DK142031B - Analogifremgangsmåde til fremstilling af substituerede alkansyrer eller salte heraf. - Google Patents
Analogifremgangsmåde til fremstilling af substituerede alkansyrer eller salte heraf. Download PDFInfo
- Publication number
- DK142031B DK142031B DK403673AA DK403673A DK142031B DK 142031 B DK142031 B DK 142031B DK 403673A A DK403673A A DK 403673AA DK 403673 A DK403673 A DK 403673A DK 142031 B DK142031 B DK 142031B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compound
- benzopyrano
- pyridin
- acid
- general formula
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 9
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 8
- TVQZAMVBTVNYLA-UHFFFAOYSA-N Pranoprofen Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C3OC2=N1 TVQZAMVBTVNYLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 5
- -1 5H- [1] benzopyrano [2,3-b] pyridin-7-yl Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 claims description 3
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- FJDZVZSBZSMBTP-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methyl-5h-chromeno[2,3-b]pyridin-7-yl)propanoic acid Chemical compound CC1=CC=C2CC3=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C3OC2=N1 FJDZVZSBZSMBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 claims description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- FINQSBRKRHYFHQ-UHFFFAOYSA-N 7-(1-bromoethyl)-5h-chromeno[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC(C(Br)C)=CC=C3OC2=N1 FINQSBRKRHYFHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N aluminium isopropoxide Chemical compound [Al+3].CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-] SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LXWOJRAOQPMPQY-UHFFFAOYSA-K aluminum;2-(5h-chromeno[2,3-b]pyridin-7-yl)propanoate Chemical compound [Al+3].C1=CC=C2CC3=CC(C(C([O-])=O)C)=CC=C3OC2=N1.C1=CC=C2CC3=CC(C(C([O-])=O)C)=CC=C3OC2=N1.C1=CC=C2CC3=CC(C(C([O-])=O)C)=CC=C3OC2=N1 LXWOJRAOQPMPQY-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 claims 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 4
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- JFQACBYGELSWJP-UHFFFAOYSA-N 2-(5h-thiochromeno[2,3-b]pyridin-7-yl)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C3SC2=N1 JFQACBYGELSWJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003356 anti-rheumatic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 2
- 229940125716 antipyretic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 2
- VNMRZVIXWSAVLP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(5h-chromeno[2,3-b]pyridin-7-yl)-2-cyanopropanoate Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC(C(C)(C#N)C(=O)OCC)=CC=C3OC2=N1 VNMRZVIXWSAVLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 230000000793 phophlogistic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 2
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- NCPFXPZOGZWCJN-UHFFFAOYSA-N 2-(5-oxochromeno[2,3-b]pyridin-7-yl)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C3OC2=N1 NCPFXPZOGZWCJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBFDOIFTCLFOHA-UHFFFAOYSA-N 2-(5-oxothiochromeno[2,3-b]pyridin-7-yl)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C3SC2=N1 DBFDOIFTCLFOHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGIICSYYYMQBKX-UHFFFAOYSA-N 2-(5h-chromeno[2,3-b]pyridin-7-yl)prop-2-enoic acid Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC(C(=C)C(=O)O)=CC=C3OC2=N1 UGIICSYYYMQBKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYOCCJDQAKGZCD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1 XYOCCJDQAKGZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAHQOJXSXCGUQQ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-2-(5h-chromeno[2,3-b]pyridin-7-yl)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC(C(Cl)(C(O)=O)C)=CC=C3OC2=N1 UAHQOJXSXCGUQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 229910000497 Amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010070033 COP9 Signalosome Complex Proteins 0.000 description 1
- 102100027652 COP9 signalosome complex subunit 2 Human genes 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJLJMEJHUUYSSY-UHFFFAOYSA-L Copper hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Cu+2] JJLJMEJHUUYSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005750 Copper hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000003476 Darzens condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- 101000947120 Homo sapiens Beta-casein Proteins 0.000 description 1
- 101000726004 Homo sapiens COP9 signalosome complex subunit 2 Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- 238000006856 Wolf-Kishner-Huang Minlon reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005644 Wolff-Kishner reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- DBJUEJCZPKMDPA-UHFFFAOYSA-N acetic acid;zinc Chemical compound [Zn].CC(O)=O DBJUEJCZPKMDPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 229910001956 copper hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- SOCTUWSJJQCPFX-UHFFFAOYSA-N dichromate(2-) Chemical compound [O-][Cr](=O)(=O)O[Cr]([O-])(=O)=O SOCTUWSJJQCPFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- IEGWWKVCVFUAAZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(5h-thiochromeno[2,3-b]pyridin-7-yl)propanoate Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC(C(C)C(=O)OCC)=CC=C3SC2=N1 IEGWWKVCVFUAAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWZFULPEVHKEKS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-2-oxoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(Cl)=O OWZFULPEVHKEKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDJGLLICXDHJDY-UHFFFAOYSA-N fenoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RDJGLLICXDHJDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002641 lithium Chemical group 0.000 description 1
- VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;iodide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[I-] VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960002523 mercuric chloride Drugs 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L mercury dichloride Chemical compound Cl[Hg]Cl LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000004967 organic peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVDPWEKOUUEEBD-UHFFFAOYSA-N potassium;copper(1+);dicyanide Chemical compound [K+].[Cu+].N#[C-].N#[C-] IVDPWEKOUUEEBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
OD FREMLÆGGELSESSKRIFT 1 ^2031
( WsP
\Ra> DANMARK ,B’,,n,Cr·3 οΪ7ΪΑ35ίοΓ t(21) Ansøgning nr. 40^6/73 (22) Indleveret den ^ * ^973 (23) Lebedag 20. Jul. 1973 (44) Ansøgningen fremlagt og i ηΛΠ
fremlæggelsesekriftet offentliggjort den ' ' · Silg. 1 yuL
DIREKTORATET FOR
PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET (30) Prioritet begæret fra den
21. jul. 1972, 73679/72, JP
21. jul. 1972, 73680/72, JP
13. jan. 1973* 6759/73, JP
15. jan. 1973, 676Ο/73, JP
5. apr. 1973, 38418/73, JP
(71) YOSHITOMI PHARMACEUTICAL INDUSTRIES LTD., No. 55, Hiranomachi 3-chome, Higashi-ku, Osaka, JP.
(72) Opfinder: Michio Nakanishi, No. 756, Nakatsu-shi, Oita, JP: Takanori Oe, No. 617-1, Oaza Kakize, Nakatsu-shi, Oita, JP: Mineo Tsuruda, TTo. 1266-2, Oaza Uenokawachi, Shiidamachi, Fukuoka, JP.
(74) Fuldmægtig under sagens behandling:
Internationalt Patent-Bureau.
(54) Analogifremgangsmåde til fremstilling af substituerede alkansyrer eller salte heraf.
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte, terapeutisk værdifulde substituerede alkansyrer med den almene formel I (se kravet), hvori X betegner et hydrogenatom eller en alkylgrup-pe med 1-4 carbonatomer, f.eks. en methyl-, ethyl-, propyl- eller butylgruppe, og Y betegner -0- eller -S-, eller farmaceutisk acceptable salte heraf.
De omhandlede forbindelser er nyttige som antirheumatiske, analgetiske, antipyretiske og antiinflammatoriske midler.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte.
Forbindelserne med formlen I kan således fremstilles ved følgende fremgangsmåder : (a) Ved hydrolyse af en forbindelse med formlen II (se kravet), hvori X og 142031 2 Y har de ovenfor anførte betydninger, og er en funktionel gruppe, der på konventionel måde kan hydrolyseres til COOH [f.eks. CO02. (hvor R er en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, såsom en methyl-, ethyl-, propyl- eller butylgruppe), CN, C0NH2, C0n(^>, CSNH2 eller CSN^ '^0] .
Hydrolysen udføres fordelagtigt i et opløsningsmiddel, f.eks. vand, vandigt methanol, vandigt dioxan eller eddikesyre, i nærværelse af en syre, f.eks. saltsyre eller svovlsyre, eller et alkali, f.eks. natriumhydroxid eller kaliumhydroxid, sædvanligvis under tilbagesvaling.
(b) Ved hydrolyse og decarboxylering af en forbindelse med formlen III (se kravet) på konventionel måde, i hvilken formel X, Y og har de ovenfor anførte 2 betydninger, og W betegner en funktionel gruppe, der kan hydrolyseres til COOH [f.eks. C00R (hvori R har den ovenfor anførte betydning), CN, C0NH2, CON^ ~^0, CSNH2 eller CSN^ ~^b].
Nærmere angivet hydrolyseres forbindelsen med formlen III fordelagtigt under alkaliske betingelser med natriumhydroxid eller kaliumhydroxid til opnåelse af en tilsvarende malonsyre, og det således opnåede malonsyrederivat decarboxyle-res under neutrale eller sure betingelser, eller forbindelsen med formlen III hydrolyseres og decarboxyleres samtidig under sure betingelser med saltsyre eller svovlsyre. Reaktionen udføres sædvanligvis under tilbagesvaling.
(c) Ved oxidation af en forbindelse med formlen IV (se kravet), hvori X og Y har de ovenfor anførte betydninger.
Oxidationen udføres fordelagtigt i et opløsningsmiddel, f.eks. eddikesyre, propionsyre, acetone, dioxan, vand eller en blanding af vand og et vilkårligt af de nævnte opløsningsmidler, i nærværelse af et oxidationsmiddel, f.eks. salpetersyre, halogen, hydrogenperoxid, kobberhydroxid, selendioxid, chromsyreanhydrid, et dichromat, et permanganat, sølvoxid, en organisk peroxysyre eller en hypochlor-syrlingester, ved 0-80°C.
(d) Ved reduktion på konventionel måde af en forbindelse med formlen V eller VI (se kravet), hvori X og Y har de ovenfor anførte betydninger, og R' betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, f.eks. en methyl-, ethyl-, propyl- eller butylgruppe.
Ved reduktion af en forbindelse med formlen V fås direkte en forbindelse med formlen I, eller en forbindelse med formlen VI, afhængig af udgangsmaterialet og/eller reduktionsbetingelserne.
Der kan anvendes on konventionel reduktionsmetode, f.eks. Wolff-Kishner-reduktion, Huang-Minlon-modifikationen heraf, Clemensen-reduktion, katalytisk reduktion under anvendelse af en katalysator, såsom nikkel, palladium eller platin, reduktion under anvendelse af natriumborhydrid eller reduktion under anvendelse af rødt phosphor og hydrogeniodidsyre. En forbindelse med formlen VI kan også reduceres blot ved opvarmning, fordelagtigt i nærværelse af en syre, til opnåelse af en 142031 3 forbindelse med formlen I.
Reduktionen udføres sædvanligvis i et opløsningsmiddel, f.eks. methanol, ethanol, isopropylalkohol, dioxan eller vand, ved 10-100°C i et tidsrum på fra 1 time til godt 10 timer.
(e) Ved hydrogenering af en forbindelse med formlen VII (se kravet), hvori X og Y har de ovenfor anførte betydninger.
Der kan anvendes en konventionel hydrogeneringsmetode, f.eks. katalytisk hydrogenering under anvendelse af en katalysator, såsom nikkel, palladium eller platin, eller hydrogenering under anvendelse af rødt phosphor og hydrogeniodid-syre.
(f) Ved hydrogenolyse af en forbindelse med formlen VIII (se kravet), hvori X og Y har de ovenfor anførte betydninger, og W~* betegner en hydroxylgruppe, et halogenatom, f.eks. et chlor- eller bromatom, eller en rest af en amin, f.eks. en dimethylamino-, piperidino- eller morpholinogruppe.
Der kan anvendes en konventionel hydrogenolysemetode, f.eks. katalytisk hydrogenolyse under anvendelse af en katalysator, såsom nikkel, palladium eller platin, hydrogenolyse under anvendelse af metal og syre, f.eks. zink-eddikesyre, eller hydrogenolyse under anvendelse af rødt phosphor og iod.
(g) Ved omsætning af en forbindelse med formlen IX (se kravet) med carbondi- . . 4 oxid, i hvilken formel X og Y har de ovenfor anførte betydninger, og W betegner et lithiumaton eller en rest fra et Grignard-reagens.
De ovennævnte udgangsforbindelser kan f.eks. fremstilles som følger: 1
° iH
,0¾ —xwo —
XIII XXV
XQD
XV
XIII reduceres til XIV, f.eks. ved den frangangsmåde, der er beskrevet i Journal of the Chemical Society, 1952, side 2057-2062; XIV opvarmes i nærværelse af en syre til opnåelse af XV.
14203 1 4 XCO x
XV XVI
-3 fYYY***. mι"CN - - χΛΝΚγ-Α^ X^N^Y'V^ C00C2H5 XVII Ilia CH^ ch5
Xrxru- Λθσ”Λ
Ila lib XV chlormethyleres med hydrogenchlorid og formaldehyd til opnåelse af XVI; XVI omsættes med kaliumcyanid eller cuprocyanid i et opløsningmiddel, f.eks. dime-thylformamid eller dimethylsulfoxid, til opnåelse af XVII; XVII omsættes med di-ethylcarbonat og methyliodid i nærværelse af natriummethanolat til opnåelse af Illa; Illa decarboxyleres under tilbagesvaling til opnåelse af Ila; Ila omsættes med ethanol i nærværelse af koncentreret svovlsyre til opnåelse af Ilb.
xoo —·
XV XVIII
CH3 gh xro1"—χιχτ-
XIX IV
XV acetyleres med acetylchlorid eller eddikesyreanhydrid i nærværelse af en katalysator, såsom vandfrit aluminiumchlorid, til opnåelse af XVIII; XVIII underkastes Darzen's kondensation til opnåelse af XIX; XIX hydrolyseres, og den opnåede syre decarboxyleres ved opvarmning i et vandigt eller alkoholisk opløsningsmiddel i nærværelse af en syre til opnåelse af IV.
142031 5 ,,οοο . ,χοσ^·’.
XV XX
fH3 CH2 xcoi"- *,jooa
Villa VII
XV omsættes med ethoxalylchlorid i nærværelse af aluminiumchlorid til opnåelse af XX; XX hydrolyseres, og den opnåede syre underkastes en Grignard-re-aktion med methylmagnesiumiodid til opnåelse af Villa; Villa dehydratiseres med svovlsyre til opnåelse af VII.
Forbindelserne med formlen I kan omdannes på konventionel måde til de tilsvarende metalsalte, idet metallet f.eks. er Na, K, Ca, Mg eller Al, de tilsvarende ammoniumsalte eller de tilsvarende syreadditionssalte med organiske baser, såsom triethylamin, diethylamin, morpholin eller piperazin.
Forbindelserne med formlen I og farmaceutisk acceptable salte heraf har analgetisk og anti-inflammatorisk virkning, som det f.eks. er påvist ved de følgende prøver, og med hensyn til disse virkninger er de de nærmest beslægtede kendte forbindelser med lignende virkninger overlegne, som det vil fremgå af nedenstående forsøgsdata for følgende forbindelser A til F, hvor forbindelserne A, B og C er ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelser, medens forbindelserne D, E og F er kendte sammenligningsforbindelser.
A: 2-(5H-[1]benzopyrano[2,3-b]pyridin-7-yl)propionsyre, B: 2-(5H-[l]benzothiopyrano[2,3-b]pyridin-7-yl)propionsyre, C: 2-(2-methyl-5H-[l]benzopyrano[2,3-b]pyridin-7-yl)propionsyre.
D: 2-[p-(2-pyridyloxy)phenyl]propionsyre (samoenligningsforbindelse kendt fra beskrivelsen til dansk patentansøgning nr. 2689/73),
Es 2-(m-phenoxyphenyl)propionsyre (sammenligningsforbindelse kendt fra norsk fremlæggelsesskrift nr. 132.689), F: 2-[p-(p-fluorphenoxy)phenyl]propionsyre (sammenligningsforbindelse kendt fra norsk fremlæggelsesskrift nr. 132.989).
Antiinf laimnatorisk virkning: (i) Carrageenin-ødem-metoden:
Ved den fremgangsmåde,der er angivet af Winter et al* (Proc· Soc. Exptl.
6 142031
Biol. Med., 111. 544 (1962)), blev en gruppe på 5 hanrotter af Donryu-stammen hver med en vægt på ca. 130 g indgivet en prøveopløsning indeholdende en prøve-forbindelse ad oral vej. 1 time senere injiceredes der subcutant 0,05 ml af en 1%'s carrageenin-opløsning som flogogenisk stof i bagpoten, og 2 timer efter administrering af det flogogeniske stof måltes omfanget af poten til bestemmelse af den procentiske forøgelse i forhold til omfanget før administreringen. Forholdet mellem omfangsforøgelse for en kontrolgruppe og en prøvegruppe beregnedes som procentisk hæmning.
(ii) Ultraviolet erythem-metode:
Der anvendtes marsvin med en vægt på 250-450 g, og der anbragtes en gummi-plade med tre huller på 7 mm i diameter på maven, hvorpå hårbddædningen på forhånd var blevet fjernet, og der belystes ved hjælp af en kviksølvlampe (300 W, Tokyo Shibaura Electric Co., Ltd.) i en afstand af 15 cm i 150 sekunder. To timer senere markeredes graden af erythem-dannelse efter den metode, der er angivet af Winder et al. (Arch. Intern. Pharmacodyn., 116. 261 (1958)), og effektivitetsgraden beregnedes, baseret på det kriterium, at 1,5 eller mindre af det totale antal mærker er effektivt. Den halve mængde af prøveopløsningen blev indgivet oralt l time før og efter bestrålingen.
Analgetisk virkning (phenylquinon-metoden)i I overensstemmelse med den metode, der er angivet af Henderghot et al.
(J. Pharmacol. Exptl. Therap., 125. 237 (1957)), blev en gruppe på 6 hanmus af dd-stammen hver med en vægt på ca. 20 g ad oral vej indgivet en prøveopløsning indeholdende en prøveforbindelse, og 1 time senere injiceredes intraperitonealt 0,2 ml/20 g legemsvægt af en 0,02%'s o-phenyl-p-benzoquinonopløsning. Hyppigheden - af de således fremkaldte strækningssymptomer måltes i 30 minutter og sammenlignedes med de tilsvarende resultater for en kontrolgruppe, og den procentiske hæmning (virkning) beregnedes.
Resultater: 142031 7
Carrageenin-ødera-raetoden.
Forbindelse Dosis 7, Hæmning mg/kg p.o. __ 0,3 30 A 1*° f A 3,0 61 _10__76_ B 1 32 B 3 60 0,5 34· c 1,0 60 10 76 1 3 D 5 49 ____25_____6o__ E 5 37 E__25___50__ 5 21 F 25 39 __50__53_
Ultraviolet erythem-metoden i ·
Forbindelse Dosis Antal dyr med point på mg/kg p.o. 1.5 eller mindre
Totalt antal dyr efter ___ __ _ 2 timer__ __ 0,05 ' .......... " 2/5 " ‘...... ' A 0,25 7/10 ________________________________ i,o _______iyi5__ •n 0,05 2/5 _____ __0,5____3/5 1,0 2/5 C 2,5 7/10 ________ 5,0_ 9/10 0,1 1Λ D 0,25 6A2 ______1A__3/4_ 0,1 i/4 E 0,25 3/8 __i/>__3/4_ 0,1 3/8 F 0,25 5Λ2 ___ijO__4/4_ 8 142031
Phenylquinon-metoden
Forbindelse Dosis % Hanning __mg/kg p.o._ 1.0 26^7 A 2,5 59,4 5 80,7 _ 10_ 88,4 B 5 ______10_ 65,1 0,1 25,0 C 0,5 69,4 2,5 91^5_ D 5 30,6 __"__25__8510_ E 5 17,0 __25__8^7_ E 5 0 25 90,5 1= —I ' Γ———-1-—————— , I betragtning af forskellige prøver og herunder de ovenfor nævnte ten de omhandlede forbindelser med formlen I og farmaceutisk acceptable salte heraf administreres uden risiko som antirheumatiske, analgetiske, antipyretiske. og anti-inflammatoriske midler, enten alene eller i form af et farmaceutisk præparat, der i det væsentlige består af en terapeutisk effektiv mængde af forbindelsen i blanding med en egnet og konventionel bærer eller adjuvant, som uden skade for patienten kan administreres oralt, percutant eller ved injektion.
Det farmaceutiske præparat kan være i form af tabletter, granulatkorn, pulvere eller kapsler til oral indgift, i form af injektionsopløsninger til sub-cutan eller intramuskulær indgift eller i form af cremer, salver eller stikpiller til topisk administrering. Valget af bærer bestemmes af den foretrukne administreringsform, opløseligheden af forbindelserne og sædvanlig farmaceutisk praksis.
Den sædvanlige daglige dosis af forbindelse [A] eller et salt heraf ligger i området fra ca. 50-100 mg for en voksen person.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved hjælp af de efterfølgende eksempler.
Eksempel 1
En blanding af 3 g ethyl-2-(5H-[l]benzothiopyrano[2,3-b]pyridin-7-yl)-propionat og 0,48 g natriumhydroxid opløses i en blanding af 25 ml ethanol og 5 ml vand, og opløsningen opvarmes under tilbagesvaling i 1,5 timer. Ethanolet af-destilleres under formindsket tryk, og der sættes vand til remanensen. Blandingen 162031 9 syrrtes med eddikesyre, og det krystallinske bundfald frafiltreres og omkrystalli-seres af vandigt dioxan til opnåelse af 2,4 g 2-(5H-[l]benzothiopyrano[2,3-bj-pyridin-7-yl)-propionsyre med smp. 203-204°C.
Eksempel 2
En blanding af 100 g ethyl-2-cyano-2-(5H-[l]benzopyrano[2,3-bJpyridin-7-yl)-propionat, 500 ml iseddikesyre og 200 g koncentreret saltsyre tilbagesvales i 48 timer. Reaktionsblandingen koncentreres, og remanensen opløses i varmt vand. Opløsningen indstilles på en ρΗ-værdi på 2-3 ved tilsætning af 10%'s natriumhydroxidopløsning. Det opnåede krystallinske bundfald vaskes grundigt med vand og omkrystalliseres af vandigt dioxan til opnåelse af 74 g 2-(5H-[l]benzopyrano[2,3-bJ-pyridin-7-yl)-propionsyre som hvide krystaller med smp. 183-183,5°C.
Udgangs forbindeIsen ethyl-2-cyano-2-(5H—[1jbenzopyrano[2,3-b J pyr idin-7-yl)-propionat fremstilles som følger:
En opløsning af 0,76 g metallisk natrium i 15 ral ethanol sættes til en blanding af 6,6 g 7-cyanornethyl-5H-[1Jbenzopyrano[2,3-b]pyridin og 46 ml diethyl-carbonat, og hele blandingen tilbagesvales i 1 time. Efter afkøling sættes der 5,2 g methyliodid til reaktionsblandingen. Blandingens temperatur forøges gradvis, og blandingen tilbagesvales i 2 times Overskuddet af diethylcarbonat afdestilleres, og der sættes toluen til remanensen. Blandingen vaskes med vand, og toluenlaget tørres. Toluenet sidestilleres, og remanensen omkrystalliseres af isopropylalkohol til opnåelse af ethyl-2-cyano-2-(5H-[l]benzopyrano[2,3-bJpyridin-7-yl)-propionat med smp. 119-120°C.
Eksempel 3 2,4 g 2-(5H-[l]benzopyranof2,3-b]pyridin-7~yl)~propionaldehyd sættes isse portioner til en blanding af 2,5 g sølvoxid, 50 ml vand, 50 ml ethanol og 1^6 g natriumhydroxid under afkøling. Blandingen omrøres i 30 minutter, og det dannede sølv fjernes ved filtrering, hvorefter ethanolet sidestilleres. Der sættes vand til remanensen, og den opnåede blanding filtreres til fjernelse af et uopløseligt materiale. Filtratet indstilles på en ρΗ-værdi på 3-4 ved tilsætning af saltsyre.
På denne måde opnås der 1,8 g 2-(5H-[l]benzopyrano[2,3-b]pyridin-7-yl)-propion-syre som bundfald. Produktet har efter omkrystallisation-af vandigtdioxan sop. 182-183°C.
Eksempel 4 4,75 g 2-(5-oxo-5H-[l]benzopyrano[2,3-b]pyridin-7-yl)propionsyre opløses i en opløsning af 0,88 g natriumhydroxid i 25 ml vand, Til opløsningen sættes 5 g 14203 1 ίο natriumborhydrid og en lille mængde toluen, og blandingen opvarmes under tilbagesvaling i 3 timer. Reaktionsblandingen indstilles på en pH-værdi på 3 ved tilsætning af koncentreret saltsyre under isafkøl!ng. Det dannede krystallinske bundfald frafiltreres, vaskes med vand og omkrystalliseres af vandigt dioxan til opnåelse af 2,5 g 2-(5H-[l]benzopyrano[2,3-b]pyridin-7-yl)-propionsyre som hvide nåle med smp. 182,5-183,5°C.
Eksempel 5
En blanding af 3,7 g zink, 0,22 g mercurichlorid, 0,22 ml koncentreret saltsyre og 3,7 ml vand omrøres i 5 minutter, og den vandige opløsning fjernes ved dekantering. Til det således opnåede zinkamalgam sættes 6 ml dioxan og 6 ml koncentreret saltsyre. 1,5 g 2-(5-oxo-5H-[l]benzothiopyrano[2,3-b]pyridin-7-yl)-propion-syre sættes til blandingen under omrøring ved 50-60°C over et tidsrum på ca. 15 minutter. Hele blandingen omrøres ved 60°G i 1 time. Overskuddet af zink fjernes ved filtrering, og filtratet inddampes under formindsket tryk. Remanensen opløses i vand, og opløsningen indstilles på en pH-værdi på 2-3 ved tilsætning af 10¾'s natriumhydroxidopløsning. Det dannede krystallinske bundfald frafiltreres og omkrystalliseres af vandigt dioxan til opnåelse af 0,8 g 2-(5H-[l]benzothio- pyrano[2,3-b]pyridin-7-yl)propionsyre som svagt gullighvide krystaller med smp. 203-204°G.
Eksempel 6 2,5 g 2-(5H-[l]benzopyrano[2,3-b]pyridin-7-yl)acrylsyre opløses i 20 ml 0,5 N vandig natriumhydroxidopløsning, og der tilsættes 1 g Raney-nikkel. Opløsningen omrøres i en hydrogenstrøm ved normalt trfkog temperatur, indtil der er absorberet 230 ml hydrogen. Raney-nikkelet fjernes ved filtrering, og filtratet neutraliseres med saltsyre. Det dannede krystallinske bundfald frafiltreres, vaskes med vand og omkrystalliseres af vandigt dioxan til opnåelse af 1,8 g 2-(5H-[l]benzo-pyrano[2,3-b]pyridin-7-yl)propionsyre med smp. 183-184°C.
Eksempel 7
En blanding af 2,'9 g 2-chlor-2-(5H-[l]benzopyrano[2,3-b]pyridin-7-yl)propion-syre, 40 ml 0,5 N vandig natriumhydroxidopløsning og 1 g Raney-nikkel omrøres i en hydrogenstrøm ved normalt tryk og temperatur, indtil der er absorberet 230 ml hydrogen. Raney-nikkelet frafiltreres derefter, og filtratet neutraliseres med saltsyre. Det krystallinske bundfald frafiltreres, vaskes med vand og omkrystalliseres af vandigt dioxan til opnåelse af 1,5 g 2-(5H-[l]benzopyrano[2,3-b]pyridin- 7-yl)propionsyre med smp. 183-184°C.
Claims (2)
142031 11 Eksempel 8 Et Grignard-reagens fremstilles udfra 0,31 g metallisk magnesium og 2,9 g 7-(l-bromethyl)-5H-[l]benzopyrano[2,3-b]pyridin i 10 ml vandfrit tetrahydrofuran. Til Grignard-reagenset sættes et stort overskud af tøris. Blandingen henstilles natten over og hældes derefter ud i fortyndet saltsyre. Bundfaldet frafiltreres og sættes til en vandig natriumhydrogencarbonatopløsning. Et uopløseligt materiale fjernes ved filtrering, og filtratet symes med eddikesyre. De dannede hvide krystaller opsamles og omkrystalliseres af vandigt dioxan til opnåelse af 2-(5H-[l]-benzopyrano[2,3-b]pyridin-*7~yl)propionsyre med smp. 182,5-183,5°C. Eksempe1 9 2,5 g 2-(5H-[l]benzopyrano[2,3-b]pyridin-7-yl)propicmsyre opløses i 80 ml isopropylalkohol. En opløsning af 2,1 g alumlnlumisopropanolat i 25 ml isopropyl-alkohol sættes dråbevis til opløsningen under omrøring, hvorved der øjeblikkelig dannes hvide krystaller. Efter tilbagesvaling af blandingen i 1 time tilsættes der 3-ml vand, hvorefter hele blandingen tilbagesvales i yderligere 1 time. Efter afkøling frafiltreres krystallerne, vaskes med isopropylalkohol og tørres til opnåelse af aluminium-2-(5H-[l]benzopyrano[2,3-b]pyridin-7-y1)propionat som hvide krystaller med smp. på over 250°C. Ved at gå frem som i ovenstående eksempler, tten i stedet anvende ækvivalente mængder af passende udgangsmaterialer, fremstilles der desuden følgende forbindelser. 1. 2-(2-methyl-5H-[l]benzopyrano[2,3-b]pyridin-7-yl)propionsyre, smp. 186-187°C,
2. Natrium-2-(5H-[1]benzopyrano[2,3-b]pyridin-7-yl)propionat, smp. på over 300°C. Analogifremgangsmåde til fremstilling af substituerede alkansyrer med den almene formel CH? ,jCO' hvori X betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, og Y betegner -0- eller -S-, eller farmaceutisk acceptable salte heraf, kendetegnet ved, at man 12 142031 (a) hydrolyserer en forbindelse med den almene formel CHj jOQO^ " hvori X og Y har de ovenfor anførte betydninger, og er en funktionel gruppe, der kan hydrolyseres til COOH, (b) hydrolyserer og decarboxylerer en forbindelse med den almene formel CH^ xcoi'1 hvori X, Y og har de ovenfor anførte betydninger, og betegner en funktionel gruppe, der kan hydrolyseres til COOH, (c) oxiderer en forbindelse med den almene formel CH3 xcxx^ > hvori X og Y har de ovenfor anførte betydninger, Cd) reducerer en forbindelse med den almene formel yH3 ch3 ,χιάσ“ ’ ··. ,joCct“ - hvori X og Y har de ovenfor anførte betydninger, og R* betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, (e) hydrogenerer en forbindelse med den almene formel CH2 ,ΧΧΧΓ hvori X og Y har de ovenfor anførte betydninger, (f) hydrogenolyserer em forbindelse med den almene formel
Applications Claiming Priority (10)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7368072 | 1972-07-21 | ||
| JP47073680A JPS518958B2 (da) | 1972-07-21 | 1972-07-21 | |
| JP7367972 | 1972-07-21 | ||
| JP7367972A JPS5619350B2 (da) | 1972-07-21 | 1972-07-21 | |
| JP675973 | 1973-01-13 | ||
| JP676073 | 1973-01-13 | ||
| JP48006760A JPS516157B2 (da) | 1973-01-13 | 1973-01-13 | |
| JP48006759A JPS5128639B2 (da) | 1973-01-13 | 1973-01-13 | |
| JP48038418A JPS5761759B2 (da) | 1973-04-03 | 1973-04-03 | |
| JP3841873 | 1973-04-03 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK142031B true DK142031B (da) | 1980-08-11 |
| DK142031C DK142031C (da) | 1980-12-29 |
Family
ID=27518751
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK403673AA DK142031B (da) | 1972-07-21 | 1973-07-20 | Analogifremgangsmåde til fremstilling af substituerede alkansyrer eller salte heraf. |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3931205A (da) |
| AR (1) | AR210720A1 (da) |
| AU (1) | AU472357B2 (da) |
| BE (1) | BE802258A (da) |
| CA (1) | CA994348A (da) |
| CH (1) | CH588487A5 (da) |
| DE (1) | DE2337052C2 (da) |
| DK (1) | DK142031B (da) |
| FR (1) | FR2193593B1 (da) |
| GB (1) | GB1403487A (da) |
| NL (1) | NL174551C (da) |
| SE (1) | SE412912B (da) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL7403583A (da) * | 1973-03-19 | 1974-09-23 | ||
| FR2242098B1 (da) * | 1973-09-04 | 1978-07-28 | Yoshitomi Pharmaceutical | |
| GB1499323A (en) * | 1974-03-22 | 1978-02-01 | Fisons Ltd | 6-substituted chromones and chromanones |
| JPS5516432B2 (da) * | 1974-05-28 | 1980-05-01 | ||
| US4025640A (en) * | 1975-08-26 | 1977-05-24 | American Hoechst Corporation | Oxothienobenzoxepin-acetic acids, precursors and derivatives thereof |
| US4205170A (en) * | 1976-12-03 | 1980-05-27 | Nippon Chemiphar Company, Limited | Propionic acid derivatives |
| CA1087188A (en) * | 1977-03-08 | 1980-10-07 | Hirosada Sugihara | 1-azaxanthone-3-carboxylic acids |
| JPS5825677B2 (ja) * | 1977-09-26 | 1983-05-28 | 武田薬品工業株式会社 | ３−テトラゾ−ル−１−アザキサントン誘導体およびその製造法 |
| JPS54115388A (en) * | 1978-03-01 | 1979-09-07 | Nippon Chemiphar Co Ltd | Acetic acid derivative and its preparation |
| DE3067662D1 (en) * | 1980-01-16 | 1984-06-07 | Lacer Sa | New 2-halo-pyridines, their production and pharmaceutical compositions |
| US4539326A (en) * | 1982-08-20 | 1985-09-03 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 5-Oxo-5H-(1)benzopyrano(2,3-b)pyridine derivatives, their production and use as anti-inflammatory agents |
| EP0143109A1 (en) * | 1983-11-23 | 1985-06-05 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Pranoprofen gelled ointment |
| US4525348A (en) * | 1983-12-19 | 1985-06-25 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Pranoprofen gelled ointment |
| JPS60184013A (ja) * | 1984-03-01 | 1985-09-19 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 点眼剤 |
| US5126352A (en) * | 1985-06-13 | 1992-06-30 | Schering Corporation | Polycyclic quinoline, naphthyridine and pyrazinopyridine derivatives |
| US4988705A (en) * | 1985-06-13 | 1991-01-29 | Schering Corporation | Polycyclic quinoline, naphthyridine and pyrazinopyridine derivatives |
| US4810708A (en) * | 1986-05-15 | 1989-03-07 | Schering Corporation | Polycyclic quinoline, naphthyridine and pyrazinopyridine derivatives |
| JPS6425782A (en) * | 1987-03-27 | 1989-01-27 | Yoshitomi Pharmaceutical | Benzopyranopyridineacetic acid ester compound |
| JPH04346928A (ja) * | 1991-05-24 | 1992-12-02 | Doujin Iyaku Kako Kk | 坐剤 |
| ES2240966T3 (es) * | 1994-03-15 | 2005-10-16 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Metodo para estabilizar pranoprofeno y preparacion liquida estable de pranoprofeno. |
| US5852972A (en) * | 1998-01-22 | 1998-12-29 | Wolstenholme; Marc W. | Transfer printing pad socket assembly |
| IT1308633B1 (it) | 1999-03-02 | 2002-01-09 | Nicox Sa | Nitrossiderivati. |
| IT1318674B1 (it) * | 2000-08-08 | 2003-08-27 | Nicox Sa | Faramaci per l'incontinenza. |
| IT1318673B1 (it) * | 2000-08-08 | 2003-08-27 | Nicox Sa | Farmaci per le disfunzioni sessuali. |
| CN103864804B (zh) * | 2012-12-13 | 2017-02-22 | 天津金耀集团有限公司 | 普拉洛芬的合成方法 |
| CN103073556B (zh) * | 2013-02-06 | 2015-04-08 | 武汉先路医药科技有限公司 | 一种(rs)-2-(10-氢-9-噁-1-氮杂蒽-6-基)丙酸降解杂质的合成方法 |
| CN103073555B (zh) * | 2013-02-06 | 2016-01-06 | 武汉先路医药科技有限公司 | 一种(rs)-2-(10-氢-9-噁-1-氮杂蒽-6-基)丙酸降解杂质的合成方法 |
| CN114957270B (zh) * | 2021-02-25 | 2025-12-05 | 南京赛弗斯医药科技有限公司 | 一种s（+）-普拉洛芬衍生物及其制备方法与用途 |
| CN113150004A (zh) * | 2021-05-07 | 2021-07-23 | 山东瑞安药业有限公司 | 一种化合物a3及其制备方法与作为普拉洛芬杂质的应用 |
| US20240343738A1 (en) * | 2021-06-25 | 2024-10-17 | Shenyang Xingqi Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for preparing pranoprofen and composition comprising pranoprofen and impurity |
| CN115521250B (zh) * | 2021-06-25 | 2024-12-27 | 沈阳兴齐眼药股份有限公司 | 2-(10-羟基-9-氧杂-1-氮杂蒽-6-基)丙酸酯类化合物、其制备方法及用途 |
| CN115850289B (zh) * | 2021-09-24 | 2023-10-24 | 石家庄迪斯凯威医药科技有限公司 | 一种新型普拉洛芬衍生物及其药物组合物和用途 |
| CN118666856A (zh) * | 2023-09-14 | 2024-09-20 | 济南国鼎医药科技有限公司 | 一种普拉洛芬中间体合成普拉洛芬的方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1143819A (da) * | 1965-09-27 | |||
| US3514464A (en) * | 1967-05-29 | 1970-05-26 | Little Inc A | 5-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-5h-(1)benzopyrano(3,4-c)pyridines |
| CH500215A (de) * | 1967-12-01 | 1970-12-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung neuer Benzothiopyranopyridinderivate |
| US3787424A (en) * | 1972-05-08 | 1974-01-22 | Sharps Ass | Dialkylamino esters of benzopyranopyridines |
-
1973
- 1973-07-11 GB GB3316173A patent/GB1403487A/en not_active Expired
- 1973-07-12 BE BE133403A patent/BE802258A/xx unknown
- 1973-07-16 CH CH755176A patent/CH588487A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-07-16 CA CA176,486A patent/CA994348A/en not_active Expired
- 1973-07-18 US US05/380,415 patent/US3931205A/en not_active Expired - Lifetime
- 1973-07-19 FR FR7326454A patent/FR2193593B1/fr not_active Expired
- 1973-07-19 NL NLAANVRAGE7310050,A patent/NL174551C/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-07-20 DK DK403673AA patent/DK142031B/da not_active IP Right Cessation
- 1973-07-20 SE SE7310174A patent/SE412912B/sv unknown
- 1973-07-20 AU AU58344/73A patent/AU472357B2/en not_active Expired
- 1973-07-20 DE DE2337052A patent/DE2337052C2/de not_active Expired
- 1973-07-20 AR AR249194A patent/AR210720A1/es active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BE802258A (fr) | 1973-11-05 |
| DE2337052A1 (de) | 1974-02-14 |
| NL174551B (nl) | 1984-02-01 |
| CH588487A5 (da) | 1977-06-15 |
| FR2193593B1 (da) | 1977-01-28 |
| DK142031C (da) | 1980-12-29 |
| FR2193593A1 (da) | 1974-02-22 |
| NL174551C (nl) | 1984-07-02 |
| CA994348A (en) | 1976-08-03 |
| SE412912B (sv) | 1980-03-24 |
| US3931205A (en) | 1976-01-06 |
| GB1403487A (en) | 1975-08-28 |
| DE2337052C2 (de) | 1983-10-27 |
| AR210720A1 (es) | 1977-09-15 |
| AU472357B2 (en) | 1976-05-20 |
| SE7310174L (da) | 1974-01-22 |
| NL7310050A (da) | 1974-01-23 |
| AU5834473A (en) | 1975-01-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK142031B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af substituerede alkansyrer eller salte heraf. | |
| US3822275A (en) | Process for producing 3-indolyl aliphatic acid compounds | |
| US3624103A (en) | 3-indoleacetohydroxamic acids | |
| US3766263A (en) | Substituted 2-phenoxyphenylacetic acids | |
| Marvel et al. | Polymerization of ds-Butyl p-Vinylbenzoate1 | |
| WO1985003287A1 (en) | Novel arylacetic acid derivatives | |
| SU1053743A3 (ru) | Способ получени производных фенилуксусной кислоты или их солей | |
| JPH059424B2 (da) | ||
| US4057641A (en) | Method of treating inflammation with 2-(2,3-dihydro-2-isopropyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-6-yl)propionic acid | |
| US2489236A (en) | Synthesis of biotin and related compounds | |
| NO156356B (no) | Massasjeanordning. | |
| US4116972A (en) | Anti-inflammatory 1-oxo-isoindoline derivatives and processes for their preparation | |
| EP0155524B1 (en) | -omega-aryl-alkylthienyl compounds, process for their preparation and pharmaceutical products containing these compounds | |
| US3007940A (en) | Method of preparing derivatives of 3, 3-pentamethylene-4-hydroxybutyric acid | |
| US4118504A (en) | Isoindoline derivatives for treating pain | |
| US3637804A (en) | Phenylalanine derivatives and preparation thereof | |
| US3652666A (en) | 2-(3-benzyl-2-methoxy-phenyl) alkanoic acids | |
| JPS6360015B2 (da) | ||
| US4562287A (en) | 2-(4-Biphenylyl)-4-hexenoic acid and derivatives thereof having anti-inflammatory activity | |
| GB2027022A (en) | Pyridoxine derivatives and their use | |
| US3652586A (en) | Process for the production of substituted phenylacetic acids and their esters | |
| CN111196770B (zh) | 一种溴芬酸钠的简便制备方法 | |
| NO115333B (da) | ||
| KR820000275B1 (ko) | 티아졸린 유도체의 제조법 | |
| NO750175L (da) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| AHS | Application shelved for other reasons than non-payment | ||
| AHB | Application shelved due to non-payment | ||
| PBP | Patent lapsed |