DK142053B - Fremgangsmåde til fremstilling af racemiske eller optisk aktive indan- eller perhydronaphthalenderivater. - Google Patents

Description

(11) FREMLÆGGELSESSKRIFT 1U2053 DANMARK lntc'·3 c II c «S/βΓ i (21) Ansøgning nr. 15^5/72 (22) Indleveret døn 29* mar. 1972 (23) Løbedag 2. Qkt. 19^9 (44) Ansøgningen fremlagt og Q ^ fremlæggelsesskrlftet offentliggjort den * O* »Ug* 1 yOv PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET Woritet begeer« fra ^n

4. okt. i960, 7o5Q22, US

(71) F. HOFFMA.NN-LA ROCHE & CO. AKTIENGESELLSCHART, Grenzacherstraøøe 124“184, Postfach CH-4002 Basal, CH, (72) Opfinder: Zoltan George Hajos, 24^ Highland Avenue, Upper Montclair, N.J., US.

(74) Fuldmægtig under sagens behandling:

Plougmann & Vlngtoft Patentbureau · (54) Fremgangsmåde til fremstilling af racemlske eller optisk aktive in* dan- eller perhydronaphthalenderivater.

Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte racemiske eller optisk aktive indan- eller perhydronaphthaienderivater med den almene formel I

R4

ch2H

hvor R4 betegner hydrogen eller alkyl med 1-7 carbonatomer, Z betegner carbonyl, alkylendioxymethylen med 1-6 carbonatomer 2 142053 p p i alkylendelen eller CH(OR ), R betegner hydrogen, alkyl med 1- 7 earhonatomer, alkoxyalkyl med 1-7 carhonatomer i hver alkyldel, phenylalkyl med 1-7 earhonatomer i alkyldelen, alka= noyl med 1-6 earhonatomer, benzoyl, nitrobenzoyl med 1 eller 2 nitrogrupper, trifluoracetyl eller camphersulfonyl, og m betegner 1 eller 2. I de her viste formler er de forskellige substituenter knyttet til den cycliske kerne ved enten en fuldt optrukken linje, hvilket angiver en substituent, som er i β-stilling, dvs. over papirets plan, eller ved en stiplet linje, hvilket angiver en substituent, som er i α-stilling, dvs. under papirets plan.

Som eksempler på alkylgrupper med 1-7 earhonatomer kan nævnes methyl, ethyl, isopropyl, n-propyl og tert.butyl. Eksempler på alkoxyalkylgrupper med 1-7 earhonatomer i hver alkyldel er 2- ethoxy-ethyl og 3-propoxy-propyl. Eksempler på alkanoylgrupper med 1-6 earhonatomer er acetyl og propionyl. Eksempler på alky= lendioxygrupper,hvis alkylendel indeholder 1-6 earhonatomer, er 1,2-ethylendioxy, 2,2-dimethyl-l,3-propylendioxy, l,2-propy= lendioxy og 2,3-butylendioxy. Eksempler på nitrobenzoylgrupper med 1 eller 2 nitrogrupper er 4-&itrobenzoyl og 3,5-dinitroben= zoyl.

Eremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af forbindelserne med den ovenfor viste almene formel I er ejendommelig ved, at man hydrogenerer en. forbindelse med den almene formel III

R4 Z ' «f2>m

III

COOH

hvor R4, Z og m har de ovenfor anførte betydninger, i nærværelse af en ædelmetalkatalysator i et indifferent organisk opløsningsmiddel, opløser den vundne forbindelse med den almene formel II

3 142053 Η4 H \CH2^m ,A|A-'

! H

COOH

4 hvor R , Z og m har de ovenfor anførte betydninger, som racemat eller en optisk enantiomer i et aprot, polært opløsningsmiddel, som for« trinsvis er dimethylsulfoxid eller an blanding af dimethylsulfoxid og et andet aprot, polært opløsningsmiddel, og derpå til reaktions* blandingen sætter formaldehyd i nærværelse af en primær amin eller en sekundær amin eller syreadditionssalte deraf.

Den reaktionssekvens, som går ud fra de hidtil ukendte forbindelser med den almene formel III og fører til de hidtil ukendte forbindel* ser med den almene formel I, er en del af en fuldstændig ny, øko= nomisk værdifuld totalsyntese af steroider. Det har ikke i den kendte teknik været foreslået at anvende forbindelser af typen med den almene formel I som mellemprodukter ved en sådan totalsynteee. Hydrogeneringen af bicycliske β-ketosyreestere til dannelse af trans-substituerede bicycliske forbindelser er beskrevet af lominé et al., Bulletin de la Société Chimique de France, 9» 3664 (1968).

Den her omhandlede omdannelse af en forbindelse med den almene formel III til en forbindelse med den almene formel II i højt udbytte ved katalytisk hydrogenering er imidlertid overraskende af den grund, at der måtte forventes kraftig decarboxylering under de anvendte reaktionsbetingelser, når den frie syre anvendes.

Endvidere var dannelsen af forbindelserne med den almene formel 1 ud fra forbindelser med den almene formel II overraskende under de anvendte betingelser for en Mannich-reaktion, eftersom det er ble= vet anført, at reaktionen måtte forventes at føre til den tilsva= rende β-aminoketon, jfr. f.eks. C. Mannich et al., Chem. Ber., 57, 1108 (1924) og Marshall et al., J. Org. Chem., 30, 3475 (1965).

Omdannelsen af en forbindelse med den almene formel II til den 4-methylen-trans-kondenserede forbindelse med den almene formel 4 142053 I udføres ved en modificeret Mannich-reaktion. Omdannelsen kan udføres under anvendelse af formaldehyd i nærværelse af primære eller sekundære aminsyreadditionssalte. Egnede salte er sådanne, som er afledt af stærke mineralsyrer eller organiske syrer, f.eks. hydrogenhalogenider, fortrinsvis hydrogenchlorid, svovlsyre eller oxalsyre. Reaktionen udføres hensigtsmæssigt ved en temperatur i området fra 0°C til ca. 80°C. Et ifølge opfindelsen foretruk= ket temperaturområde til denne omsætning er 15 - 40°C, da det er det mest hensigtsmæssige og giver de bedste resultater. Selv om mængdeforholdet mellem de til denne reaktion anvendte reak= tanter ikke er kritisk, har det vist sig fordelagtigt at anvende et molforhold mellem formaldehyd og ketosyre på ca. 10:1 og et molforhold mellem amin og ketosyre på fra 0,1:1 til 1:1.

Reaktionen udføres bedst i et sådant aprot opløsningsmiddel, som virker både som opløsningsmiddel for reaktionen og som de= carboxyleringsmiddel. Særlig gode resultater opnås, når for= bindeisen med den almene formel II lades reagere med det Mannich-system, der dannes ved addition af formaldehyd og et primært eller sekundært aminsalt i dimethylsulfoxid; anionen af forbindelsen med den almene formel II dannes først i dimethylsulfoxidet, og den undertrykkes in situ med Mannich= -systemet. Vandigt formalin (37 - 40^'s) er en i almindelighed tilfredsstillende formaldehydkilde for denne reaktion. Eksemp= ler på de til denne reaktion egnede aminer er sekundære aminer såsom diethylamin, morpholin, piperidin og pyrrolidin, og pri= mære aminer såsom methylamin, butylamin og benzylamim En sær= lig foretrukken amin til denne omsætning er piperidin. indre aprote opløsningsmidler, f.eks. dimethylformamid og hexamethylphosphor= amid, som er indifferente over for reaktanterne, kan anvendes i forbindelse med dimethylsulfoxidet. Eet dimethylsulfoxidholdige opløsningsmiddel fremmer decarboxyleringen, som fremkalder eno= lisering ved den stilling, hvor carboxygruppen er tilknyttet; undertrykkelsen med Mannich-systernet i dimethylsulfoxid tilla= der ikke enolen at ækvilibrere i retning mod den foretrukne stilling i det trans-kondenserede bicycliske system.

5 142053

Det er en særlig fordel, at hydrogeneringen af forbindelserne med den almene formel III til dannelse af en trans-kondenseret bicyclisk struktur kan udføres under opnåelse af yderst høje udbytter. Hydrogeneringen udføres i nærværelse af en ædelmetal= katalysator såsom palladium, rhodium, iridium eller platin. Især foretrækkes en palladiumkatalysator. Ædelmetalkatalysatoren kan anvendes med eller uden bærer, og såfremt der anvendes bærer, er konventionelle bærere velegnede. Det foretrækkes at anvende palla= dium på barium- eller calciumsulfat, og ifølge opfindelsen fore= trækkes det specielt at anvende palladium på bariumsulfat, da den= ne gængse og let tilgængelige katalysator har vist sig at give gode resultater i praksis. Især foretrækkes lOj^s Pd/BaSO^. Por= holdet mellem katalysator og substrat er ikke kritisk og kan vari= eres, men det har vist sig fordelagtigt at anvende et vægtfor= hold mellem katalysator og substrat på fra ca. 1:1 til ca. 1:10.

Især foretrækkes et forhold på 1:3. Hydrogeneringen udføres i nærværelse af et inert organisk opløsningsmiddel for den bestem= te forbindelse med den almene formel III, som hydrogeneres, f.eks. en lavere alkanol såsom methanol, isopropanol eller octa= nol, ketoner, f.eks. lavere dialkylketoner såsom acetone eller methylethylketon, lavere alkylestere af lavere alkansyrer, f.eks. ethylacetat, lavere alkylethere såsom diethylether eller tetrahydrofuran og aromatiske carbonhydrider såsom toluen eller benzen. Det foretrækkes især at udføre hydrogeneringen under anvendelse af en lavere alkanol som opløsningsmiddel, og hydrogeneringen udføres fortrinsvis under ikke-sure betingelser, idet den hensigtsmæssigt udføres under neutrale betingelser. Hydrogeneringen kan udføres ved atmosfæretryk eller ved tryk under eller over atmosfæretryk, f.ekB. ved så høje tryk som ca. 50 atmosfærer. Desuden kan hydrogeneringen udføres ved stuetemperatur eller ved temperaturer under eller over ( stuetemperatur'; hydrogeneringen udføres hensigtsmæssigt ved stuetemperatur. Bydrogeneringen udføreB under anvendelse af konventionelle metoder. Hydrogeneringen bør afbrydes efter op= tagelse af den ækvivalente hydrogenmængde; hvis absorptionen af hydrogen ophører, før der er optaget et ækvivalent hydrogen, er det fordelagtigt da at tilsætte mere katalysator og hydroge= nere videre. Det vil forstås, at et andet væsentligt træk ved dette hydrogeneringstrin er, at hydrogeneringen af forbindelsen med den almene formel III til dannelse af forbindelsen med den % 6 142053 almene formel II forløber uden væsentlig decarboxylering af den sub= stituerede forbindelse med den almene formel III. Afhængigt af de anvendte hydrogeneringsbetingelser kan gruppen Z i forbindelsen med den almene formel III modificeres under hydrogeneringen. Hvis f.eks. Z betegner en gruppe 0H(0R2), hvor R2 er alkoxyalkyl, kan 2 gruppen R under de ovenfor beskrevne hydrogeneringsbetingelser o fraspaltes under hydrogeneringen. En foretrukken gruppe R til udførelse af hydrogeneringen er alkyl, især tert.butyl. Ifølge opfindelsen foretrækkes det, at R2 er tert.butyl, og at R^ er methyl eller ethyl, idet tert.butoxy^beskyttelsesgruppen særlig let kan indføres og igen fraspaltes, og idet R^ = methyl eller ethyl svarer til de mest interessante steroider, der fremstilles ud fra forbindelserne I, jfr. nedenfor.

Forbindelser med den almene formel III kan fremstilles ud fra forbindelser med den almene formel V'

Xt>’· hvor R^, Z og· m har de ovenfor anførte betydninger.

Mange af de udgangsmaterialer med den almene formel V, hvor Z er en carbonylforbindelse, er kendte forbindelser. Indanonud= gangsforbindelserne med den almene formel Y, hvor Z er en carbo= nylforbindelse, kan hensigtsmæssigt fremstilles ved kendte metoder, f.eks. ved Michael-addition af methylvinylketon til 2-alkyl-cyclopentan-l,3-dion. Cycliseringen kan udføres under anvendelse af pyrrolidin i et benzenopløsningsmiddel under tilbagesvalingsbetingelser (jfr. USA patentskrift nr. 3.321.488).

Om ønsket, kan der fremstilles andre derivater af forbindelserne med den almene formel Y. Således kan man til fremstilling af de derivater, hvor OR er en hydroxygruppe, reducere den tilsvarende oxogruppe selektivt med et lithiumaluminium--tri-(lavere alkoxy)= -hydrid eller alkalimetalborhydrid, f.eks. natrium- eller kali= 2 umborhydrid, ved lave temperaturer. Derivater, hvor OR er en alkoxygruppe med 1-7 carbonatomer, f.eks. tert.butoxy, kan frem= stilles ud fra det tilsvarende hydroxyderivat ved omsætning under sure betingelser med isobutyletf efter i og for sig kendte metoder.

7 142053

Andre derivater svarende til definitionen af Z kan fremstilles ved i og for sig kendte metoder.

Den bicycliske keton med den almene formel V kan omdannes til sure forbindelser med den almene formel III ved omsætning med en base, som er tilstrækkelig stærk til at danne den tilsvarende anion af den bicycliske forbindelse via dannelse af konjugatenolat. Eksempler på baser, der egner' sig til denne omsætning, er alkali« metalamider, såsom natriumamid, alkalimetalalkoxider Båsom lithi« ummethoxid og alkalimetalhydrider såsom natriumhydrid. Det fore« trækkes almindeligvis at udføre denne reaktion ved stuetemperatur, selv om der også kan anvendes temperaturer fra ca. -40°C til re= aktionsblandingens kogepunkt. Reaktionen udføres hensigtsmæssigt i flydende ammoniak eller i nærværelse af et organisk opløsnings« middel, som er indifferent over for reaktanter, f.eks. dimethyl«, sulfoxid eller dimethylformamid, carbonhydrider, f.eks. benzen eller toluen, eller ethere, f.eks. diethylether eller tetrahydro« furan. Et foretrukket opløsningsmiddel til denne omsætning er dimethylsulfoxid. Dette reaktionsprodukt, det bicycliske enolat« «mellemprodukt, kan isoleres ved konventionelle 'metoder, f.’eks.' ved fjernelse af opløsningsmidlet under anvendelse af vakuumde« stillation.

Den anion, der på denne måde fås i remanensen, kan carboxyleres ved omsætning med overskud af carbondioxid, hvorved der fås carboxylsyren med den almene formel III. Carboxylerin« gen kan hensigtsmæssigt udføres ved anvendelse af fast carbon« dioxid ("tøris") eller ved at føre gasformigt carbondioxid ned i reaktionsblandingen. Eksempler på velegnede opløsningsmidler til denne omsætning er et hvilket som helst af de ovennævnte opløsningsmidler, der kan anvendes til fremstilling af anionen, med undtagelse af flydende ammoniak, som er basisk, og dimethyl« · sulfoxid, som synes at fremme decarboxyleringen. I tilfælde, hvor der anvendes flydende ammoniak eller dimethylsulfoxid til frem« stilling af anionen, bør de erstattes med et indifferent opløs« ningsmiddel, når behandlingen med carbondioxid udføres. Egnede reaktionstemperaturer ligger i området fra -60°C til ca. 40°C. Reaktionen udføres fortrinsvis til at begynde med i den nedre ende af dette område i et tidsrum på ca. 6 timer, hvorefter 8 142053 reaktionsblandingen får lov at opvarmes til omtrentlig stuetem= peratur i løbet af 4 timer og derefter henstår ved stuetempera= tur i yderligere 12 timer. Eraskillelsen af det ønskede reak= tionsprodukt fra reaktionsblandingen kan udføres ved ekstraktion. Ekstraktionen udføres hensigtsmæssigt fra et carbonhydridop= løsningsmiddel med en fortyndet base såsom natriumhydroxid el= ler lithiumcarbonat, hvorved der dannes det tilsvarende vand= opløselige salt af syren. Baseekstraktion anvendes til fjernelse af det ønskede produkt fra udgangsmaterialet. Den vandige fase fraskilles og syrnes forsigtigt til en pH-værdi mellem 2,5 og 4,5 med fortyndet mineralsyre, hvorefter det ønskede produkt fås ved konventionelle metoder. Selv om reaktionen på hensigtsmæssig måde kan udføres ved atmosfæretryk, kan der opnås højere udbytter ved at udføre reaktionen under højere tryk, f.eks. tryk i området 30 - 40 kg/cm^.

De optiske antipoder af de omhandlede forbindelser kan fås enten ved opspaltning af det tilsvarende racemiske slutprodukt eller ved* opspaltning af racemisk udgangsmateriale eller, såfremt der ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen direkte anvendes racemisk udgangsmateriale, ved opspaltning af et hvilket som helst som. mellemprodukt vundet racemat. Ved opfindelsen tilvejebringes der en simpel syntese for optisk aktive slutprodukter på grund af det forhold, at den optiske specificitet bevares under hele . syntesen som følge af stereoselektiviteten af de enkelte ved fremgangsmåden stedfindende omdannelser, som de ovennævnte re= aktioner er eksempler på. Opspaltningen kan udføres ved konven= tionelle kendte-opspaltningsmetoder. Således kan f.eks. racema= ter af forbindelser, hvor den del, der symboliseres' ved symbolet 'Z, er hydroxymethylen,eller en .gruppe, der kan omdannes til hy= droxymethylen, f.eksi carbonyl (som ved reduktion kan omdannes til hydroxymethylen) eller en ether eller ester af hydroxymethy= len (som ved hydrolyse kan omdannes til hydroxymethylen) opspal= tes ved omsætning af forbindelsen indeholdende hydroxymethylen= delen med en tobasisk syre, f.eksi med en tobasisk lavere alkan= carboxylsyre såsom oxalsyre, malonsyre, ravsyre, glutarsyre eller • adipinsyre, eller en aromatisk tobasisk syre såsom phthalsyre, omsætning af den på denne måde dannede halvester med en optisk 9 142053 aktiv base såsom brucin, ephé&rin eller quinin, og adskillelse af de resulterende diastereoisomere produkter. Alternativt kan hydrosymethylengruppen esterificeres med en optisk aktiv syre, f.eks. camphersulfonsyre, og de resulterende diastereoisomere estere kan adskilles. De optiske antipoder kan på konventionel måde gendannes ud fra de adskilte diastereoisomere salte og ' estere.

De omhandlede forbindelser er nyttige mellemprodukter i total= syntesen af kendte og hidtil ukendte farmakologisk værdifulde steroider, f.eks. 19-nor-steroider som beskrevet i eksemplerne i dansk patentansøgning nr. 5252/69. Det nedenstående reaktionsske= ma illustrerer den videre omdannelse af en forbindelse med den al= mene formel I til 19-nor-steroider, f.eks. 19-nor-testosteron. I dette reaktionsskema har R2 og R^ de ovenfor anførte betydninger, og W betegner resten af ketaldelen, f.eks. en alkylengruppe.

α η ηΛ 142053 Η 10 · > Η ^ Μ & /- ^ W / -1—W.

<Μ /- Μ /7 \ §_ί . · Η (“7-\ / \'w νΛ / / O o \ <0 \ / N-' o o \ / ^ <M /- — °—(

~^pj \-----M

1 jP i/H s/ ΜΛ

1 . ^81 · vU-« / (V

Ϊ r\ v/\ a * SC s H \ v a o \ ° \

v A

. o o + w

+ fe H

H

/- H

CJ / i> W_/ O \ '%i——U-w w r— / W-Λ-- .

^- \ «8 \ / w V--V-a ^cM h

No /\ o o

V

11 142053

Ved Michael-additionen, fremgangsmådetrin (a) i ovenstående reaktionsskema, opbygges forløberne for steroidringene A og B i en enkelt ringdannelsesreaktion. Reaktionen udføres i nærvæ= relse af en base, som er tilstrækkelig stærk til at danne anio= nen af β-ketoesteren. Eksempler på egnede baser er lavere alka= . limetalalkoxider, f.eks. natriummethoxid, natriumethoxid, ka= liummethoxid eller kalium-tert.butoxid, alkalimetalbydroxider såsom natriumhydroxid, alkalimetalhydrider såsom natriumhydrid og lithiumhydrid, alkalimetalamider såsom lithiumamid og natri= umamid samt methylsulfinylcarbanion (dvs. anionen af dimethyls sulfoxid). Især foretrækkes de lavere alkalimetalalkoxider. Re= aktionen kan udføres i et temperaturområde fra ca. -5°C til • i ca. 100°C, men det er særlig fordelagtigt at udføre reaktionen i' et temperaturområde fra 0°C til 25°C. Endvidere udføres reak= tionen hensigtsmæssigt i fraværelse af oxygen, f.eks. i en at= mosfære af indifferent gas såsom nitrogen eller argon. Eet er hensigtsmæssigt at udføre reaktionen i nærværelse af et organisk opløsningsmiddel, som er indifferent over for reaktanterne og over for mellemprodukterne med den almene formel VII. Sådanne opløsningsmidler er f.eks. dimethylformamid, dimethyleulfoxid og aromatiske carbonhydrider, f.eks. benzen, toluen og xylen.

Andre egnede opløsningsmidler er etherne såsom diethylether og tetrahydrofuran og lavere alkanoler såsom methanol og ethanol. Reaktanternes koncentration er ikke kritisk, men det foretrækkes at anvende et molforhold på 1:1 mellem reaktanterne med formlerne la og VI. Sidekæden i reaktionsmellemproduktet VII antager den termodynamisk gunstige ækvatoriale konfiguration under ækvilibre= ringsreaktionsbetingelserne. Sidekædens α-orientering er yderst vigtig for opbygningen af ring B med den rigtige stereokemi.

På grund af den foretrukne enolisering af ketogruppen i retning mod esterfunktionen sker der ingen ringslutning på dette stadium.

Efter Michael-additionen af β-ketoesteren med den almene formel VI til den bicycliske trans-indanon med den almene formel la hys drolyseres de på denne måde vundne forbindelser med den almene formel VII til fjernelse af estergruppen, hvorefter de cycliseres • efter trin (b) i reaktionsskemaet. Cycliseringen bør udføres under reaktionsbetingelser, som ikke medfører spaltning af den beslcytten= de cycliske ketalgruppe. Eksempler på basiske cycliseringsmidler er f.eks. en fortyndet vandig opløsning af alkalimetalhydroxider 12 . 142053 eller jordalkalimetalhydroxid. Cycliseringen udføres hensigtsmæs= sigt i et indifferent organisk opløsningsmiddel, f.eks. carbon= hydrider såsom benzen og toluen, og ethere såsom tetrahydrofuran. Cycliseringen kan udføres ved stuetemperatur eller ved tempera= turer over stuetemperatur, men det foretrækkes af bekvemmelig= hedsgrunde at udføre reaktionen ved omtrentlig stuetemperatur. Estergruppen i det bicycliske mellemprodukt med den almene for= mel VII kan fjernes ved hydrolyse af· esteren efter trin (b) i reaktionsskemaet til dannelse af den tilsvarende syre med den al= mene formel VIII (efter syrning) og decarboxylering til forbindel= ser med den almene formel IX, f.eks. i tilbagesvalende toluen under indifferent atmosfære, f.eks. nitrogen, i henhold til trin (c) i reaktionsskemaet.

Hydrogeneringen af ^^-dobbeltbindingen ^ forbindelser med den almene formel IX til dannelse af forbindelser med den almene formel X kan udføres ved trin (d) i reaktionsskemaet i et lavere alkoholopløsningsmiddel,*f.eks. ethylalkohol, i nærværelse af en base, fortrinsvis triethylamin. 19-Ror-testosteron kan frem= stilles ud fra forbindelserne med den almene formel X ved hydro= lyse og cyelisering ved tilbagesvaling i en mineralsyre såsom saltsyre eller svovlsyre i et lavere alkanolopløsningsmiddel så= som methanol i overensstemmelse med trin (e) i reaktionsskemaet.

Eet skal bemærkes, at de fremgangsmådetrin, der er vist i reak= tionsskemaet, kan anvendes til· fremstilling af norgestrel. Eette kan ske ved at fremstille de 7 aβ-ethylanaloge af forbindelsen méd formlen la under anvendelse af reaktionstrinnene (a), (b), (c), (d) og (e) i reaktionsskemaet efterfulgt af oxidation under anvendelse af f.eks. Jones-reagens og ethynylering. Eet vil end= videre forstås, at man ved at anvende den'optisk aktive 7ap-ethyl= -enanthiomere af forbindelser med den almene formel la i reakti= onsskemaet kan fremstille optisk aktivt norgestrel.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved det følgende eksempel.· I de tilfælde, hvor der er taget IR-, UV- og MR-spektre, har de stemt overens med de angivne strukturer.

13 142053

Eksempel.

A.

45 ml dimethylsulfoxid destilleret over calciumhyurid sættes til en 53$'s dispersion af 1,05 g natriumhydrid i mineralolie, som i forvejen er vasket med vandfri ether og tørret under nitrogen= atmosfære. Blandingen omrøres ved 20°Cr og der tilsættes på én gang en opløsning af 5,0 g ip-tert.butoxy~5,6,7,7a-tetrahydro= -*7ηβ-ηΐθΐ1^1·-5-οχο-1η1ηη i 45 ml dimethylsulfoxid. Reaktions= blandingen omrøres, indtil hydrogenudviklingen går i stå, og der= efter i ca. 4 timer. Derpå afdestilleres diméthylsulfoxidet under højvakuum under anvendelse af et bad, som holdes ved en temperatur på 75°C. Remanensen (konjugatanion af ip-tert.butoxy-5,6,7,7a=* -tetrahydro-7a6-methyl-5-oxo·-indan) opløses i 90 ml vandfri ether og sættes så hurtigt som muligt (i. løbet af 2 minutter) til .en ' 1 liters kolbe indeholdende en, tyk opslæmning af vandfrit fast carbondioxid i 225 ml vandfrit ether. Reaktionsblandingen omrø= res kraftigt. Opslæmningen er fremstillet ved at afkøle 2 - 5 ml

f - J

vandfri ether med en køleblanding af tøris og methanol og deref= ter tilsætte vandfrit fast carbondioxid fra en omvendt beholder indeholdende "knastørt" carbondioxid. Beholderen står ved hjælp af kautsjuktrykrør i forbindelse med kolben. 2 afgange er forbun= det med to tørre tårne fyldt med vandfrit calciumsulfat. Efter= _ hånden som opslæmningen dannes og tykner, tilsættes der lidt efter lidt tørt ether fra en dryppetragt, indtil der i alt er tilsat 225 ml. Reaktionsblandingen omrøres i 6 timer i et kølebad af tøriB og methanol og henstår i 16 timer ved 20°0. lil etheropløsnlngen sættes 200 ml vand indeholdende 50 ml 0,1R natriumhydroxid, og der omrøres i 1 time under nitrogenatmosfære. Etherfasen og vandfasen adskilles, og etherfasen vaskes to gange med vand.

Den kombinerede vandige fraktion ekstraheres med ether. De kombinerede etherekstrakter tørres over natriumsulfat og.ind= dampes i vakuum, hvorved der fås udgangsmateriale, Ιβ-tert.::: butoxy-5,6,7,7η-ΐθΐηη1^ηο-7ηβ-:αΐθ1]^Γΐ···5-·οχο-1η1ηη. Den vandige opløsning filtreres og syrnes forsigtigt med 2N saltsyre til pH-værdi 2,5 ved en temperatur på ca. 0°0. Blandingen ekstrahe= 142053 14 res to gange mel benzen og derefter med ether, og ekstrakten vaskes med mættet natriumchloridopløsnihg, tørres over natriumsulfat, filtreres og inddampes i vakuum, hvorved der i form af et tørt fast stof fås β-ketosyrén, Ιβ-tert.butoxy-5,6,7,7a-tetrahydro-7aP-methyl--5-oxq-4-indan-carloxy 1syre med smeltepunkt 153 - 160° 0. Ved findeling med ether fås ip-tert.bu'toxy-5j6,7,7a-tetrahydro-7aP= -methyl-5-QXo-4~indan-carboxylsyre med smeltepunkt 156°C.

Ved rekrystallisation af acetone fås en analytisk ren prøve af Ιβ-tert.butoxy-$,6,7,7a-tetrahydro-7aP-methyl-5-oxo-4-indan= -carboxylsyre, smeltepunkt 159,5°C.

B.

1,84 g umættet β-ketosyre, lp-tert.butoxy-5,6,7,7a-tetrahydro= -7ηβ-methyl-5-oxo-4-indan-carboxy1syre, opløses i 92 ml absolut ethanol og hydrogeneres ved atmosfæretryk og stuetemperatur i * nærværelse af 184 mg 10 vægt$1 s palladium/bariumsulfat-katalysa= tor. Den. teoretiske hydrogenmængde forbruges i løbet af 20 mi= nutter. Opløsningen filtreres og inddampes i vakuum, hvorved der fås iP-tert.butoxy-3aa-4P-5,6,7,?a-hexahydro-7aP-methyl-5-oxo= -4a-indan-carbaxylsyre med smeltepunkt 107,5 - 109°C. En analy= tisk ren prøve af Ιβ-tert.butoxy-3aa,4β,5,6,7,7a-hexahydro-7aβ= -methyl-5-oxo-4a-indan-carboxylsyre fås ved omkrystallisation af ether og har smeltepunkt 114 - 114,5°C.

G.

2,95 g Ιβ-tert,butoxy-Ja«^»5,6,7,7η-ηβΧθ1ητάηο-7ηβ-πιβΐ1]$-1-5- -oxo-4a-indan-carboxylsyre opløses i en blanding af 22 ml di= methylsulfoxid og 12,2 ml 36 - 38$* s vandig formaldehydopløsning.

Der tilsættes 1,35 g piperidinhydrochlorid, og blandingen omrø= res under nitrogen'i 3 timer. lil den ovennævnte regktionsblan= ding tilsættes 9,35 mg natriumbicarbonat χ χοο ml vand, hvorpå " blandingen ekstraheres 3 gange med benzen. Ekstrakten vaskes med vand og med en mættet natriumchloridopløsning, tørres over mag= nesiumsulfat og filtreres, hvorpå den inddampes i vakuum til dannelse åf råt lp-tert.butoxy-^actjS,7,7a-tetrahydro-7aP-methyl= -4~methylen-indan-5(4H)-on i form af en olie. Den rå methylen=

Claims (1)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af racemiske eller optisk aktive indan- eller perhydronaphthalenderivater med den almene formel I S4 ο'ίίίί[ί H ch2 hvor R4 betegner hydrogen eller alkyl med 1-7 carbonatomer, Z betegner carbonyl, alkylendioxymethylen méd 1-6 carbonatomer i alkylendelen eller CH(0R ), R betegner hydrogen, alkyl med 1 - 7 carbonatomer, alkoxyalkyl med 1-7 carbonatomer i hver alkyldel, ! phenylalkyl med 1-7 carbonatomer i alkyldelen, alkanoyl med 1-6 carbonatomer, benzoyl, nitrobenzoyl med 1 eller 2 nitrogrup= per, trifluoracetyl eller camphersulfonyl, og m betegner 1 eller 2, kendetegnet ved, at man hydrogenerer en forbindelse med den almene formel III