DK142284B - Analogifremgangsmåde til fremstilling af thiazolderivater. - Google Patents
Analogifremgangsmåde til fremstilling af thiazolderivater. Download PDFInfo
- Publication number
- DK142284B DK142284B DK58476AA DK58476A DK142284B DK 142284 B DK142284 B DK 142284B DK 58476A A DK58476A A DK 58476AA DK 58476 A DK58476 A DK 58476A DK 142284 B DK142284 B DK 142284B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- compound
- preparation
- acid
- methyl
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 150000007979 thiazole derivatives Chemical class 0.000 title claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 5-{5-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1Cl FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- -1 alkali metal salts Chemical class 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 5
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- FGQNJWQEVPVFIN-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(3-oxopropyl)propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(CCC=O)C(=O)OCC FGQNJWQEVPVFIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DXWAMOUMQYPGDC-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methyl-1,3-thiazol-5-yl)propanoic acid Chemical compound CC1=NC=C(CCC(O)=O)S1 DXWAMOUMQYPGDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N Acrolein Chemical compound C=CC=O HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 230000003243 anti-lipolytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052895 Coronary artery insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 231100000111 LD50 Toxicity 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical class OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000000233 Melia azedarach Species 0.000 description 1
- HGINADPHJQTSKN-UHFFFAOYSA-N Monoethyl malonic acid Chemical compound CCOC(=O)CC(O)=O HGINADPHJQTSKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000277331 Salmonidae Species 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 201000005577 familial hyperlipidemia Diseases 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OPUAWDUYWRUIIL-UHFFFAOYSA-N methanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CS(O)(=O)=O OPUAWDUYWRUIIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Chemical compound CC(N)=S YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
(11) FREMLÆGGELSESSKRIFT 142284 DANMARK (ευ int.ci.3 c- 07 • (21) Ansøgning nr. 584/76 (22) Indleveret den 13* fst). 1976 (24) Løbedag 13· feb. 1976 (44) Ansøgningen fremlagt og fremlæggelsesskrtftet offentliggjort den 6« Okt. ' 1980
Dl REKTORATET FOR .
PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET (30) Prioritet begæret fra den
14. feb. 1975a 7504627, PR 12. dec. 1975, 7558O6I, PR
(’i) ROUSSEL-UCLAF S.A., 35, Boulevard des Invalides, 75007 Paris, PR. .
(72) Opfinder: Andre Poittevin, 11, Allee des Tilleuls, Pare de 1'Aul= nay, 77360 ValnesT-sur-Marne, PR: Vesperto Torelli, 5, rue de la Convention, 94700 Maisons-Alfort, PR.
(74) Fuldmsegtig under sagens behandling:
Patentagentflrmaet Magnus Jensens Eftf._ (54) Analogifremgangsmåde til fremstilling af thiasolderivater.
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte thiazolderivater med den i kravets indledning angivne almene formel I, såvel som salte deraf, og fremgangsmåden er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del omhandlede.
Udtrykket alkyl med 1-5 carbonatoaer kan f.eks. betegne · methyl, ethyl, propyl, n-butyl, isobutyl, tert.-butyl og pentyl.
Fremstillingen af saltene omfatter såvel fremstillingen af additionssalte med stærke mineralsyrer eller organiske syrer af forbindelserne.med formlen I som fremstillingen af alkalimetalsalte, jordalkalimetalsalte og aluminiumsalte deraf.
Additionssalte med de stærke mineralsyrer eller organiske syrer kan f.eks. være de salte, som dannes med saltsyre, hy- 2 142284 drogenbromidsyre, hydrogeniodidsyre, salpetersyre, svovlsyre, phosphorsyre, alkylmonosulfonsyrer såsom methansulfonsyre, alky ld isulfonsyrer såsom methandisulfonsyre, α, β -ethandisulfonsyre, aiylmonoaulfonsyrer såsom benzensulfonsyre og aryldisulfon-syrer«
Alkali- eller jorda?kalimetalsaltene kan f.eks. tære natrium-, kalium- eller calciumsalteme.
Foretrukne betingelser for gennemførelsen af den beskrevne fremgangsmåde er følgende:
Seaktionen af forbindelsen med formlen II med forbindelsen med formlen VI udføres i nærværelse af et organisk opløsningsmiddel.
Set benyttede organiske opløsningsmiddel kan være dichlor-etfaan, benzen, toluen, tetrahydrofuran eller ethylether.
Beaktionen udføres fortrinsvis ved reaktionsblandingens ti lbage svalings t empe ratur.
Hydrolysen af forbindelsen med formlen VII udføres ved indvirkning af en stærk base, som kan være et alkalimetalhydroxid såsom natrium- eller kaliumhydrid.
Sen stærke syre, ved hvis hjælp decarboxyleringen af forbindelsen med formlen VIII udføres, kan f.eks. være saltsyre, svovlsyre^ eller phosphorsyre.
Eeaktionen udføres fortrinsvis i vandigt milieu og i varmen.
Forbindelserne med formlen I samt deres salte, herunder additionssalte med stærke mineralsyrer eller organiske syrer samt alkali-, jordalkali- og aluminiumsalte deraf, har interessante farmakologiske egenskaber. Se bar især en udtalt antilipolytisk virkning. De formindsker blodplasmaets indhold af frie fede syrer.
Disse egenskaber retfærdiggør anvendelsen som medikamenter i terapien af ethvert af forbindelserne med formlen I samt deres additionssalte med stærke mineralsyrer eller organiske syrer, som er farmaceutisk acceptable, samt af alkali-, jordalkali-og aluminiumsaltene af forbindelserne med formlen I.
De således definerede forbindelser udgør meget nyttige medikamenter i den humane terapi, især til behandling af akut eller kronisk hyperlipemi, coronarinsufficiens, hjerteinsufficiens af atheromatøs oprindelse og kroniske anginøse tilstande .
3 142284
Den nyttige dosis, som afhænger af den benyttede forbindelse, den behandlede patient og den pågældende lidelse, kan f.eks. være 0,1-2,5 g pr. dag hos voksne af oral vej.
Forbindelserne med formlen II kan fremstilles efter den fremgangsmåde, som er beskrevet af Gilbert og Ej. anowaki, C.A, 6£, 20 020 e.
Forbindelserne med formlen VI, hvor hal betegner et bromatom, kan fremstilles ved indvirkning af brom på forbindelserne med formlen
H
t
OsC-CHg-CHg-CH-COOR1' COOR1' hvor R1’ betegner en alkylgruppe med 1-5 earbonatomer, i et organisk opløsningsmiddel.
En udførelsesform for en sådan præparation er angivet nedenfor i eksemplerne.
Forbindelserne med formlen VI, hvor hal betegner et chloratom, kan fremstilles ved indvirkning af gasformet chlor på produkterne med formlen
H
t O-C-CHg-CHg-CH-COOR1' COOR1' 1» hvor R har samme betydning som ovenfor, idet man fortrinsvis arbejder i et organisk opløsningsmiddel.
γ,γ-dicarbethoxybutyraldehyd, der benyttes som udgangsprodukt ved præparationen nedenfor, er beskrevet i J.Am.
Soc. 22, 3 470.
Esterne med formlen
H
» 0=C-CH2-CH2-CH-C00R1’ COOR1' kan, når de ikke er kendte, fremstilles ud fra et derivat af malonsyre og acrolein efter en fremgangsmåde, som er analog med den, som er beskrevet i ovennævnte artikel vedrørende fremstillingen af γ,γ-dicarbethoxybutyraldehyd.
c U 2284 4
Eksempel 2-meth.yl-5-thiazolpropans.yre.
Trin A: C(2-meth.vl-5-thiazolyl)-methyl)-prouandisyredlethylester.
Man blander 108 g a-brom-Y,Y-dicarbethoxybutyraldehyd, 500 ml vandfrit dlchlorethan og 27 g thioacetamid, opvarmer til tilbagesvaling i 6 timer, idet man langsomt lader afdestillere ca. 200 ml dichlorethan, og idet man tilsætter blandingen samme mængde dichlorethan, hvorefter man bringer på stuetemperatur, tilsætter 500 ml iskoldt vand og en opløsning af koncentreret ammoniakvand indtil en pH-værdi på 10-12, hvorefter man dekanterer, ekstraherer med methylenchlorid og tørrer de organiske ekstrakter over magnesiumsulfat, filtrerer, inddamper og får 110 g ((2-methyl--5-thiazolyl)-methyl)-propand isyrediethylester.
En prøve af dette produkt rektificeres. Kp, 102°C/0,02 mm Hg.
Trin B; 2-methvl-5-thiazolpropansyre.
Man blander 110 g ((2-methyl-5-thiazolyl)-methyl)-propan-disyrediethylester og 250 ml af en 4 1 natriumhydroxidopløsning, holder under omrøring ved stuetemperatur i 16 timer, filtrerer, vasker filtratet med ethylacetat, ekstraherer den organiske fase med vand og fqrener de vandige faser, som indeholder ((2-methyl-5--thiazolyl)-methyl)-propandisyre. Man behandler den opnåede vandige fase med 100 ml koncentreret saltsyre indtil en pH-værdi på 1, tilbagesvaler i 5 timer, bringer på stuetemperatur, isafkøler, tilsætter en koncentreret ammoniumhydroxidopløsning indtil en pH-værdi på 10-12, bobler svovldioxid igennem indtil en pH-værdi på 4-5, mætter med natriumchlorid og ekstraherer med ethylacetat, tørrer ekstrakten over magnesiumsulfat, filtrerer, inddamper til tørhed og får 43 g af det krystallinske produkt, som man omkrystalliserer af ethylacetat, hvorved man får 29 g 2-methyl-5-thiazolpropansyre med smp. 130°C.
Analyse: CyH^DOgS
beregnet: 49,0 Hfc 5,30 8,18 Sf6 18,73 fundet: 49,1 5,3 7,9 18,3
Det a-brom-Y,Y-dicarbethoxybutyraldehyd, som benyttes som udgangsprodukt ved fremstillingen af 3-methyl-5-thiazolpropansyre, kan fremstilles på følgende måde: lian blander 150 g γ,γ-dicarbethoxybutyraldehyd, 900 ml _ 142284 o vandfri ethylether og 8,5 ml dioxan, omrører og tilsætter derefter dråbevis ved 20°C 2 ml brom, afkøler til 5°C og tilsætter dråbevis 33,5 ml brom, tilsætter en mættet vandig natriumcarbonatopløsning, lader dekantere, samler etberfasen og vasker den med vand, tørrer, filtrerer, inddamper til tørhed og får 207 g af en brun olie, som rektificeres under vakuum, Be·»· fås 171 g a-brom-y,Y~dicarbethoxy-butyraldehyd. Kp, l08°C/0,02 mm Hg.
Farmakologisk undersøgelse.
1) Bestemmelse af akut toksicitet.
Ben akutte toksicitet bestemmes på hold på 10 mus på 18-22 g. Produktet indgives i suspension i carboxymethylcellulose ad in-traperitoneal vej.
Byrene holdes under observation i 1 uge.
Man bestemmer den dødelige dosis 50, BL,-q, °S °Pn&ede resultater er som følger:
Forbindelse ifølge eksemplet DL^q mg/&£: ca. 600 2) Bestemmelse af antilipolytisk virkning.
Bestemmelse af frie fede syrer i plasma.
Hanrotter af stammen Sprague Dawley S.P.F. på 180-200 g, som har været fastende i 24 timer, modtager forbindelsen ad oral vej. 1 time efter indgiften aflives dyrene ved carotis-snit, og på de udtagne blodprøver bestemmes indholdet af frie fede syrer.
Ekstraktionen af frie fede syrer udføres ifølge W.P.
Dole (J. Clin. Invest, ^8, 1544-1554, (1959)), modificeret af D.L, Trout, H.H. Esters jr. og S.J. Friedberg (J, Lipid, Res.
1960, 1, 199-202)).
Den for phosphorlipider befriede plasmaekstrakt bestemmes kolorimetrisk ifølge A. Antonis (J. Lipid. Res. 1965, 6, 307-312).
Man bestemmer de doser af forbindelsen, som under forsøgsbetingelserne formindsker indholdet af frie fede syrer hos de behandlede dyr med 50% i forhold til kontroldyrene (°α^0)·
Man får følgende resultater:
Forbindelse ifølge eksemplet DA^q mg/kg: ca. 1,5 142284 6
Konklusion.
Forbindelsen ifølge eksemplet viser en klar antilipoly-tisk aktivitet, 1
Claims (1)
- 7 142284 Analogifremgangsmåde til fremstilling af thiazolderi-vater med den almene formel I Cfb-C.VCOOH (I) hvor R betegner en alkylgruppe med 1-5 carbonatomer, eller salte deraf, kendetegnet ved, at man omsætter en forbindelse med formlen II / R-C (II) \ NH2 hvor R betegner en alkylgruppe med 1-5 carbonatomer, med en forbindelse med formlen VI hal^ CH-CH^-CH-COOR1' (Vi) / ^ s. i» H-C7 XCOOR± n 0 Ί I hvor hal betegner et chlor- eller bromatom, og R betegner en alkylgruppe med 1-5 carbonatomer, hvorved man får en forbindelse med formlen VII rJQ1-CHj-CH-COOR1 (VII) S ^COOR1' i* hvor R og R har samme betydning som ovenfor, hvilken forbindelse VII man hydrolyserer til opnåelse af en forbindelse med formlen VIII
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7504627A FR2300562A1 (fr) | 1975-02-14 | 1975-02-14 | Nouveau |
| FR7504627 | 1975-02-14 | ||
| FR7538061A FR2334353A1 (fr) | 1975-12-12 | 1975-12-12 | Nouveaux derives thiazoliques, un procede pour leur preparation et leur application comme medicaments |
| FR7538061 | 1975-12-12 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK58476A DK58476A (da) | 1976-08-15 |
| DK142284B true DK142284B (da) | 1980-10-06 |
| DK142284C DK142284C (da) | 1981-03-02 |
Family
ID=26218733
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK58476AA DK142284B (da) | 1975-02-14 | 1976-02-13 | Analogifremgangsmåde til fremstilling af thiazolderivater. |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS51105056A (da) |
| AR (1) | AR219277A1 (da) |
| AU (1) | AU498142B2 (da) |
| BE (1) | BE838488A (da) |
| CA (1) | CA1082715A (da) |
| CH (1) | CH609974A5 (da) |
| DD (1) | DD124981A5 (da) |
| DE (1) | DE2605838A1 (da) |
| DK (1) | DK142284B (da) |
| ES (1) | ES445148A1 (da) |
| HU (1) | HU171950B (da) |
| IL (1) | IL48968A (da) |
| LU (1) | LU74338A1 (da) |
| NL (1) | NL7601561A (da) |
| PT (1) | PT64801B (da) |
| SE (1) | SE417510B (da) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1042362B (de) * | 1953-06-20 | 1958-10-30 | Mindener Molkerei E G M B H | Milchpasteurisieranlage |
-
1976
- 1976-02-04 IL IL48968A patent/IL48968A/xx unknown
- 1976-02-05 HU HU76RO00000874A patent/HU171950B/hu unknown
- 1976-02-11 AR AR262221A patent/AR219277A1/es active
- 1976-02-12 DD DD191209A patent/DD124981A5/xx unknown
- 1976-02-12 LU LU74338A patent/LU74338A1/xx unknown
- 1976-02-12 CA CA245,873A patent/CA1082715A/fr not_active Expired
- 1976-02-12 SE SE7601589A patent/SE417510B/xx unknown
- 1976-02-12 BE BE164262A patent/BE838488A/xx unknown
- 1976-02-13 DE DE19762605838 patent/DE2605838A1/de not_active Withdrawn
- 1976-02-13 AU AU11105/76A patent/AU498142B2/en not_active Expired
- 1976-02-13 CH CH181176A patent/CH609974A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-02-13 ES ES445148A patent/ES445148A1/es not_active Expired
- 1976-02-13 PT PT64801A patent/PT64801B/pt unknown
- 1976-02-13 JP JP51014118A patent/JPS51105056A/ja active Pending
- 1976-02-13 DK DK58476AA patent/DK142284B/da unknown
- 1976-02-16 NL NL7601561A patent/NL7601561A/xx not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU498142B2 (en) | 1979-02-15 |
| PT64801A (fr) | 1976-03-01 |
| DD124981A5 (da) | 1977-03-23 |
| DK142284C (da) | 1981-03-02 |
| DK58476A (da) | 1976-08-15 |
| NL7601561A (nl) | 1976-08-17 |
| IL48968A0 (en) | 1976-04-30 |
| DE2605838A1 (de) | 1976-08-26 |
| ES445148A1 (es) | 1977-09-16 |
| HU171950B (hu) | 1978-04-28 |
| IL48968A (en) | 1978-08-31 |
| LU74338A1 (da) | 1976-12-31 |
| CH609974A5 (en) | 1979-03-30 |
| AU1110576A (en) | 1977-08-18 |
| AR219277A1 (es) | 1980-08-15 |
| CA1082715A (fr) | 1980-07-29 |
| BE838488A (fr) | 1976-08-12 |
| SE417510B (sv) | 1981-03-23 |
| PT64801B (fr) | 1978-02-06 |
| JPS51105056A (da) | 1976-09-17 |
| SE7601589L (sv) | 1976-08-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK150512B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-quino-lincarboxylsyrederivater eller syreadditionssalte deraf | |
| JPH05178840A (ja) | ピリミジンの新誘導体、それらの製造法、得られる中間体、それらの薬剤としての使用及びそれらを含有する製薬組成物 | |
| DK144702B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2,3-dihydro-imidazo (2,1-b)thiazolderivater | |
| NO147104B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive acetylenderivater av aminosyrer | |
| DK149773B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-quinolincarboxylsyrederivater | |
| KR20110022721A (ko) | 벤조이미다졸-2-일 피리미딘 유도체의 제조 방법 | |
| DK141069B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1,5,10,10a-tetrahydrothiazolo (3,4-b)isoquinolinderivater eller syreadditionssalte deraf. | |
| Parmar et al. | Substituted quinazolinone hydrazides as possible antituberculous agents | |
| FI66840B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara alfa-fluormetyl-alfa-aminoalkansyror | |
| DK143105B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af aminobenzocycloheptf enderivater eller farmaceutisk acceptable additionssalte dera | |
| FI61310C (fi) | Nytt foerfarande foer framstaellning av saosom ett laekemedel anvaendbar 5-metyl-1-fenyl-1,3,4,6-tetrahydro-5h-bens(f)-2,5-oxazocin | |
| Watson | Purine N-oxides. 66. Synthesis of 9-hydroxyadenine | |
| CN112062763B (zh) | 羟基吡啶酮并[1,2-b][1,2,5]三氮卓平衍生物及制备和应用 | |
| ES2218109T3 (es) | Sintesis de 3-amino-2-cloro-4-metilpiridina a partir de malononitrilo y acetona. | |
| RU2461545C1 (ru) | Способ получения 2-метилпиримидин-4,6-(3н,5н)-диона | |
| FI70574C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya farmaceutiskt anvaendbara derivat av 2-7(4-kinolinyl)-amino/-5-fluorbensoesyra | |
| Martirosyan et al. | New method for the synthesis of 2-phenylproline and its derivatives | |
| Tian et al. | Synthesis of 18F‐labeled cyclooxygenase‐2 (COX‐2) inhibitor as a potential PET imaging agent | |
| JP6580976B2 (ja) | １−ベンゾイル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボン酸エステルの製造方法 | |
| RU2697804C1 (ru) | Способ получения 1-(ω-гидроксиалкил)урацилов | |
| JPH04120076A (ja) | ジチオールイリデン誘導体 | |
| EP3091000A1 (en) | Synthetic process of carprofen | |
| DK142359B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 7-amino-6,7-dihydro-5H-benzocyclohepten eller farmaceutisk acceptable additionssalte deraf. | |
| RU2059626C1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТРИБРОМИДА ТРИС( β -ДИЭТИЛБЕНЗИЛАММОНИО)ЭТИЛОВОГО ЭФИРА ИЗОЦИАНУРОВОЙ КИСЛОТЫ | |
| FI78687C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva /2-/(3-amino-2-pyridinyl)amino/fenyl/arylmetanoner. |