imidazo (1,5-a)(1,4)diazepin-foreningar |
| US4009175A (en) * | 1976-03-15 | 1977-02-22 | The Upjohn Company | 1-[(Aminooxy)-methyl]-6-substituted-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4] benzodiazepines |
| US4510141A (en) * | 1982-09-13 | 1985-04-09 | Ciba-Geigy Corporation | Tricyclic polyazaheterocycles for treating depression or anxiety |
| US4663454A (en) * | 1985-04-17 | 1987-05-05 | The Upjohn Company | Process to prepare α-chloroalprazolam |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI50981C (fi) * | 1968-11-05 | 1976-09-10 | Takeda Chemical Industries Ltd | Menetelmä unilääkkeinä ja rauhoittavina lääkkeinä vaikuttavien s-triat solo-(4,3-a)(1,4)-bentsodiatsepiinien valmistamiseksi. |
| FR2022598A1 (en) * | 1969-11-04 | 1970-07-31 | Pakeda Chemical Ind | Sedative chloro-phenyl-triazolobenzodiazepines |
| US3681343A (en) * | 1971-05-11 | 1972-08-01 | Upjohn Co | 6-phenyl-s-triazolo{8 4,3-a{9 {8 1,4{9 {0 benzodiazepines |
-
1970
- 1970-12-11 JP JP45110716A patent/JPS4932874B1/ja active Pending
-
1971
- 1971-11-29 NO NO4384/71A patent/NO132933C/no unknown
- 1971-11-30 DE DE19712166657 patent/DE2166657A1/de active Granted
- 1971-11-30 DE DE19712159242 patent/DE2159242A1/de active Granted
- 1971-11-30 ZA ZA718044A patent/ZA718044B/xx unknown
- 1971-12-06 PH PH13074A patent/PH10822A/en unknown
- 1971-12-08 NL NLAANVRAGE7116874,A patent/NL173523C/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-12-09 FI FI3513/71A patent/FI53128C/fi active
- 1971-12-09 CH CH1796171A patent/CH569735A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-12-09 YU YU3094/71A patent/YU35141B/xx unknown
- 1971-12-09 GB GB2027774A patent/GB1374470A/en not_active Expired
- 1971-12-09 GB GB5719171A patent/GB1374469A/en not_active Expired
- 1971-12-09 CH CH1552974A patent/CH567022A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-12-10 DK DK603471AA patent/DK141996B/da not_active IP Right Cessation
- 1971-12-10 FR FR7144501A patent/FR2118028B1/fr not_active Expired
- 1971-12-10 CA CA129,850A patent/CA975363A/en not_active Expired
- 1971-12-10 AT AT481273A patent/AT315858B/de not_active IP Right Cessation
- 1971-12-10 BE BE776514A patent/BE776514A/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-12-10 ES ES397845A patent/ES397845A1/es not_active Expired
- 1971-12-10 AT AT1064071A patent/AT315181B/de not_active IP Right Cessation
- 1971-12-11 HU HUTA1154A patent/HU164524B/hu unknown
- 1971-12-13 AU AU36802/71A patent/AU453008B2/en not_active Expired
-
1979
- 1979-06-15 US US06/049,055 patent/US4235775A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES397845A1 (es) | 1975-05-16 |
| PH10822A (en) | 1977-09-08 |
| NL173523B (nl) | 1983-09-01 |
| AT315181B (de) | 1974-05-10 |
| DE2159242C2 (da) | 1988-01-28 |
| FR2118028B1 (da) | 1975-06-13 |
| DK141996C (da) | 1980-12-15 |
| NL7116874A (da) | 1972-06-13 |
| AU3680271A (en) | 1973-06-14 |
| DE2166657C2 (da) | 1988-10-20 |
| YU309471A (en) | 1980-03-15 |
| GB1374469A (en) | 1974-11-20 |
| ZA718044B (en) | 1972-08-30 |
| FI53128C (da) | 1978-02-10 |
| US4235775A (en) | 1980-11-25 |
| NO132933C (da) | 1976-02-04 |
| CA975363A (en) | 1975-09-30 |
| DE2166657A1 (de) | 1975-01-23 |
| GB1374470A (en) | 1974-11-20 |
| CH567022A5 (da) | 1975-09-30 |
| FR2118028A1 (da) | 1972-07-28 |
| YU35141B (en) | 1980-09-25 |
| CH569735A5 (da) | 1975-11-28 |
| NL173523C (nl) | 1984-02-01 |
| DE2159242A1 (de) | 1972-12-07 |
| AT315858B (de) | 1974-06-10 |
| FI53128B (da) | 1977-10-31 |
| BE776514A (fr) | 1972-04-04 |
| JPS4932874B1 (da) | 1974-09-03 |
| NO132933B (da) | 1975-10-27 |
| HU164524B (da) | 1974-02-28 |
| AU453008B2 (en) | 1974-09-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Gilman et al. | Atropisomers of 1, 4-benzodiazepines. Synthesis and resolution of a diazepam-related 1, 4-benzodiazepine | |
| Chern et al. | Studies on quinazolines. 5. 2, 3-Dihydroimidazo [1, 2-c] quinazoline derivatives: a novel class of potent and selective. alpha. 1-adrenoceptor antagonists and antihypertensive agents | |
| DK142498B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af benzopyridoazepinderivater. | |
| DK141996B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af triazolobenzodiazepinderivater eller salte heraf. | |
| NO162115B (no) | Analogifremgangsm te ved fremstilling av terapeutisk aktive 5h-2,3-benzodiazepinderivater. | |
| JPS61155358A (ja) | ジアリール酪酸誘導体 | |
| EA009043B1 (ru) | Новые соединения пиридопиримидинона, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат | |
| US4254031A (en) | Synthesis for the preparation of tetracyclic compounds | |
| US3974158A (en) | 2-(Substituted anilino)methylmorpholines | |
| US4950670A (en) | 6-phenyl-3-(piperazinyalalkyl)-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione derivatives, their preparation and their application in therapy | |
| CN102952139B (zh) | 反式-3a-氟吡咯烷[3,4-C]并环化合物及其制备方法 | |
| GB2120670A (en) | Piperazine derivatives | |
| GB1562800A (en) | Fused pyridodiazepines | |
| SU747429A4 (ru) | Способ получени производных тиенотриазолодиазепина или их солей | |
| US3068222A (en) | Trifluoromethyl substituted dibenzxze- | |
| PL92634B1 (da) | ||
| US3780047A (en) | Derivatives of pyrazolo(3',4'-2,3)pyrido(4,5-e)b-benzo-1,5-diazepines | |
| US4217452A (en) | Synthesis for the preparation of tetracyclic compounds | |
| US3870706A (en) | 6H-S-TRIAZOLO{8 4,3-a{9 {8 1,4{9 BENZODIAZEPIN-6-ONES | |
| Ogata et al. | 5-Aryl-1, 5-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-one derivatives as antianxiety agents | |
| CS207398B2 (en) | Method of making the derivates of the benzodiazepine | |
| US3846421A (en) | Triazolobenzodiazepine derivatives | |
| JPS6130588A (ja) | ベンゾ〔ｃ〕〔１，８〕ナフチリジン、その製造方法及びその使用、並びにこれらの化合物を含有する調製剤 | |
| US3338886A (en) | 5-cycloalkyl-3h-1, 4-benzodiazepin-2(1h)-ones | |
| US3268586A (en) | Armnophenyl cycloalkyl ketones |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |