DK142143B - Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2,3-methylenprostaglandin F2alfa- eller E2-derivater. - Google Patents

Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2,3-methylenprostaglandin F2alfa- eller E2-derivater. Download PDF

Info

Publication number
DK142143B
DK142143B DK352974AA DK352974A DK142143B DK 142143 B DK142143 B DK 142143B DK 352974A A DK352974A A DK 352974AA DK 352974 A DK352974 A DK 352974A DK 142143 B DK142143 B DK 142143B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
ppm
trans
methylene
spectrum
methylene chloride
Prior art date
Application number
DK352974AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK352974A (da
DK142143C (da
Inventor
Pietro Bollinger
Original Assignee
Sandoz Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from CH995973A external-priority patent/CH599147A5/de
Application filed by Sandoz Ag filed Critical Sandoz Ag
Publication of DK352974A publication Critical patent/DK352974A/da
Priority to DK438575A priority Critical patent/DK438575A/da
Publication of DK142143B publication Critical patent/DK142143B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK142143C publication Critical patent/DK142143C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

( »sar I
\Ra/ (11) FREMLÆGGELSESSKRIFT 1 421 43 DANMARK (51) int. ci.3 p 07 c 177/00 §(21) Ansøgning nr. 5529/74 (22) Indleveret den 1* Jul. 1974 (24) Løbedag 1 . jul. 197^· (44) Ansøgningen fremlagt og fremlæggelsesskriftet offentliggjort den 8. S ep. 1 980
DIREKTORATET FOR
PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET <3°) Priori,et fre den
Q. jul. 1975, 9959/75, CH 4. maj 1974, 6049/74, CH
<71>SANDOZ A.G., CH-4002 Basel, CH.
(72) Opfinder: Pletro Bollinger, 58 Gustnekerstrasse, CK-41C3 Bott= mingen, CH.
(74) Fuldmægtig under sagens behandling:
Plougmann & Vlngtpft Patentbureau.__ (54) Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2,5-methylenprostaglandin F2alfa- eller E2-derivater.
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte racemiske eller optisk aktive cyclopropan-derivater med den almene formel I 1
D ~2 3 COOIT
OH
hvor D betegner en carbocycel med formlen Ile eller Ild 2 U2U3 hon \
V
110 ✓
HO
O
( Ild ✓
HO
hvor R^ betegner hydrogen eller en alkylgruppe med 1-8 carbonatomer, en eventuelt alkylsubstitueret cycloalkylgruppe med i alt 3-10 2
carbonatomer eller en aralkylgruppe med 7-12 carbonatomer, og R
3 og R betegner hydrogen eller en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, eller farmakologisk tolerable salte med baser af forbindelser med den almene formel I, hvor R1 er hydrogen.
I de her i beskrivelsen angivne formler angiver punkterede forbindelseslinjer, at substituenterne er bundet til cyclopentanringen i a-konfi-guration, dvs, ligger under cyclopentanplanen. Kraftigt optrukne forbindelseslinjer angiver, at substituenterne er bundne til cyclopentanringen i (3-kdnfiguration, dvs. ligger over cyclopentanplanen. Den bølgeformede forbindelseslinje ved carbonatomet i 15-stillingen i formlen I angiver, at hydroxygruppen foreligger i a- eller β-konfiguration.
Med hensyn til formlen X kan som eksempler på eventuelt alkylsubstituerede cycloalkylgrupper med i alt 3-10 carbonatomer angives cyclopro-pyl, 2-methylcyclopropyl, 2,2-dimethylcyclopropy1, 2,3-diethylcyclopro-pyl, 2-butylcyclopropyl, cyclobutyl, 2-methylcyclobutyl, 3-propylcyclo-butyl, 2,3,4-triethylcyclobutyl, cyclopentyl, 2,2-dimethylcyclopentyl, 2-pentylcyclopenty1, 3-tert.butylcyclopentyl, cyclohexyl, 4-tert.butyl-cyclohexyl, 3-isopropylcyclohexyl, 2,2-dimethylcyclohexyl, cycloheptyl cyclooctyl, cyclononyl og cyclodecyl. Som eksempler på aralkylgrup-per med 7-12 carbonatomer kan angives benzyl, phenethyl, 1-phenyl-ethyl, 2-phenylpropyl, 4-phenylbutyl, 3-phenylbuty1, 2-(1-naphthylethyl) og 1-(2-naphthylmethy1)- U2U3 3
De hidtil ukendte cyclopropanderivater med den almene formel I
fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, der er ejendom- 4
melig ved, at beskyttelsesgruppen eller -grupperne R ved hydrolyse fraspaltes i forbindelser med den almene formel III
COOR^- III
OR4 12 3 4 hvor R , R og R hver har den ovenfor angivne betydning, R betegner en trialkylsilyl- eller tetrahydropyranylgruppe, og A betegner en carbocyclen med formlen Ile eller Ilf
HO
\ Ile
Va / 4 /
R^O
0.
Χχχ 4 ^
R^O
hvorefter, om ønsket, til fremstilling af forbindelser med den almene formel I, hvor er hydrogen, fremstillede forbindelser med den almene formel I, hvor R1 er en alkylgruppe med 1-8 carbonatomer, en eventuelt alkylsubstitueret cycloalkylgruppe med i alt 3 -10 carbonatomer eller en aralkylgruppe med 7-12 carbonatomer, ved hydrolyse omdannes til de frie syrer, hvorefter, om ønsket, til fremstilling af forbindelser med den almene formel I, hvor R"*- er en alkylgruppe med 1-8 carbonatomer, en eventuelt alkylsubstitueret cycloalkylgruppe med i alt 3-10 carbonatomer eller en aralkylgruppe med 7-12 carbonatomer, forbindelser med den almene formel I, hvor R er hydrogen, forestres med et til denne betydning af R svarende U2U3 4 forestringsmiddel, hvorefter, om ønsket, til fremstilling af farmaceutisk tolerable salte med baser af forbindelser med den almene formel I, forbindelser med den almene formel I, hvor R1 er hydrogen, behandles med tilsvarende uorganiske eller organiske baser.
Trialkylsilylgruppen indeholder fortrinsvis 1-6 carbonatomer.
Hydrolysen af tetrahydropyranyl- og/eller trialkylsilylgrupperne udføres på kendt måde, fortrinsvis med eddikesyre/tetrahydrofuran/vand eller med methanol/saltsyre eller svovlsyre ved temperaturer mellem -10 og +150"G.
De som udgangsforbindelser anvendte forbindelser med den almene formel Illa
Illa OR4
hvor R*, R^, og R4 hver har den ovenfor angivne betydning/ og A' betegner carbocyclen med formlen IXf, er hidtil ukendte og kan fremstilles ved, at en forbindelse med den almene formel IV
3» 2 3 4 hvor R , R , R og r hver har den ovenfor angivne betydning, og G betegner carbocyclen med formlen Ile, oxideres. Et til oxidation egnet reagens er Collins-reagenset (pyridin-chromtrioxid), Jones-reagenset (Cr03/H'/acetone) samt sulfid-reagenset U2U3 "C;z ci eiier r>>
Cl- « o idet man i dette sidst angivne tilfælde, når der som udgangsmateriale anvendes en carboxylsyre, fortrinsvis beskytter denne, f.eks. med en tert.butyldimethylsilylgruppe.
Forbindelser med den almene formel IV kan fremstilles ved, at den kendte forbindelse med den almene formel V
E
OR4 2 3 4 hvor R , R og R hver har den ovenfor angivne betydning, og E betegner en carbocycel med formlen Vc A'
,A
RO
4
idet den ved symbolet R i formlen Vc angivne gruppe har den ovenfor angivne betydning, omsættes med en forbindelse med den almene formel VI
*Θ Λ i
5 ff) / \ ^COOR
(r3)3p ^-ch2-ch^--VI
1 5 hvor R har den ovenfor angivne betydning, R betegner en naphthyl- eller phenylgruppe, som er usubstitueret,eller som er substitueret 6 1421 A3 med en lavere alkylgruppe, eller betegner en lavere alkylgruppe, og X betegner chlor, iod eller brom.
Omsætningen udføres på i og for sig kendt måde, f.eks. ved en Wittig--reaktion, fortrinsvis i dimethylsulfoxid ved temperaturer mellem 20 og 8QeC.
De som udgangsforbindelser anvendte forbindelser med den almene for-1 5
mel VI, hvor R , R og X hver har den ovenfor angivne betydning, er hidtil ukendte og kan f.eks. fremstilles ved, at den kendte 4-halogen--1-buten med den almene formel VII
x-ch2-ch2-ch=ch2 VII
hvor X betegner chlor, iod eller brom, omsættes med den kendte diazo-eddikesyrealkylester med den almene formel VIII
n2ch-coor,;l VIII
hvor R' ^ betegner en alkylgruppe med 1-8 carbonatomer, den vundne isomerblanding bestående af cyclopropancarboxylsyrealkylestere med den almene formel IX
CH_ 2 \ i
X-CH2-CH2-CH-CH-COOR'x IX
hvor R'^ og X hver har den ovenfor anførte betydning, opspaltes i de cis- og trans-isomere, hvorefter estergruppen eventuelt hydrolyseres, hvorefter der eventuelt udføres en racematopspaltning, hvorefter den fri syre på i og for sig kendt måde eventuelt forestres til dannelse af en ester med en alkohol med formlen R'^-OH, hvor R"1 har samme betydning som R1, bortset fra hydrogen, og hvorefter der omsættes j
med en phosphinforbindelse med den almene formel X
5 i
(R )3P X
5 hvor R har den ovenfor angivne betydning.
De hidtil ukendte cyclopropanderivater med den almene formel I, hvor I
R1 er hydrogen, kan omdannes til farmaceutisk tolerable salte ved, at de f.eks. neutraliseres med en tilsvarende mængde af uorganiske eller organiske baser.
7 U2U3
Farmakologisk tolerable salte af slutprodukter med den almene formel I er sådanne med farmakologisk tolerable metalkationer, ammonium-og aminkationer eller kvaternære ammoniumkationer.
Optisk aktive forbindelser kan under anvendelse af den ovenfor beskrevne syntese fremstilles ud fra optisk aktive mellemprodukter. Såfremt der anvendes racemiske mellemprodukter, fås racemiske slutprodukter, og disse eller forstadiumforbindelser deraf kan derefter på i og for sig kendt måde opspaltes i de optisk aktive isomere deraf.
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstilles syrer, når er hydrogen, og estere, når R^ er en alkylgruppe med 1-8 carbonatomer, en eventuelt alkylsubstitueret cycloalkylgruppe med i alt 3-10 carbonatomer eller en aralkylgruppe med 7 - 12 carbonatomer. Såfremt der er fremstillet en syre, kan denne omdannes til en ester med formlen I, hvor R·*· betegner en alkylgruppe med 1-8 carbonatomer, en eventuelt substitueret cycloalkylgruppe med i ålt 3-10 carbonatomer eller en aralkylgruppe med 7-12 carbonatomer med et til denne betydning af R1 svarende forestringsmiddel. Såfremt slutprodukterne foreligger i form af estere, kan disse ved hydrolyse omdannes til de frie syrer.
De hidtil ukendte cyclopropanderivater med den almene formel I er yderst virksomme til at frembringe forskellige biologiske reaktioner og skal derfor anvendes til farmakologiske formål. Som eksempler på sådanne reaktioner kan angives: en uterusstimulerende virkning, en inhibering af mavesekretionen, en bronchodilatatorisk virkning, en formindskelse af det arterielle blodtryk, en nasal dekongestation, en inhibering af blodpladeaggregationen samt en hudtransplantations-fremmende virkning.
De forskellige PGFjq- analoge forbindelser med den almene formel i er virksomme på uterus in situ i doser på 1 - 100 mikrogram. Forbindelserne er egnede til igangsætning af fødsler, til elimination af en tilbageholdt abort og til menstruationsinduktion. Til dette formål anvendes 0,1 - 20 mg/kg afhængigt af applikationen pr. dag.
De forskellige PGF2a-analoge forbindelser med den almene formel I er endvidere egnede til formindskelse og undertrykkelse af en for stærk mavesekretion. Den mavesekretionshæmmende virkning kunne påvises på pentagastrin- og histamininducerede 142U3 δ mavesekretioner hos rotter i doser på 1 - lOO^ug/kg. De hidtil u-kendte forbindelser med den almene formel I er virksomme på rottemavestrimler i doser på 1 - 100^ug. Den mængde, som skal indgives, lig ger i doser på ca. 0,1 - 20^ug pr. kg legemsvægt pr. dag.
De forskellige forbindelser med den almene formel I er egnede som opsvulmningshæmmende. midler til næsen hos pattedyr såsom mennesker. Til dette formål anvendes forbindelserne i mængder på fra ca. 10^ug til ca. 20 mg pr. ml af et farmakologisk egnet flydende middel.
De forskellige PGE2“ °9 PGF2a-forbindelser med den almene formel X er endvidere egnede til behandling af astma. Der kan fortrinsvis anvendes mængder på fra ca. 0,1 til 20^ug pr. kg legemsvægt 1 -4 gange pr. dag.
De forskellige PGE2~ og PGF2a-forbindelser med den almene formel I er også egnede til hæmning af blodpladeaggregationen. Den mængde, som skal indgives, ligger i doser på ca. 0,1 og ca. 20^ug pr. kg legemsvægt pr. dag.
De forskellige PGE^fo^indelser med den almene formel I er egnede til sænkning af blodtrykket. Til dette formål administreres forbindelserne i enkeltdoser eller i flere deldoser med i alt 0,1 -20^ug pr. kg legemsvægt pr. dag.
Medens de kendte prostaglandiner inden for mange anvendelsesområder kun udviser en kortvarig biologisk virkning, udviser de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede hidtil ukendte forbindelser foruden en mere specifik virkning ved fremkaldelse af prostaglandin-lignende reaktioner en betydelig længere varende virkning. På grund af den længere varende virkning er det tilstrækkeligt at anvende færre og mindre doser af de hidtil ukendte forbindelser til opnåelse af en bestemt virkning. Til de angivne formål administreres de hidtil ukendte forbindelser i forskellige doseringsformer, f.eks. oralt i form af tabletter, kapsler eller væsker, rektalt i form af suppositorier eller subcutant, intramuskulært eller intravenøst.
9 U2U3
Til påvisning af de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelsers særlige fordelagtige virkning i forhold til kendte prostaglandiner er foretaget sammenligningsforsøg, og resultaterne fremgår af nedenstående tabel. Virkningen på rotteuterus in situ er bestemt efter metoden i henhold til G.W. Bisset, J. Haidar, Z.E. Lewin "Memoirs of the Society for Endocrinology",
No. 14, Endogenous substances affecting the myometrium, edited by V.R. Pickles and R.J. Fitzpatrick, Cambridge University Press 1966, 185 - 198.
Tabel
Virkning på rotteuterus in situ efter intravenøs administration (middelværdi, n = 3) Tærskel- " Virkningsvarighed dosis (2 x tærskeldosis,
Nr. Forbindelse ^,ug/kg minutter) 1 16,16-dimethyl-2,3-trans(+)--methylenorostaglandin F« (eksempel" 3) 6,7 135 2 Prostaglandin F2a(kendt) 6,7 6 3 16,16-dimethyl-2,3-trans(-)--methylenprostaglandin E2 (eksempel 9) 0,11 83 4 prostaglandin E2 (kendt) 5 10 5 16,16-dimethyl-2,3-trans(-)--methylenprostaglandin E2- -methylester (eksempel 10) 0,053 105 6 (5Ζ,11α,13Ε,15α,16a)-11,15--dihydroxy-9-keto-16-methyl--2,3-trans(-)methvlenprosta- -5,13-diensyre (eksempel 14) o,42 127 7 16,16-dimethylprostaglandin F2a (kendt) 0,83 14 8 Prostaglandin F2q (kendt) 8,3 9
Det fremgår af tabellen, at indføringen af hindrende grupper i stilling 16, f.eks. ved 16,16-dimethyl-prostaglandinF2a (tysk offentliggørelsesskrift nr. 2 217 044), allerede fører til en forlængelse af virkningsvarigheden, halveringstiden er af størrelsesordenen 10 minutter (forbindelse nr. 7). Først den samtidige tilstedeværelse af en cyclopropanrest i stilling 2,3 fører imidlertid 142143 ίο til en væsentlig forlængelse af virkningstiden (halveringstid flere timer, forbindelserne nr. 1, 3, 5 og 6 i tabellen). Til sammenligningsformål er der i tabellen ligeledes anført virkningsvarigheden af kendte prostaglandiner (forbindelserne nr.
2, 4, 7 oq 8).
De hidtil ukendte forbindelser kan som lægemidler administreres i egnede lægemiddelformer sammen med farmakologisk inerte hjælpestoffer.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved de følgende eksempler:
Eksempel 1.
2,3-Trans-methylen-prostaglandin F2a· 40 mg 2,3-methylen-trans-ll,15-bis-tetrahydropyranylprostaglandin F2a opløses i 2 ml af en blanding af eddikesyre, tetrahydrofuran og vand (3:1:1), og opløsningen opvarmes i 2 timer ved 60*C.
Efter inddampning under reduceret tryk opspaltes remanensen på 3 g silicagel med chloroform indeholdende 17% methanol, hvorved der fås den rene i overskriften angivne forbindelse med smeltepunkt 108 - 112°C.
NMR-spektrum (CDClg) 90 MHz, bl.a. signaler ved: 4 H (m) 5,45 vinylprotoner 3 H 3,8 - 4,2 ppm CH-OH 3 H (^) 0,9 ppm methyl.
Den som udgangsforbindelse anvendte 2,3-trans-methylen-ll,15-bis--tetrahydropyranylprostaglandin F2a fremstilles på følgende måde: a) 2-(2-Bromethyl)-cyclopropancarboxylsyreethylester.
Til en til 100°C opvarmet suspension af 2,48 g kobberpudder i 22 g 4-brom-l-buten sættes langsomt under kraftig omrøring dråbevis 40 ml diazoeddikesyreethylester. Efter 2 timer ved 100°C filtreres blandingen, og de cis-trans-isomere cyclopropylcarboxylsyreestere opspaltes ved chromatografering på 900 g silicagel med benzen som eluerings-middel.
u U2K3
Trans-cyclopropan-2-(2-bromethy1)-carboxylsyreethylester.
IR-spektrum (methylenchlorid), bl.a. bånd vad: 1710, 1420, 1200 og 1180 cm"1.
NMR-spektrum (CDC13) 60 MHz, bl.a. signaler ved: 2 H 4,17 ppm (0-CH2-CH3) 2 H 3,45 ppm (-CH2-CH2~Br) 3 H 1,25 ppm (CH3-CH2-} M+ = 220.
b) Trans-cyclopropan-2-(2-bromethyl)-carboxylsyre.
Til en til 0eC afkølet blanding af 6,4 ml 33%'s brombrintesyre og 1,7 ml koncentreret svovlsyre sættes under kraftig omrøring 1 g trans-cyclopropan-2-(2-bromethyl)-carboxylsyreethylester. Efter 1 time ved stuetemperatur opvarmes opløsningen i 15 minutter ved 100°C. Den afkølede opløsning hældes på 60 ml kold, mættet aramonium-sulfatopløsning og ekstraheres tre gange med methylenchlorid, og de samlede ekstrakter vaskes med vand, tørres og inddampes under reduceret tryk. Remanensen opspaltes på 40 g sillcagel med chloroform i 1% methanol (50 ml's fraktioner), hvorved fås den i overskriften angivne forbindelse.
IR-spektrum (methylenchlorid), bl.a. bårid ved: 3450 - 2700, 1700, 1460, 1215 cm"1.
NMR-spektrum (CDC13) 60 MHz, bl.a. signaler ved: 1 H 10,5 ppm (-COOH) 2 H 3,42 ppm (-CH2-OH2-Br) 2 H 1,83 ppm (CH-CH2-CH2-) M+ = 193.
Trans-cyclopropan-2-(2-bromethyl)-carboxylsyremethylester.
200 mg af trans-syren opløses i 10 ml methanol og behandles ved stuetemperatur (20*C) med en etherisk diazomethanopløsning. Efter fjernelse af opløsningsmidlet under reduceret tryk chromatograferes remanensen (220 mg) på silicagel med benzen, hvorved fås den tilsvarende methylester.
142143 12 iR-spektrum (methylenchlorid), bl.a. bånd ved: 1720, 1210, 1120 cm"1.
NMR-spektrum (CDCl^) 100 MHz, bl.a. signaler ved: 3 H 3,68 ppm COOCH-, 2 H 3,45 (t) CH2-Br 2 H 1,9 (m) CH2-CH2-Br.
Den samme forbindelse kan fremstilles ved behandling af trans-syren med 3-methyl-l-p-tolyltriazin.
c) 2-(2-Carboxy-l-trans-cyclopropyl)-ethyl-triphenylphosphonium-bromid.
Til 5 g (-)-trans-cyclopropan-2-(2-bromethyl)-carboxylsyre i 100 ml absolut benzen sættes 10 g triphenylphosphin, og der koges i 42 timer under tilbagesvaling. Efter fjernelse af opløsningsmiddel under reduceret tryk opspaltes remanensen på 600 g silicagel med en chlo-roform-methanol-eddikesyreblanding (300 ml's fraktioner), hvorved fås den i overskriften angivne forbindelse.
IR-spektrum (methylenchlorid), bl.a. bånd ved: 3400 - 3000, 1725, 1440, 1115 cm"1.
NMR-spektrum (CDCl^) 60 MHz, bl.a. signaler ved: 15 H 7,75 ppm (aromatisk H) 2 H 3,8 ppm (CHq - P -)· d) 2,3-Trans-methylen-ll,15-bis-tetrahydropyranylprostaglandin F2a.
70 mg natriumhydrid opløses i 0,7 ml dimethylsulfoxid og holdes i 40 minutter ved 75°C under nitregen. Efter afkøling sættes triphenylphos-phoniumsaltet af (-)-ethyl-trans-cyclopropancarboxylsyre i 1 ml abso-. lut dimethylsulfoxid til den brune opløsning.
142143 13
Derefter omrøres i 1,5 timer ved stuetemperatur, hvorefter der til 1,2 ml af denne opløsning sættes 145 mg 2p^(3ra-tetrahydro-py ranyloxy-1'-transocteny1)-5«-hydroxy-3a~tettahydropyranyloxy-cyclopentan-acetaldehydlactol. Reaktionsblandingen lades henstå 1 15 minutter ved stuetemperatur, opvarmes i 3 timer ved 75’Cj hældes derefter på 20 g is, indstilles forsigtigt på en pH-værdi på 3 og ekstraheres med methylenchlorid. Ved chromatografering på 20 g silicagel med chloroform og 2% methanol fås den i overskriften angivne forbindelse i ren form.
iR-spektrum (methylenchlorid), bl.a. bånd vedi 3500, 1710 cm-1.
NMR-spektrum (CDCl-j) 90 MHz, bl.a. signaler ved,.: 4 H (m) 5,4 ppm 2 H 4,7 ppm 3 H (¾-) 0,9 ppm.
Eksempel 2.
I analogi med eksempel 1 og under anvendelse af tilsvarende udgangsforbindelser fremstilles følgende forbindelser med fora- ; len I: a) 2,3-Cis-methylenprostaglandin NMR-spektrum (CDCl^) 90 MHz bl.a. signaler ved: 4H 0,68 - 0,91 ppm _CH3,/<2
7H 1,9 - 2,4 ppm aliphafisk H
3H 3,51-4,16 ppm ^CHOH
4H 5,15-5,75 ppm vinylprotoner.
IR-spektrum (methylenchlorid), bl.a. bånd ved; 3580, 3400, 1710 - 1695 cm"1.
142143 14 b) 2/3-Cis-methylenprostaglandin P2a^methylester.
NMR-spektrum (CDGlj) 90 MHz bl.a. signaler ved: 4H 0,68 - 0,89 ppm -ΟΗ3,-<£Γ-
7H 1,9 - 2,4 ppm aliphatisk H
3H 3,58 ppm -0-CH3
3H 3,58 - 4,15 ppm >CHOH
4H 5,2-5,2 ppm vinylprotoner.
IR-spektrum (methylenchlorid), bl.a. bånd ved: 3580, 3400, 1725 - 1710 cm"1.
c) 2,3-Trans-methylenprostaglandin P2a-methylester.
NMR-spektrum (CDC13) 90 MHz bl-a. signaler ved: 4H 0,7 - 0,89 ppm
7H 1,88-2,38 ppm aliphatisk H
3H 3,6 ppm -0-CH3
3H 3,58-4,15 ppm >CHOH
4H 5,1 - 5,7 ppm vinylprotoner.
IR-spektrum (methylenchlorid), bl.a. bånd ved: 3580, 34Q0, 1725 - 1705 cm-1.
d) 2,3-Trans-methylenprostaglandin F2a-ethylester.
NMR-spektrum (CDClg) 90 MHz bl.a. signaler ved: 7H 0,7 - 1,2 ppm -CH3 r<Ca
7H 1,88-2,38 ppm aliphatisk H
3H 3,6 - 4,1 ppm >CH0H
2H 4,1 - 4,4 ppm -COOCI^" 4H 5,1 - 5,7 ppm vinylptotoner.
IR-spektrum (methylenchlorid), bl.a. bånd ved: 3580, 3400, 1725 - 1705 cm”1.
15 142143 e) 2,3-Cis-methylenprostaglandin F2a-ethylester.
NMR-spektrum (CDCl^) 90 MHz bl.a. signaler ved: 7H 0,7--1,18 ppm
7H 1,88 - 2,38 ppm aliphatisk H
5H 3,6 - 4,4 ppm CHOH, -COOCHg- 4H 5,1 - 5,7 ppm vinylprotoner.
IR-spektrum (methylenchlorid), bl.a. bånd ved: 3580, 3400, 1725 - 1705 cm"1.
Eksempel 3.
16,16-Dimethyl-2,3-trans(+)-methylenprostaglandih F2a· 200 mg 16,16-dimethyl-2,3-trans(+) -methylen-11,15-bis-tetrahydropyranyl- prostaglandin F2a opløses i 7 ml af en blanding af eddlkesyre/tetra- hydrofuran/vand (3:1:1) og holdes i 5 timer ved 40eC. Efter inddamp- ning under reduceret tryk chromatograferes remanensen på 23 g sili- cagel med chloroform 7% methanol, hvorved fåa den rene i overskriften 20 angivne forbindelse. [a]D = +88“ (c ** 1,01 CHClg).
IR-spektrum (methylenchlorid), bl.a. bånd ved: 3600 - 3400, 1695 cm"1.
NMR-spektrum (CDCl-j) 100 MHz, bl.a. signaler ved:
4 H 5,5 ppm vinyl-H 6 H 'v' 4 ppm 3 x CH-OH
6 H 1,28 ppm 2 x CH^-C-.
Den som udgangsforbindelse anvendte 16,16-dimethyl-2,3-trans(+)--methylen-ll,15-bis-tetrahydropyranylprostaglandin F2a fremstilles på følgende måde: a) (+)-Trans-cyclopropan- 2-(2-bromethyl)carboxylsyre.
Til 66 g trans-cyclopropan-2-{2-bromethyl)carboxylsyre i 200 ml methylenchlorid sættes 29 g (-)-ephedrin i 200 ml methylenchlorid, og blandingen lades henstå i 2,5 timer ved 20"C. Ved tilsætning af n--hexan dannes krystaller. Der filtreres og omkrystalliseres af • 16 142143 methylenchlorid/hexan og methylenchlorid/ethylacetat. Smeltepunkt 125 - 126°C? lain 55 +22° (c - 1,26 CHCl-,). Ved udrystning med ^ * 20 methylenchlorid/fortyndet saltsyre frigøres (+)-syren: [a]D ~ +75,3° (c - 1,94 CHCI3).
b) 2- (2-Carboxy-l-(+)-trans-cyclopropyl)ethyl-triphenylphosphonium-bromid.
Til 6,3 g (+)-trans-cyclopropan-2-(2-bromethyl)carboxylsyre i 150 ml absolut benzen sættes 10,3 g triphenylphosphin, og blandingen koges under tilbagesvaling i 65 timer. Efter afkøling frafiltreres de udon fældede krystaller. Smeltepunkt 121 - 125eC; [a]p = +17,5° (c = 1,18 CHCI3). IR- og NMR-spektret svarer til den racemiske forbindelses IR- og NMR-spektrum.
c) 16,16-Dimethyl-2,3-trans(+)-methylen-11,15-bis-tetrahydropyranyl-prostaglandin ^a* 600 mg natriumhydrid opløses i 6 ml absolut dimethylsulfoxid og holdes under nitrogen i 55 minutter ved 75°C. Efter afkøling dryppes 2,1 ml af denne opløsning langsomt til en forud fremstillet opløsning af 1,95 g triphenylphosphoniumsalt af (+)-trans-cyclopropan-2-(2--bromethyl)carboxylsyre i 5 ml absolut dimethylsulfoxid, og blandingen omrøres under nitrogen i 45 minutter.
Til en forud fremstillet opløsning af 1 g 28-^^^11116^^1-3^ -α-tetrahydropyranyloxy-l'-transcteny1)-5a-hydroxy-3a-tetrahydropy-ranyloxycyclopentanacetaldehydlactol i 1 ml absolut dimethylsulfoxid sættes ved 20°C 4,5 ml af den ovenfor fremstillede ylidopløsning, og blån dingen holdes i 50 minutter ved 60”C. Efter tilsætning af yderligere 4,5 ml af ylidopløsningen omrøres i yderligere 1 time ved 60°C. Den afkølede reaktionsblanding hældes på is, og den vandige fase indstilles på en pH-værdi på 3 - 5 og ekstraheres tre gange med methylen-chlorid. Det vundne råprodukt chromatograferes på 140 g silicagel med chloroform og 1-5% methanol, hvorved fås den rene i overskriften an- 20 givne forbindelse. [a]D = +35,5° (c = 1,07 CHC13).
IR-spektrum (methylenchlorid), bl.a. bånd ved: 3500, 1695 cm"·1.
17 142143 NMR-spektrum (CDC13) 90 MHz, bl.a. signaler ved:
4 5,5 ppm viny 1-H
2 H 4,6 ppm THP-H.
Eksempel 4.
I analogi med eksempel 3 og under anvendelse af tilsvarende udgangsforbindelser fremstilles følgende forbindelser med formlen I: a) 16,16-Dimethyl-2,3-trans(+)-methylenprostaglandin F2a-methylester.
NMR-spektrum (CDCl-j) 90 MHz bl.a. signaler ved: 10H 0,7 - 0,89 ppm “C23,-<ilr
7H 1,88-2,38 . ppm aliphatisk H
3H 3,55-3,6 ppm "0CS3
3H 3,58-4,15 ppm ^CHOH
4H 5,2 - 5,8 ppm vinylprotoner.
IR-spektrum (methylenchlorid), bl.a. bånd ved: 3580, 3400, 1725 - 1705 cm-1.
b) 16,16-Dimethyl-2,3-trans(+)-methylenprostaglandin F2a-ethylester.
NMR-spektrum (CDCl3) 90 MHz bl.a. signaler ved: 13H 0,7 - 1,2 ppm -¾
7H 1,88 - 2,38 ppm aliphatisk H
3H 3,6 - 4,1 ppm ^CHOH
2H 4,1 - 4,4 ppm -COOCH2- 4H 5,1 - 5,7 ppm vinylprotoner.
IR-spektrum (methylenchlorid), bl.a. bånd ved: 3580, 3400, 1725 - 1705 cm-1.
c) 2,3-Trans(+)-methylenprostaglandin F2a' 142143 18 NMR-spektrum (CDC13) 90 MHz bl.a. signaler ved: 3H 0,9 ppm -CH3
3H 3,8 - 4,2 ppm ^>CHOH
4H 5,3 - 5,6 ppm vinylprotoner.
IR-spektrum (methylenchlorid), bl.a, bånd ved: 3600, 3400, 1730 - 1710 cm"1.
d) 2,3-Trans(+)-methylenprostaglandin F2a"methylester.
NMR-spektrum (CPC13) 90 MHz bl.a. signaler ved:
4H 0,7 - 0,89 ppm -CH3 ,-CCS
7H 1,88-2,38 ppm aliphatisk H
3H 3,6 ppm ~0-CH3
3H 3,58-4,15 ppm ^CHOH
4H 5,1 - 5,7 ppm vinylprotoner.
IR-spektrum (methylenchlorid), bl.a. bånd ved: 3580, 3400, 1725 - 1705 cm"1.
e) 2,3-Trans (+)-methylenprostaglandin F2a-ethylester.
NMR-spektrum (CDC13) 90 MHz bl.a. signaler ved: 7H 0,7 - 1,2 ppm
7H 1,88-2,38 ppm aliphatisk H
3H 3,6 - 4,1 ppm >CHOH
2H 4,1 - 4,4 ppm -COOCH2~ 4h 5,1 - 5,7 ppm vinylprotoner.
IR-spektrum (methylenchlorid), bl.a. bånd ved: 3580, 3400, 1725 - 1705 cm”1.
Eksempel 5, 16,16-Dimethyl-2,3-trans (+) -meth ylenprostaglandin E2 · 100 mg 16,16-dimethyl- 2,3-trans (+) -meth ylen-11,15-bis-tetrahydropy-ranylprostaglandin F2a opløses i 1 ml absolut toluen, og under nitrogen tilsættes 26,7 mg tert.butyldimethylchlorsilan. Reaktionsop- 1421 A3 19 løsningen afkøles til 0°C, tilsættes 18 mg triethylamin, omrøres i 2,5 timer ved 20°C, afkøles til -30'C og dryppes langsomt i løbet af 35 minutter til en opløsning af 108 mg N-chlorsuccinimid i 4 ml absolut toluen og 60 mg dimethylsulfoxid. Efter yderligere 2,75 timer ved -20*0 tildryppes 220 mg triethylamin i 1 ml pentan, og der oparbejdes i yderligere 10 minutter med ether/vand. Remanensen (100 mg) chromatograferes på 8 g silicagel med chloroform indeholdende 2% methanol. På denne måde fås 16,16-dimethyl-2,3'-trans (+)-methylen-ll,15--bis-tetrahydropyranylprostaglandin E2-tert.butyldimethylsilylester.
IR-spektrum (methylenchlorid), bl.a. bånd ved: 1735, 1695 cm-1.
50 mg af den ovenfor angivne ester opløses 1 0,7 ml acetone, og ved 0eC tildryppes 0,2 ml vand og 0,25 ml af en opløsning af 246 mg natriumacetat i 3 ml acetone, 1 ml vand og 180 mg eddikesyre. Efter 45 minutter ved 0*C og 1,5 timer ved 25eC omrøres blandingen og oparbejdes derefter med ether.
Remanensen, der består af syren, opløses i 2 ml elclikesyre/vand/tetra-hydrofuran (3:1:1) og lades henstå i 2,5 timer ved 38°C. Efter inddamp-ning under reduceret tryk chromatograferes remanensen på 2,5 g silicagel med chloroform indeholdende 3% methanol. Der fås den rene i overskriften angivne forbindelse.
IR-spektrum (methylenchlorid, bl.a. bånd ved: 1735, 1695 cm"1.
NMR-spektrum (CDCl^) 90 MHz, bl.a. signaler ved: 4 H 5,3 - 5,8 ppm (vinyl-protoner) 5 H 3,7 - 4,2 ppm 2 x -CH-OH + -COOH.
Eksempel 6.
I analogi med eksempel 5 og under anvendelse af tilsvarende udgangsforbindelser fås følgende forbindelser med formlen I: 20 U2U3 16,16-Dimethyl-2,3-trans(+)-methylenprostaglandin E2-methylester.
NMR-spektrum (CDC10) 90 MHz bl.a. signaler ved: 10H 0,8 - 1,0 ppm -CH-j, 2H 2,56-3,2 ppm )C0CH2“ 3H 3,6 ppm -COOCH^ 4H 5,1-5,7 ppm vinylprotoner.
IR-spektrum (methylenchlorid), bl.a. bånd ved: 3600, 3400, 1745 - 1705 cm"1.
b) 16,16-Dimethyl-2,3-trans(+)-methylenprostaglandin E2-ethylester.
NMR-spektrum (CDC13) 90 MHz bl.a. signaler ved:
13H 0,8 - 1,1 ppm -CH3, -O
•'ll 2H 2,6 - 3,3 ppm -C-CH2— 2H 4,1 - 4,3 ppm -C00CH2“ 4H 5,15 - 5,7 ppm vinylprotoner.
IR-spektrum (methylenchlorid), bl.a. bånd ved: 3600, 3400, 1745 - 1705 cm"1.
c) 2,3-Trans(+)-methylenprostaglandin E2~methylester.
NMR-spektrum (CDCl,) 90 MHz bl.a. signaler ved: 4H 0,7 - 0,9 ppm -CH3, 0 2H 2,55 - 2,95 ppm -C-CH2- 3H 3,65 ppm -COOCH3 4H 5,1 - 5,65 ppm vinylprotoner.
IR-spektrum (methylenchlorid), bl.a. bånd ved: 3600, 3400, 1740 - 1705 cm"1.
d) 2,3-Trans(+)-methylenprostaglandin E2~ethylester.
1421 A3 21 NMR-spektrum (CDCl^) 90 MHz bl.a. signaler ved: 7H 0,8 - 1,1 ppm “CS3~
O
2H 2,6 - 2,9 ppm -C-CH2~ 2H 4,1 - 4,25 ppm -COOCH2" 4H 5,2 - 5,7 ppm vinylprotoner.
IR-spektrum (methylenchlorid). bl.a. bånd ved: 3400, 1740 - 1705 cm"1.
Eksempel 7.
16,16-Dimethyl-2,3—trans(-)-methylenprostaglandin F2a.
109 mg 16,16-dimethyl-2,3—trans(-)-methylen-ll,15-bis-tetrahydro-pyranylprostaglandin F2o opløses i 3,5 ml af en blanding af eddikesyre, tetrahydrofuran og vand (3:1:1) og lades henstå i 6 timer ved 40"C. Efter inddampning under reduceret tryk chromatograferes remanensen på 5 g silicagel med chloroform indeholdende 7% methanol, hvor- ΟΛ ved fås den rene i overskriften angivne forbindelse. [o]* * +13,8* (c = 1,02 ct;ci3).
IR-spektrum (methylenchlorid), bl.a. bånd ved: 3600, 3400, 1695 cm-1.
NMR-spektrum (CDCl^) 90 MHz, bl.a. signaler ved:
4 H 5,3 - 5,7 ppm vinyl-H 7 H 3,9 - 4,3 ppm 3 x ^CH-OH + COOH
CH3 \ 1,28 ppm ^ ch3^
Den som udgangsforbindeIse anvendte 16,16-dimethyl-2,3-trans(-)-methy-len-ll,15-bis-tetrahydropyranylprostaglandln F2a kan fremstilles på følgende måde: a) (-)-Trans-cyclopropan-2-(2-bromethyl)carboxylsyre.
På analog måde som beskrevet i eksempel 3 a) fremstilles med (+)- 20 -ephedrin den i overskriften angivne forbindelse. [a]D = -75,0° (c = 1,56 CHCI3).
142143 22
Den i overskriften angivne forbindelses spektroskopiske data er identiske med (+)-syrens data.
b) 2-(2-Carboxy-l-(-)-trans-cyclopropyl)ethyl-triphenylphosphonium-bromid.
Til 61 g (-)-trans-cyclopropan-2-(2-bromethyl)carboxylsyre i 200 ml absolut benzen sættes 10 g triphenylphosphin, og blandingen koges i 63 timer under tilbagesvaling. Efter afkøling frafiltreres de udfæl-dede krystaller. Smeltepunkt 120 - 122°C» [a]^ = ”17,3 (c - 1,19 CHC13).
IR- og NMR-spektret svarer til den enantiomere forbindelses spektra.
c) 16,16-Dimethy1-2,3-trans(-)-methylen-11,15-bis-tetrahydropyranyl-prostaglandin ?2α* 300 mg natriumhydrid suspenderes i 3 ml absolut dimethylsulfoxid og lades henstå under nitrogen i 45 minutter ved 75"C. Efter afkøling dryppes 0,9 ml af denne opløsning langsomt til en forud fremstillet opløsning af 1 g triphenylphosphoniumsalt af (-)-trans-cyclopropan-- 2-(2-bromethyl)carboxylsyre i 2,5 ml absolut dimethylsulfoxid, og der omrøres i 45 minutter under nitrogen.
Til en opløsning af 500 mg 23—(41,4'-dimethyl-3,a-tetrahydropyranyl-oxy-11-trans-octenyl)-5a-hydroxy-3a-tetrahydropyranyloxycyclopentan-acetaldehydlactol i 0,6 ml absolut tetrahydrofuran dryppes langsomt 1,9 ml af den ovenfor fremstillede ylidopløsning. Efter 40 minutter ved 60°C tildryppes yderligere 1,9 ml ylidopløsning, og blandingen holdes i yderligere 1 time ved 60°C. Den afkølede reaktionsblanding hældes på 100 g is, og den vandige fase indstilles på en pH-værdi på 3 - 4 og ek-straheres tre gange med methylenchlorid. Det vundne råprodukt renses ved chromatografering på 40 g silicagel, idet den rene i overskriften angivne forbindelse fås med chloroform og 2% methanol.
IR-spektrum (methylenchlorid), bl.a. bånd ved: 3500, 1695 cm-1.
23 142143
Eksempel δ.
I analogi med eksempel 7 og under anvendelse af tilsvarende udgangsforbindelser fremstilles følgende forbindelser med formlen I: a) 16,16-Dimethyl-2,3-trans (-) -methylenprostaglandin F2(j-methylester.
NMR-spektrum (CDCl^) 90 MHz bl.a. signaler ved: 10H 0,7 - 0,89 ppm -CH3,
7H 1,88 - 2,38 ppm aliphatisk H
3H 3,6 ppm -COOCELj
3H 3,58-4,15 ppm >CHOH
4h 5,1 - 5,7 ppm vinylprotoner.
IR-spektrum (methylenchlorid), bl.a. bånd ved: 3580, 3400, 1725 - 1705 cm"1.
b) 16,16-Dimethyl-2,3-trans(-)-methylenprostaglandin F2a-ethylester.
NMR-spektrum (CDCl^) 90 MHz bl.a. signaler ved: 13H 0,7 - 1,2 ppm
7H 1,88 - 2,38 ppm aliphatisk H
3H 3,6 - 4,1 ppm >CHOH
2H 4,1 - 4,4 ppm -COOCH2 4H 5,1 - 5,7 ppm vinylprotoner.
IR-spektrum (methylenchlorid), bl.a. bånd ved: 3580, 3400, 1725 - 1705 cm"1.
c) 2,3-Trans(-)-methylenprostaglandin SmeltePhnkt 103 - 105°C.
NMR-spektrum (CDCl^) 90 MHz bl.a. signaler ved: 4H 0,9 ppm
3H 3,7 - 4,3 ppm )CH0H
4H 5,3 - 5,6 ppm vinylprotoner.
IR-spektrum (methylenchlorid), bl.a. bånd ved: 3600, 3500, 1695 - 1710 cm"1.
142143 24 d) 2,3-Trans(-)-methylenprostaglandin F^-methylester.
NMR-spektrum (CDC13) 90 MHz bl.a. signaler ved: 4H 0,7 - 0,89 ppm
7H 1,88 - 2,38 ppm aliphatisk H
3H 3,6 ppm -COOCH3
3H 3,58 - 4,15 ppm >CHOH
4H 5,1 -5,.7 ppm vinylprotaner.
IR-spektrum (methylenchlorid), bl.a. bånd ved: 3580, 3400, 1725 -1705 cm”1.
e) 2,3-Trans(-)-methylenprostaglandin F2a-ethylester.
NMR-spektrum (CDC13) 90 MHz bl.a. signaler ved: 7H 0,7 - 1,2 ppm -CH^, -<r:s
7H 1,88 - 2,38 ppm aliphatisk H
3H 3,6 - 4,1 ppm >CHQH
2H .4,1 - 4,4 ppm . -COOCHg 4H 5,1 - 5,7 ppm vinylprotoner.
IR-spektrum, (methylenchlorid), bl.a, bånd ved: 3580, 3400, 1725 - 1705 cm”1.
Eksempel 9.
16,16-Dimethyl-2,3-trans (-) -methylenprostaglandin E2.
177 mg 16,16-dimethyl-2,3-trans(-)-methano-11,15-bis—tetrahydro-pyranylprostaglandin F2a opløses i 1,5 ml absolut toluen. En opløsning af 47,2 mg tert.butyldimethylchlorsilan i toluen tildryppes under nitrogen· Reaktiohsopløsningen afkøles til 0°C, tilsættes 32 mg triethylamin, omrøres i 2,5 timer ved 2Q°C, afkøles til -30°C og dryppes langsomt til en opløsning af 191 mg N-chlorsuccinimid i 6 ml absolut toluen og 106,3 mg dimethylsulfid. Efter 2 timer ved -30aC/-20°C tilsættes 300 mg triethylamin i 1 ml pentan, der omrøres i 10 minutter og oparbejdes med ether/vand. Remanensen (192 mg) chro-matograferes på 12 g silicagel med chloroform indeholdende 1¾ methanol.
142143 25
Den vundne silylester (IR-spektrum (methylenchlorid), bl.a. bånd ved 1735 og 1675 cm "*") opløses i 2,7 ml acetone. Til den til 0eC afkølede opløsning sættes 0,9 ml vand og 1,2 ml af en opløsning af 246 mg natriumacetat i 3 ml acetone, 1 ml vand og 180 mg eddikesyre. Reaktionsblandingen omrøres i 30 minutter ved 0*C og i 1,5 timer ved 25 - 30‘C og oparbejdes derefter med ether. Remanensen (IR-spek- i trum (methylenchlorid) , bl.a. bånd ved 3500, 1735 og 1695 cm'" ) opløses i 3 ml eddikesyre, vand og tetrahydrofuran (3:1:1) og omrøres i 6 timer ved 40°C. Efter inddampnlng under reduceret tryk chromatogra-feres remanensen på 4,5 g silicagel med chloroform indeholdende 2% methanol. Der fås den rene i overskriften angivne forbindelse.
IR-spektrum (methylenchlorid), bl.a. bånd ved: 3600, 3400, 1735 og 1695 cm"1.
NMR-spektrum (CDClg) 90 MHz, bl.a. signaler ved ca.:
O
2,6 - 2,85 ppm (1 H) H
OH
5,2 - 5,6 ppm (4 H)
H
Eksempel 10.
I analogi med eksempel 9 og under anvendelse af tilsvarende udgangsforbindelser fremstilles følgende forbindelser med formlen I; a) 2,3-Trans(-)-methylenprostaglandin Ej.
Smeltepunkt 105 - 107°C.
NMR-Spektrum (CDCl^) 90 MHz bl.a. signaler ved:
2H 3,8 -4,2 ppm CH-GH
3H 0,85 - 0,90 ppm -CH3 4H 5,2 -5,6 ppm vinylprotoner.
IR-spektrum (methylenchlorid), bl.a. bånd ved: 142143 26 3600, 3500, 173Q - 1735, 1695 cm”1.
b) 16,16-Dimethyl-2,3-trans(-)-methylenprostaglandin E2-methylester.
NMR-spektrum (CDC13) 90 MHz bl.a. signaler ved: 10H 0,8 - 1,0 ppm ~CH3,-<i^- 2H 2,56 - 3,2 ppm -COCH2~ 3H 3,6 ppm -C00CH3 4h 5,1 - 5,7 ppm vinylprotoner.
IR-spektrum (methylenchlorid), bl.a. bånd ved: 3600, 3400, 1740 - 1705 cm”1.
c) 16,16“Dimethyl-2,3-trans(-)-methylenprostaglandin E2~ethylester.
NMR-spektrum (CDC13) 90 MHz bl.a. signaler ved: 13H 0,8 - 1,1 ppm -CH3, 2H 2,6 - 3,3 ppm -C0CH2- 2H 4,1 - 4,3 ppm -CQ0CH2- 4H 5,15-5,7 ppm vinylprotoner.
IR-spektrum (methylenchlorid), bl.a. bånd ved: 3600, 3400, 1745 - 1705 cm”1.
d) 2,3-Trans{-)-methylenprostaglandin E2~methylester.
NMR-spektrum (CDC13) 90 MHz bl.a. signaler ved: 4H 0,7 - 0,9 ppm -CH3,*<iI- 2H 2,5 - 2,95 ppm -C0CH2- 3H 3,65 ppm -COOCH3 4H 5,1 - 5,65 ppm vinylprotoner.
IR-spektrum (methylenchlorid), bl.a. bånd ved: 3600, 3400, 1740 - 1705 cm-1.
e) 2,3-Trans(-)-methylenprostaglandin E2-ethylester.
27 142U3 NMR-spektrum (CDCl-j) 90 MHz bl.a. signaler ved: 7H 0,8 - 1,1 ppm 2H 2,6 - 2,9 ppm -COCH2- 2H 4,1 - 4,25 ppm -COOCH^ 4H 5,2 -5,7 ppm vinylprotoner.
IR-spektrum (methylenchlorid), bl.a. bånd ved: 3400, 1740 - 1705 cm-1.
Eksempel 11.
16,16-Dimethyl-9α, 11α, 158-trihydroxy-2,3- ( + ) -methylen-prosta’-’S-cis, -13-trans-diensyre.
230 mg 16,16-dimethyl-9a-hydroxy-lla,158'-bis-tetrahydropyranyl-oxy-2,3-(+)-methylerr-prosta-5-cis,13-trans-diensyre opløses i 15 ml af en blanding af eddikesyre, tetrahydrofuran og vand (3:1:1) og lades henstå i 42 timer ved stuetemperatur. Efter inddampning under reduceret tryk chromatograferes remanensen på 14 g silicagel med chloroform og 4% methanol, hvorved fås den rene 1 overskriften angivne forbindelse.
Tyndtlagschromatografering: benzen/dioxan/addikegyre (20:10:1) R^-værdi =0,52.
IR-spektrum (methylenchlorid): bl.a. bånd ved 3600, 3500, 1710 -1695 cm"1.
NMR-spektrum (CDC13): bl.a. signaler ved:
4 H ca. 5,5 ppm vinyl H
3 H ca. 4 ppm 3 x CHOH
Den som udgangsmateriale anvendte 16,16-dimethyl-9a-hydroxy-lla,15β--bis-tetrahydropyranyloxy-2,3-( + ) -metbylen-prosta-5-cis,13-trans--diensyre kan fremstilles på følgende mådes a) 5a-Hydroxy-28-(3,-oxo-4,,4,-dimethyl-trans-l,“Octenyl)^3a-p--phenylbenzoyloxy-la-cyclopentaneddikesyre-Y-lacton.
142143 28
En opløsning af 124,8 g dimethyl-2-oxo-3,3-dimethylheptylphosphonat i 170,3 ml absolut dimethoxyethan sættes under omrøring til en kold (5°C) suspension af 11,35 g natriumhydrid i 994,5 ml absolut dime-thoxyethan. Blandingen omrøres i 1 time ved 20°C, den klare gule opløsning afkøles til -18°C, og derefter tilsættes en til 0°C afkølet opløsning af det optisk aktive aldehyd (2(3-carboxaldehyd--5a-hydroxy-3a-p-phenylbenzoyloxycyclopentaneddikesyre-Y-lacton) i 2109 ml absolut dimethoxyethan, Efter 2 timers forløb ved ca. 0°C afkøles blandingen til ca. -15°C og indstilles på en pH-værdi på 6 ved dråbevis tilsætning af iseddike. Opløsningsmidlet sidestilleres 1 vakuum, og der sættes 2 liter petroleumsether til remanensen (201,6 g gulbrun olie), hvorved der i løbet af natten udskilles hvide krystaller. Smeltepunkt 100 - 101,5°C.
b) 5a-Hydroxy-2fi- (3'-hydroxy-4',4'-dimethyl-trans-11 -octenyl)-3a-p--phenylbenzoyl-la-cyclopentaneddikesyre-Y-lacton.
En opløsning af 53,6 g keton (eksempel 11a) i 281 ml absolut dimethoxyethan sættes dråbevis i løbet af 5 minutter til 734,6 ml af en til -18°C afkølet zinkborhydrid-dimethoxyethanblanding (1 ml indeholder 28,7 mg zinkborhydrid). Blandingen omrøres i 3,5 timer ved 2 - 5°C og i yderligere 45 minutter ved 5 -1Q°C. Derefter afkøles blandingen til -15°C og indstilles på en pH-værdi på 6 med en 10%'s vandig natriumhydrogentartratopløsning (ca. 150 ml). Til reaktions-blandingen sættes 3x1 liter ether, og der fradekanteres. Den organiske fase vaskes to gange med hver gang 1 liter mættet kogsaltopløsning, tørres og inddampes i vakuum, hvorved fås 59 g af en blanding af den a- og β-isomere, som opspaltes ved chromatografering på 9 kg silicagel. Med methylenchlorid/ethylacetat (92:8) isoleres 30 g af den apolære α-isomere, og med methylenchlorid/ethylacetat (91:9) elueres 9 g af den Ø-isomere.
c) 3a,5a-Dihydroxy-2p-(3'B-hydroxy-4',4'-dimethyl-trans-]1-octenyl)--la-cyclopentaneddikesyre-Y-lacton.
7,3 g B-alkohol (eksempel 11b) opløses i 306 ml absolut methanol, og under nitrogen tilsættes 306 mg natrium i 15,3 ml absolut methanol, og blandingen lades henstå ved stuetemperatur i 5 timer. Derefter afkøles reaktionsblandingen under anvendelse af et isbad, og i løbet af 20 minutter tilsættes 26 ml af en 101's methanolisk vinsyreopløs-ning. Efter afdestillation af opløsningsmidlet i vakuum fordeles den 142143 29 krystallinske remanens mellem methylenchlorid og mættet kogsaltopløsning, den organiske fase tørres og inddampes, og den krystallinske remanens chromatograferes på 500 g silicagel med benzen og 5% acetone. Herved fås 5,0 g diol i form af en viskos olie.
Tyndtlagschromatogram: toluen/acetone (2:1) Rf-værdi = 0,2.
d) 3a,5a-Dihydroxy-2p-(3'p-hydroxy-4 *,4'-dimethyl-trans-l'-octenyl)--la-cyclopentaneddikesyre-Y-lacton-3,3'-bis-tetrahydropvranyl-ether.
En opløsning af 5 g diol (eksempel u c) i 285 ml absolut toluen sættes ved -10°C til en opløsning af 4,28 g dihydropvran og 100 mg p-toluensulfonsyre i 40,7 ml absolut toluen og omrøres i 1,5 timer ved stuetemperatur. Derefter vaskes blandingen med 150 ml 10%'s ka-liumhydrogencarbonatopløsning og derefter med 400 ml mættet kogsaltopløsning. De vandige faser ekstraheres med benzen, og de organiske faser inddampes i vakuum. Der fås 8,4 g olieagtigt råprodukt, som chromatograferes på 450 g silicagel. Under anvendelse af toluen og 5% acetone elueres 7,0 g af den rene i overskriften angivne forbindelse.
e) 2β-(4’,4'-Dimethyl-31β-tetrahydropyranyloxy-l'-trans-ocfenyl)-5a--hydroxy-3a-tetrahydropyranyloxycyclopentanacetaldehyd-Y-lactql.
En opløsning af 7,0 g af bis-tetrahydropyranether (eksempelil d) i 300 ml absolut toluen afkøles til -70°C, og der tilsættes i løbet af 25 minutter 25 ml dlisobutylaluminiumhydridopløsning (20% i toluen). Efter 1 times forløb sættes 185 ml tetrahydrofuran/vand (2:1) til opløsningen, som filtreres, og filtratet vaskes med mættet na-triumchloridopløsning, tørres og inddampes. Herved fås 5,9 g af den i overskriften angivne forbindelse (isomerblanding).
f) 16,16-Dimethyl-9a-hydroxy-lla, 15|3-bis-tetrahydropyranyloxy-213-- (+) -methylen -prosta-5-cis, 13-trans-diensyre, 800 mg natriumhydrid suspenderes i 8,3 ml absolut diraethylsulfoxid og holdes i 45 minutter ved 75°C under nitrogen. 2,8 ml af denne opløsning dryppes langsomt ved stuetemperatur til en forud fremstillet opløsning af 2,55 g triphenylphosphoniumsalt af (+)-trans-cyclo-propan-1-(2-bromethyl)carboxylsyre i 6 ml absolut dimethylsulfoxid og omrøres under nitrogen i yderligere 80 minutter.
1421 A3 30
Til en opløsning af 644 mg 20-(41,4'-dimethyl-3'3--tetrahyclropyra-nyloxy-1'-trans-octenyl)-5a-hydroxy-3a-tetrahydropyranyloxycyclo-pentanacetaldehyd-y-lactol i 2 ml absolut dimethylsulfoxid og 1 ml absolut tetrahydrofuran dryppes langsomt 2,8 ml af den ovenfor fremstillede ylidopløsning. Efter 40 minutters henstand ved 55°C tildryppes yderligere 2,7 ml ylidopløsning, og der omrøres i yderligere 2 timer ved 55°C, Den afkølede reaktionsblanding hældes på 120 g is, og den vandige fase indstilles på en pH-værdi på 3 - 4 og ekstraileres fire gange med hver gang 120 ml methylenchlorid. Den organiske fase vaskes to gange med vand, tørres med natriumsulfat og inddampes under reduceret tryk. Det resulterende råprodukt chromatograferes på 75 g silicagel, hvorved der med chloroform og 2 - 3% methanol fås den rene i overskriften angivne forbindelse.
Tyndtlagschromatografering: ethylacetat og 10% methanol R^-værdi = 0,49.
IR-spektrum (methylenchlorid): bl.a. bånd ved 3500, 1710 - 1695, 1200 og 1030 cm "*.
NMR-spektrum (CDClg): 100 MHz, bl.a. signaler ved: 4 H 5,8-5,2 ppm vinylprotoner
2 H 4,7-4,4 ppm THP-H
9 H 0,9-0,8 ppm methyl-H.
Eksempel 12.
16,16-Dimethyl-lla,150-dihydroxy-9-keto-2,3-(+)-methylen-prosta--5-cis,13 -trans-diensyre.
295 mg 16,16-dimethyl-9a-hydroxy-lla,150-bis-tetrahydropyranyl-oxy-2,3-(+)-metbylen-prosta-5-cis,13-trans-diensyre opløses i 3 ml absolut toluen, og under nitrogen tilsættes 89 mg tert.butyldime-thylchlorsilan. Reaktionsopløsningen afkøles til 0°C, og der tildryppes langsomt en opløsning af 60 ml triethylamin i 0,6 ml absolut toluen. Efter 48 timers forløb ved stuetemperatur afkøles blandingen til -25°C, og der tildryppes langsomt i løbet af 30 minutter en forud afkølet opløsning af 324 mg N-chlorsuccinimid i 13 ml absolut toluen og 180 mg dimethylsulfid. Efter yderligere 2,5 timers henstand tildryppes 502 mg triethylamin i 2 ml pentan, og bian- 31 U2U3 dingen omrøres i yderligere 20 minutter ved stuetemperatur og oparbejdes med ether/vand. Remanensen opløses i 15 ml eddikesyre/ tetrahydrofuran/vand (3:1:1), og lades henstå i 43 timer ved stuetemperatur. Efter inddampning under reduceret tryk chromatograferes remanensen på 15 g silicagel. Den rene i overskriften angivne forbindelse elueres med chloroform og 3% methanol.
Tyndtlagschromatografering: chloroform og 10% methanol R^-værdi = 0,27.
IR-spektrum (methylenchlorid): bl.a. bånd ved 3600, 1740 og 1695 cm NMR-spektrum (CDC13): bl.a. signaler ved:
4 H 5,8-5,3 ppm vinyl H
4 H 3,7 - 4,2 ppm 2 x CH-OH
Eksempel 13.
(5Z,9a,11a,13E,15a)-9,11,15-trihydroxy-16-n-butyl-2,3-trans(-)--methylen-prosta-5,13-diensyre. * 600 mg natriumhydrid suspenderes i 6 ml absolut dimethylsulfoxld og holdes under nitrogen i 45 minutter ved 75°C. Efter afkøling dryppes 4,5 ml af denne opløsning langsomt til en forud fremstillet opløsning af 4,08 g 2-(2-carboxy-l-(-)-trans-cyclopropyl)ethyl-triphenylphosphoniumbromid i 10 ml absolut dimethylsulfoxid, og der omrøres derefter i 35 minutter under nitrogen.
Til en opløsning af 2,1 g 2β-(4'-n-butyl-3'a-tetrahydropyranyloxy--1'-trans-octenyl)-5a-hydroxy-3a-tetrahydropyranyloxycyclopentan-acetaldehydlactol i 6 ml absolut tetrahydrofuran og 6 ml dimethylsulfoxid dryppes langsomt 8 ml af den ovenfor fremstillede ylidopløs-ning. Efter 60 minutter ved 50°C tildryppes atter 8 ml ylidopløs-ning, og blandingen holdes i yderligere 1 time ved 50°C. Den afkølede reaktionsblanding hældes på 150 g is, og den vandige fase indstilles på en pH-værdi på 3 - 4 og ekstraheres tre gange med methylenchlorid. Det vundne råprodukt renses ved chromatografering på 190 g silicagel, hvorved der med chloroform og 2% methanol fås (5Z,9a,11a,13E,15a)-9,11,15-trihydroxy-16-n-butyl-2,3-trans-(-)--methylen-prosta-5,13-diensyre-ll,15-bis-tetrahydropyranylether.
32 1421 A3 200 mg (5Ζ,9α,lla,13E,15a)-9,ll,15-trihydroxy-16-n-butyl-2,3-- trans- (-) -methylen-prosta-5,13-diensyre-ll, 15-bis-tetrahydro-pyranylether opløses i 7 ml af en blanding af eddikesyre, tetra-bydrofuran og vand (3:1:1) og holdes i 2 timer ved 35°C. Efter ind-dampning under reduceret tryk ved 25°C chromatograferes remanensen på silicagel med chloroform og 2 - 5% methanol, hvorved fås den rene i overskriften angivne forbindelse.
IR-spektrum (methylenchlorid), bl.a. bånd ved 3600 - 3300 og 1720 - 1630 cirf1, NMR-spektrum (CDC13) 90 MHz, bl.ft. signaler ved ca: 0,7 - 1,0. ppm (7H) -CH3,
3.8 - 4,2 ppm (7H) «QH, -COQH, X
H OH
5,35 - 5,6 ppm (4H) vinylprotoner.
På analog måde fås (5Z,9a,lla,13E,15a,16a)-9,ll,15-trihydroxy-16-methyl-2,3-trans-(-) -methylen-prosta-5,13-<iiensyre.
IR-Spektrum (KBr), bl.a. bånd ved 3400 " 3600 og 1695 cm NMR-Spektrum (QDCl^) 90 MHz, bl.a. signaler ved: 0,88 ppm (3H) -CH3 (C2q) 0,92 ppm (3H) -CH3 (Clg)
H
0,8-1 ppm (IH) ..
3.8 - 4,2 ppm (3H) >CHOB(C9,C10,C15) 4,4 - 4,8 ppm (2H) (-COOH,OH) 5,3 - 5,7 ppm (4H) vinylprotoner.
33 142143
Eksempel 14.
(5Z,11α,13E,15α)-11,15-dihydroxy-16-n-butyl-9-keto-2,3-trans (-)--methylen-prosta-5,13-diensyre.
600 mg af den i eksempel 13 beskrevne (5Ζ,9α,11α,13Ε,15α)~9,11,15--trihydroxy-16-n-butyl-2,3-trans (-)-methylen-prosta-5,13-diensyre--11,15-bis-tetrahydropyranylether opløses i 100 ml absolut acetone og oxideres ved -20°C ifølge Jones. Efter 1 times forløb tilsættes 0,5 ml methanol, efter yderligere 10 minutters forløb hældes suspensionen på 200 ml isvand og ekstraheres tre gange med methylen-chlorid, den organiske fase vaskes med vand, tørres med natriumsulfat og inddampes, og remanensen holdes i 40 minutter ved 409C . .
i 60 ml acetone/vand (2:1) og 0,5 ml 2N saltsyre. Der neutraliseres med 2N natriumhydroxidopløsning, acetonet afdampes, og den vandige opløsning ekstraheres fire gange med methylenchlorid, tørres over natriumsulfat, inddampes og chromatograferes over 45 g silicagel med en chloroform-methanolblanding.
IR-spektrum (methylenchlorid), bl.a. bånd veds 3600 - 3300 og 1740 - 1690 cm-1.
NMR-spektrum (CDC13) 90 MHz, bl.a. signaler ved ca.: 0,75 - 1,0 ppm (7H) , -CH, J-
2,6 - 2,9 ppm (2H) HY
3,9 - 4,2 ppm (2H)
g OH
5,3 - 5,7 ppm (4H) vinylprotoner.
Pa analog made fås ( 5Z, 11α, 13E, 15a ,16cx) —11,15—dihydroxy— 9—keto—16— -methyl-2,3-trans(-)-methylen-prosta-5,13-diensyre.

Claims (1)

142143 34 IR-Spektrum (KBr), bl.a. bånd ved 3450 - 3620, 1740 og 1695 cm"1. NMR-Spektrum (CDC1-) 90 MHz, bl.a, signaler ved: H 0,7 - 1 ppm (7H) -CH3 (C16)/ -CH3(C2Q), 2,55 - 2,92 ppm (2H) -CH2 - (C^) 3,8 - 4,1 ppm (2H) ✓CHQH (CU,C15) 5,3 - 5,7 ppm (4H) vinylprotoner 5,7 - 5,87 ppm (3H) (~COOH,OH) Patentkrav. Analogifremgangsmåde til fremstilling af racemiske eller optisk aktive 2,3-metbylen'-prQstaglandin eller E^^derivater med den almene formel X OH hvor D betegner en carbocycel med formlen Ile eller Ild HO\ \ O*" ile S HO °\ Ud HO7 ,κ 142 1 A3 Jd R1 betegner hydrogen eller en alkylgruppe med 1-8 carbonatomer, en eventuelt alkylsubstitueret cycloalkylgruppe med i alt 3-10 carbonatomer eller en aralkylgruppe med 7-12 carbonatomer, og R og R betegner hydrogen eller en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer/ eller, såfremt R^ er hydrogen, farmaceutisk tolerable salte deraf med baser, kendetegnet ved, at beskyttelsesgruppen eller -grupperne R , ved hydrolyse fraspaltes i en forbindelse jned den almene formel III C00R1 HI OR4 12 3 4 hvor R , R og R hver har den ovenfor angivne betydning, R betegner en trialkylsilyl- eller tetrahydropyranylgruppe, og A betegner en carbocycél med formlen Ile eller Ilf HO^ \A 4 ' RO & / / r4o
DK352974AA 1973-07-09 1974-07-01 Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2,3-methylenprostaglandin F2alfa- eller E2-derivater. DK142143B (da)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK438575A DK438575A (da) 1973-07-09 1975-09-29 Carbocycliske forbindelser

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH995973A CH599147A5 (en) 1973-07-09 1973-07-09 Long-acting synthetic prostaglandins
CH995973 1973-07-09
CH604974 1974-05-04
CH604974 1974-05-04

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK352974A DK352974A (da) 1975-03-03
DK142143B true DK142143B (da) 1980-09-08
DK142143C DK142143C (da) 1981-02-09

Family

ID=25698889

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK352974AA DK142143B (da) 1973-07-09 1974-07-01 Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2,3-methylenprostaglandin F2alfa- eller E2-derivater.

Country Status (15)

Country Link
JP (1) JPS5040549A (da)
AT (1) AT355233B (da)
CA (1) CA1050976A (da)
DD (1) DD113348A5 (da)
DE (1) DE2431930A1 (da)
DK (1) DK142143B (da)
ES (2) ES428063A1 (da)
FI (1) FI58117C (da)
FR (2) FR2236490B1 (da)
GB (2) GB1479965A (da)
IE (1) IE41342B1 (da)
IL (1) IL45215A (da)
NL (1) NL7409119A (da)
NO (1) NO742378L (da)
SE (2) SE7408689L (da)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2638401A1 (de) * 1975-09-05 1977-03-17 Sandoz Ag Neue prostaglandine, ihre verwendung und herstellung
JPS52116930U (da) * 1976-03-03 1977-09-05
JPS55147056U (da) * 1979-04-06 1980-10-22
US4431669A (en) * 1982-12-17 1984-02-14 Schering Corporation Cyclopropyl substituted polyenes
JPH04204679A (ja) * 1990-11-30 1992-07-27 Fuji Photo Film Co Ltd 電子写真式画像記録装置

Also Published As

Publication number Publication date
FI201174A7 (da) 1975-01-10
ES428063A1 (es) 1977-02-01
FR2236490A1 (da) 1975-02-07
IE41342L (en) 1975-01-09
DK352974A (da) 1975-03-03
GB1479965A (en) 1977-07-13
NL7409119A (nl) 1975-01-13
IE41342B1 (en) 1979-12-05
ATA559874A (de) 1979-07-15
AT355233B (de) 1980-02-25
CA1050976A (en) 1979-03-20
FI58117B (fi) 1980-08-29
NO742378L (da) 1975-02-03
FR2236490B1 (da) 1978-07-21
DK142143C (da) 1981-02-09
IL45215A0 (en) 1975-02-10
FR2318169A1 (fr) 1977-02-11
FI58117C (fi) 1980-12-10
GB1479964A (en) 1977-07-13
SE7512194L (sv) 1975-10-30
ES448000A1 (es) 1977-11-01
FR2318169B1 (da) 1978-11-03
DE2431930A1 (de) 1975-01-30
JPS5040549A (da) 1975-04-14
SE7408689L (da) 1975-01-10
DD113348A5 (da) 1975-06-05
IL45215A (en) 1977-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI71138B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva bisykliska prostaglandiner
US4064351A (en) 9-OXO-15 ξ-HYDROXY-20-ALKYLIDENEPROST-13(TRANS)-ENOIC ACID DERIVATIVES
US5166174A (en) Prostaglandins E and anti-ulcers containing same
US4131738A (en) 6-Hydroxy-PGE1 compounds
US5886034A (en) Prostaglandins E and anti ulcers containing same
JPS6121216B2 (da)
NO145380B (no) Prostansyrederivat for anvendelse som svangerskapsforebyggende middel, som svangerskaps-avbrytende middel, for regulering av den oestrale periode og som tilsetning til saed ved inseminasjon
US4004020A (en) Novel prostanoic acid derivatives and process for the preparation thereof
DK142143B (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2,3-methylenprostaglandin F2alfa- eller E2-derivater.
US3970670A (en) 9-Thiaprostaglandins
DE2729960A1 (de) Neue acetylenprostaglandine und verfahren zu ihrer herstellung
SU976846A3 (ru) Способ получени производных простациклина или их солей
US4198430A (en) 13,14-Dehydro-11-deoxy-prostaglandis
US3932467A (en) Process for the production of 2β-formyl 3α-protected hydroxy-5-oxocyclopentane-1α-heptanoic acids and esters corresponding
JPH0414091B2 (da)
US4018820A (en) Chemical synthesis
US4175201A (en) Chemical synthesis
DE2606051A1 (de) 2,2-difluor-prostaglandin-e, -f tief alpha, -f tief beta, -a und -b-analoga und verfahren zu deren herstellung
US4407753A (en) 8α-Oestra-1,3,5(10)-triene derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions
CA1072956A (en) Pharmaceutically useful prostenoic acid derivatives
US4273784A (en) Organic compounds
CA1087178A (en) 1,3-benzodioxan-prostandic acid derivatives and process for producing them
US4296121A (en) Novel prostaglandin derivatives of the Δ2-PGF2 and Δ2-PGE2 series and process for their manufacture
US4048198A (en) Certain 8-(2-tetrahydrofuryl)octanoic acid compounds with prostaglandin like biological effects
US4033992A (en) Novel compounds of the 11-deoxyprostaglandin E3, R3.sub.α, and F3.sub.β series