DK142318B - Analogifremgangsmåde til fremstilling af piperidinoalkylphenothiaziner eller syreadditionssalte deraf. - Google Patents

Description

(11) FREMUEG6ELSESSKRIFT 1^2318 DANMARK («) lnt.CI.3 C 07 O 417/06 f(21) An**gning nr. 2406/72 (22) Indleveret dan 15· maj 1972 (24) Labadag 15· maj 1972 (44) Anaagningen fremlagt og _ , ,-on fremlaggeltesskriftet offentliggjort den 1 >· OKL · DIREKTORATET FOR t . .

PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET (3°) Prioritet bageret fradan

14. maj 1971 , 7117509, PR

14. maj 1971, 7117510, PR

(71) ROUSSEL-UCLAF S.A., Departement des Brevets, 55a Boulevard des Invalides, Paris 7e, PR.

(72) Opfinder: Pierre Henri Derible, 51# Boulevard Henri Marques, 9^> Ivry-Sur-Seine, PR: Jean-PauT Lavaux, 17, Boulevard Bourdon, 75# Paris 4eme, PR. - (74) Fuldmægtig under sagens behandling:

Patent agent firmaet Magnus Jensens Eftf. _____________ (54) Analogifremgangsmåde til fremstilling af pIperidinoalkylphenothiazi= ner eller syreadditionssalte deraf.

Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte piperidinoalkylphenothiaziner eller syreadditions-salte deraf med mineralsyrer eller organiske syrer, hvilke pheno-thiaziner har den i kravets indledning angivne almene formel 1.

De hidtil ukendte piperidinoalkylphenothiaziner med formlen 1 samt deres additionssalte med mineralsyrer eller organiske syrer, som er farmaceutisk acceptable, benyttes I humanterapien på grund af deres neuroleptiske, antihistaminiske, analgetiske og spasmolytiske virkning.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af piperid inoalkylphenothiazineme med den almene formel 1 samt deres syreadditionssalte med mineralsyrer eller organiske syrer er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte.

2 142318

Syreadditionssaltene kan f.eks. være de salte, som dannes med saltsyre, hyd rogenbromid syre, hyd rogeniod id syre, salpetersyre, svovlsyre, phosphorsyre, eddikesyre, maleinsyre, fumarsyre, ravsyre, vinsyre, citronsyre, oxalsyre, alkansulfonsyre og arylsulfon-syre.

Under foretrukne betingelser udføres den beskrevne fremstillingsmetode på følgende måde: a) Man sætter forbindelsen med formlen 4 til lithiumalumini-umhydrid- og aluminiumchlorid bland ingen i suspension i vandfri ether, og man lader henstå i kontakt i 1-5 timer ved en temperatur mellem 15°C og kogepunkttemperaturen for reaktionsblandingen. Derpå hydrolyserer man det dannede kompleks ved tilsætning af vand, gør reaktionsmilieuet alkalisk ved hjælp af natriumhydroxid og isolerer forbindelsen med formlen 6, hvor Z’ = H, på gængs måde, f.eks. ved ekstraktion efterfulgt af destillation.

b) Man fremstiller en organomagnesiumforbindelse med formlen 5, hvor Hal betegner et bromatom, og Z betegner en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med højst 10 carbonatomer, ved omsætning af det tilsvarende alkylbromid med magnesiumderivatet i et opløsningsmiddel såsom vandfri ether og i nærværelse af iod. Man tilsætter derpå en forbindelse med formlen 4 i et vandfrit opløsningsmiddel såsom benzen til det nævnte organomagnesiumderivat, og efter fjernelse af det første opløsningsmiddel tilbagesvaler man i 10-24 timer. Man afkøler opløsningen og hydrolyserer det dannede kompleks ved hjælp af en mættet vandig ammoniumchloridopløsning. Man isolerer den fremkomne forbindelse med formlen 6, hvor Z* = Z, på gængs måde, f.eks. ved ekstraktion efterfulgt af destillation.

c) Hydrogeneringen af forbindelserne med formlen 6 eller 7 ved hjælp af hydrogen i nærværelse af en katalysator på basis af palladium udføres fortrinsvis, idet man suspenderer disse forbindelser i absolut ethanol, hvorefter man omrører denne suspension i en hydrogenatmosfære i nærværelse af palladium på carbon (1-10$ palladium). Man arbejder med fordel ved et hydrogentryk på atmosfæretryk og indtil 10 kg/em^ og ved en temperatur mellem 30 og 70°0.

Hår den teoretiske mængde hydrogen er absorberet, fraskiller man katalysatoren fra den organiske fase ved filtrering, og man isolerer forbindelsen med formlen 3 fra denne organiske fase på gængs måde. Man kan f.eks. eliminere ethanolet og rektificere resten.

d) Omsætningen af forbindelsen med formlen 6 med syre-chloridet Cl-COR^ kan fortrinsvis udføres på følgende måde: Man ... - ét ‘ '* i 142318 3 opløser forbindelsen med formlen 6 og triethylaminet i benzen· Man tilsætter dråbevie syrechloridet C1-C0R1 til denne opløsning, medens man holder beholderen i et isbad· Man lader opløsningen henstå red stuetemperatur i 24-48 timer, hvorefter man eliminerer den dannede udfældning ved frasugning· Man vasker benzenfiliratet med en vandig natriumbicarbonatopløsning og derefter med vand*

Man inddamper benzenopløsningen og destillerer derpå resten. Man isolerer den således fremkomne forbindelse 7 i destillatet.

e) Til en opløsning af produktet med formlen 2 i et indifferent organisk opløsningsmiddel sætter man en ækvimolekylær mængde af en organisk base, som kan fungere som hy drogenhalogenidsyrebind emid del, f.eks, triethylaain, og derefter en ækvimolekylær mængde af forbindelsen med formlen 3. Desuden er det særlig fordelagtigt, især når Y betegner et ehloratom, at arbejde i nærværelse af en ækvimolekylær mængde natriumiodid. HAH holder den opnåede blanding på en temperatur mellem stuetemperatur og kogepunktstemperaturen for reaktionsmilieuet i et tidsrum mellem 10 timer og 100 timer. Yed reaktionens afslutning eliminerer man det dannede trl-ethylaminsalt ved filtrering, og fra filtratet Isolerer man forbindelsen med formlen 1.

f) Reaktionen af forbindelsen med formlen 1, hvor A betegner et hydrogenatom, med syrechloridet med formlen & -CO-R^ eller med alkylchlorformiatet med formlen C1-C00-H2 udføres fortrinsvis ved stuetemperatur i et opløsningsmiddel såsom benzen og i nærværelse af en organisk base såsom triethylamin, som kan forene sig med den under reaktionen dannede saltsyre.

g) Forbindelsen med formlen 1 har basisk karakter, og ifølge opfindelsen kan deres syreadditionssalte med syrer fremstilles ved indvirkning af passende mineralsyrer eller organiske syrer på forbindelserne med formlen 1, idet man fortrinsvis arbejder i et opløsningsmiddel. Man vælger med fordel vandfrie opløsningsmidler såsom benzen, ethylether, ethanol og acetone. Saltene kan fremstilles uden isolation af de tilsvarende baeer.

Forbindelser med formlen 4, som er nødvendige til udførelse af fremgangsmåden ifølge opfindelsen, kan, når de ikke er kendte, fremstilles, idet man omsætter en diol metd formlen 9

R

4 142318 / Cca2)a (9)

HO - OH

- ^R

hvor R og n har samme betydning som ovenfor, med 1-benzy1-4-pipe-ridon i nærværelse af saltsyre efter i sig selv kendte metoder#

Som anført ovenfor er de hidtil ukendte piperidinoalkyl-phenothiaziner med formlen 1 samt deres additionssalte med mineralsyrer eller organiske syrer, som er farmaceutisk acceptable, anvendelige i humanterapien. Be kan benyttes ved behandlingen af neuro-vegetativ uligevægt, karakterforstyrrelser, adfærdsforstyrrelser, forskellige allergiske manifestationer, forskellige smertetilstande og spasmodiske forstyrrelser i spiserøret.

Den gængse dosis, som afhænger af det benyttede produkt, det behandlede individ og den pågældende lidelse, kan f.eks. ligge fra 10 mg til 1 g om dagen ad oral vej hos mennesker.

Piperidinoalkylphenothiazinerne med formlen 1 eller deres farmaceutisk acceptable salte eller begge dele kan benyttes i form sf farmaceutiske præparater. Disse præparater kan være faste eller flydende og forekomme i form af de i den humane medicin normalt benyttede præparater såsom simple tabletter eller dragées, gelatine-kapsler, granulater, stikpiller, injicerbare præparater, pomade, crerne eller gel. Disse præparater fremstilles på gængs måde.

Det eller de aktive stoffer kan inkorporeres deri sammen med gængs benyttede strækkemidler såsom talkum, gummi arbicum, lactose, stivelse, magnesiumstearat, kakaosmør, vandige eller ikke--vandige bindemidler, fedtstoffer af animalsk eller vegetabilsk oprindelse, paraffinderivater, glycoler, forskellige blødgørings-midler, dispergeringsmidlbr.v emulgatorer og konserveringsmidler.

Blandt de forbindelser, som kan udgøre den aktive bestanddel i de farmaceutiske præparater, skal nævnes hydrochloridet af 10-(3-(4-(2-hydroxyethoxy)-piperidino)-propyl)-phenothiazin, som har vist sig at have særlig bemærkelsesværdige antihistaminiske egenskaber, idet det f.eks. antagoniserer virkningen af histamin på Isoleret ileum hos marsvin (Magnus' teknik) i en dosis på 5 x 10”10 g/liter.

Man kan ligeledes navne hydrochloridet af io-(3-(4-(2-hy- 5 142318 d roxyethoxy) -4 -aethy lpiperid ino i) -propyl) -2-trif luormethy lphenothia-zin, som har viet sig at have sarlig bemærkelsesværdige neurolep-tieke egenskaber, idet det i trekprøven udviser en effektiv dosis DE^q, dvs· den dosis, som forhindrer 50% af dyrene i at udføre retablering på mindre end 5 sekunder, på 0,85 mg/fc« ad intraperi-toneal vej.

Fra fransk medioinalpatentskrift 1368 M kendes (piperl-dino-alkyl)-10-phenothiazinderivater, som kan være substitueret i piperidinete 4-stilling, især aed acyloxy, hydroxyalkyl eller acyloxyalkyl* medens derivaterne fremstillet ved fremgangsmåden' ifølge den foreliggende opfindelse er (piperidinp-alkyl)-lO-phenothiaziner, som er substitueret i jpiperidinets 4-stilling med hydroxyalkyloxy eller en ester af denne gruppe. Forskellen galder således karakteren af den gruppe, som er knyttet til pip er i dine t s 4-stilling‘,thi i fransk medioinalpatentskrift 1368 li genf inder man ikke nogen alkylgruppe knyttet til piperidin ved mellemkomst af. et oxygenatom.

Fra fransk medioinalpatentskrift 7835 M kendes derivater af (piperidino-alkyl)-lO-phenothiazinderivater, som i piperidinets 4-stilling har substitueret alkylen, medens derivaterne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse er derivater af (piperidino-alkyl)-lO-phenothiazin, som i piperidinets 4-stil-ling har en oxygenbro.

Forskellen gælder navnlig karakteren af det element, som er knyttet til piperidinets 4-stilling, nemlig en alkylengruppe i det første tilfælde, men et oxygenatom i det andet tilfælde.

Der er udført forsøg til sammenligning af aktiviteten af de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser med aktiviteten af fluphenazin samt en ester deraf.

Man har først sammenlignet aktiviteten af forbindelserne med formlen 1, hvor A betegner et hydrogenatom, med aktiviteten af dihydrochloridet af fluphenazin.

Fluphenazin har følgende formel /\ ΓΛ

^ >N-CH2-CH2~CH2-I^ yj-CH2-CH2-0H

O

6 142318

Denne forbindelse, som er et betydeligt neuroleptisk middel antages almindeligt at være et af de mest effektive produkter, som fås på markedet.

Man har dernæst sammenlignet aktiviteten af forbindelserne 1 2 med formlen 1', hvor A betegner en gruppe -CO-R eller COO-R , med aktiviteten af fluphenazin-oenanthat, som har formlen: g-CF3 -C8-2-CH2-C^-/ V-Cfk-CHo-O-CO- ( CH,) _-CH_ v_y 3

Denne forbindelse er esteren med forsinket virkning af di-hydrochloridet af fluphenazin, som blev omtalt ovenfor.

Sammenligning mellem visse forbindelser fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsem (alkoholer) og dihydrochloridet af fluphenazin udføres i tre undersøgelser: a) trekprøve, b) skaktprøve og c) undersøgelse for katalepsi. I hvert tilfælde bestemmer man den effektive dosis 50, DE^q.

For de undersøgte forbindelser har man også bestemt den dødelige dosis 50, 1)1*50·

Sammenligningen mellem andre produkter fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen (estere) og oenanthatet af fluphenazin er udført i et forsøg vedrørende antiemetisk aktivitet over for apomorphin.

Til præcisering af varigheden af virkningen af forbindelserne har man her bestemt den procentvise inhibering i antallet af opkastninger i afhængighed af tiden.

I tilfælde af esterne er det ikke muligt at bestemme en Dljjø , thi den massive indgift af et neuroleptisk stof med en forsinkelsesaktivitet "deprimerer'’ dyrene i flere dage, ja. endog flere uger, så at disse dyr ikke mere optager føde. Dyrene dør da ikke på grund af forbindelsens giftighed, men dør på grund af sult.

Resultaterne viser, at ved trækforsøget, skaktprøven og prøven for kataleptisk aktivitet har de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser en virkning, som er virkningen ? 142318 af fluphenazin overlegen.

Det skal desuden fremhæves, at forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse alle er mindre giftige end fluphenazin·

Resultaterne viser endvidere, at forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge åen foreliggende opfindelse har en særlig langvarig neuroleptisk aktivitet.

I sammenligning med fluphenazin-oenanthat kan man sige, at aktiviteten af forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er meget mere regelmæssig og progressiv.

Nedenstående eksempler illustrerer fremgangsmåden ifølge opfindelsen, idet eksempel 1-10 belyser fremstillingen af udgangsmaterialer til anvendelse ved fremgangsmåden.

142318 8

Eksempel 1« 2- (4-piperid vloxy ) -ethanol.».

a) 2-( (1-benzyl-4—Piperidvl)-oxy)-ethanol.

I en trehalset kolbe på 2 liter indfører man 106,8 g (0,8 mol) aluminiumchlorid og efter kraftig afkøling 800 ml vandfri ether. Efter 1/2 times omrøring tilsætter man en suspension af 7,6 g (0,2 mol) lithiumaluminiumhydrid i 200 ml vandfri ether.

Efter 1/2 times omrøring tilsætter man dråhevis en opløsning af 93,2 g (0,4 mol) 8-benzyl—l,4-dioxa-8-aza-spiro^T.57decan i 400 ml vandfri ether. Man omrører i yderligere 2 timer ved stuetemperatur efter afsluttet tilsætning. Man afkøler kraftigt og tilsætter derpå meget langsomt 1 liter vand. Man gør blandingen alkalisk med 90 g natriumhydroxidtabletter.

Man fradekanterer etheren og ekstraherer derpå atter den vandige fase med ether. Man tørrer de forenede etherfaser, afdam-per etheren og destillerer inddampningsresten. Der fås 63 g (67$) ((l-benzyl-4-piperidyl)-oxy)-ethanol i form af en klar olie. Kp. 140°C/0,1 mm Hg, n2° = 1,633.

Analyse: O^HgjITOg beregnet; !T$ 6,0 fundet: 5,9 b) 2-(4-piperidvloxy)-ethanol.

Man opløser 48 g (0,204 mol) 2-((l-benzyl-4-piperidyl)-oxy)--ethanol i 500 ml absolut ethanol. Man lader hydrogen indvirke ved 50°C i nærværelse af 5 g palladium på carbon (5$), indtil den teoretiske mængde hydrogen er absorberet.

Mah fraskiiler katalysatoren ved filtrering, afdamper etha-nolet og destillerer resten. Der fås 22 g (74$) 2-(4-piperidyloxy)--ethanol i form af en farveløs olie, som krystalliserer ved afkøling. Kp. 110°C/0,01 mm Hg. Man omkrystalliserer produktet af cyclo-hexan. Smp* 72°C.

Analyse: C^E^NO,, beregnet: C$ 57,9 H$ 10,4 9,7 fundet: 57,5 10,5 9,8 c) 8-benzyl-l^-dioxa-e-aza-spiro^T.sT^ecan Bran fremstilles som følger: I en trehalset kolbe på 2 liter med en gastilledning og en separator af Dean & Stark’s type blander man 68,3 g (1,1 mol) ethy-lenglycol og 1 liter vandfrit benzen.

Man opvarmer til kogning til eliminering af eventuelt til- 142318 stedeværende vand og tilsætter derpå 189 g (1 mol) 1-benzy1-4-pipe-ridon» Man fortsætter opvarmningen til kogning, idet man lader en tør hydrogenchloridstrøm paesere gennem opløsningen, indtil man har samlet 18 ml (1 mol) vand, hvad der tager 6 timer.

Efter afkøling suger man den dannede udfældning fra, vasker den med benzen og lader den omkrystallisere af absolut ethanol. Der fås 213 g (79$) hydrochlorid af 8-benzyl-l,4-dioxa-8-aza-spiro^’.i§7 decan i form af hvide krystaller. Smp. 262°C.

Man suspenderer det opnåede produkt i 1 liter vandfri ether, hvorpå man lader en ammoniakstrøm boble igennem i 4 timer. Man fraskiller det resterende faste stof ved filtrering og afdamper ethe-ren. Der fås 178 g (76# af den beregnede værdi ud fra 1-benzyl- -4-piperidon) 8-benzyl-l,4-dioxa-8-aza-spiro^T.f7decan 1 af en klar ravgul olie, som krystalliserer i køleskab, Smp. under 50°C.

Analyse: o14hi9h°2 beregnet: H# 6,0 fundet: 6,0

Eksempel 2.

3-(4-piperidyloxy)-propanol.

a) 3-((l-benzyl-4-pjperldyl)-oxy)-propanoI.

Idet man arbejder som i eksempel la), men under anvendelse af 98,8 g (0,4 mol) 9-benzyl-l,5-dioxa-9*-aza-spiro/^.'j7undecan, får man 48 g (48#) 3-((l-benzyl-4-piperidyl)-oxy)-propanol i form af en klar olie. Kp. 160°C/0,1 mm Hg, n2^ - 1,531.

Analyse: °15H23li02 beregnet: N# 5*6 fundet: 5,7 b) 3-(4-piperidyloxy)-propanol.

Idet man arbejder som i eksempel lb), men under anvendelse af 47,5 g (0,19 mol) 3-((l-benzyl-4-piperidyl)-oxy)-propanol, får man 22,2 g (73#) 3-(4-piperidyloxy)-propanol i form af en farveløs olie. Kp. 112°C/0,01 mm Hg, n2£ = 1,488.

Analyse: OgH^yHOg beregnet: C# 60,3 H# 10,8 H# 8,8 fundet: 60,4 10,7 9,0 c) 9-benzyl-l,5-dioxa-9-aza-spiro^J»57undeoan kan fremstilles, idet man arbejder som 1 eksempel lo), men under anvendelse af 83,6 g 142318 10 (1,1 mol) 1,3-pr opand i ol. Der fås 180 g (7356 "beregnet ud fra 1-benzyl-4 -pi perid on) 9-benzy1-1, 5 -d i oxa-9-aza-spiro^5.57aa.de can i fora af en klar ravfarvet olie, som krystalliserer i køleskab. Smp. under 50°C.

Analyse: C15H21]T02 beregnetj H$ 5,7 fundet: 5»6

Eksempel 3.

2-(4-piperid yloxy) -1.2 -d imethylethanol.

a) 2-((l-benzyl-4-piperidyl)-oxy) -1.2 -dimethylethanol.

Idet man arbejder som i eksempel la), men under anvendelse af 130,6 g (0,5 mol) 8-benzyl-l,4-dioxa-2,3-dimethyl-8-aza-spiro /?.i>7decan, får man 83,3 g (63/6) 2-((l-benzyl-4-piperidyl)-oxy)--1,2-dimethylethanol i form af en klar olie. Kp. 150-155°0/0,01 mm Hg, n2° = 1,521.

Analyse: σΐ6Η25ΙΓ02 beregnet: E$ 5,3 fundet: 5,5 b) 2-(4-niperidyloxy)-1.2-dimethylethanol.

Idet man arbejder som i eksempel lb), men under anvendelse af 83,3 g (0,315 mol) 2-((l-benzyl-4-piperidyl)-oxy)-l,2-dimethyl-ethanol, får man efter omkrystallisation af cyclohexan 37,5 g (7556) 2-(4-piperidyloxy)-l,2-dimethylethanol i form af hvide krystaller. Smp. 88°C.

Analyse: CgH^gKOg beregnet: C $ 62,4 H$ 11,1 8,1 fundet: 62,2 10,9 8,0 o) 8-benzyl-l,4-dioxa-2,3-dimethyl-8-aza-spiro/4.57decan kan opnås, idet man arbejder som i eksempel lc), men under anvendelse af 99,1 g (1,1 mol) butylenglycol. Der fås 200 g (77$ beregnet ud fra 1-ben-zy1-4-piperid on) 8-benzy1-1,4-dioxa-2,3-dimethy1-8-aza-spiro^T. 5/ decan i form af en klar ravgul olie.

Analyse: °ΐ6Η23ίΓ02 beregnet: B$ 5,4 fundet: 5,6 142318 11

Eksempel 4» 4-(4-piperidyloxy?-butanol.

a) 4-((l-benzyl-4-Piperidyl)-oxy)-butanol.

Idet man arbejder som i eksempel la), men under anvendelse af 110 g (0,421 mol) 10-benzyl-l,6-dioxa-10-aza-spiro^T.67dodecan, får man 71,5 g (65$) 4-((l-benzyl-4-piperidyl)-oxy)-butanol i form af en klar olie. Kp. 165°C/0,05 mm Hg.

Analyse: C16H25]f02 beregnet: B# 5,3 fundet: 5,6 b) 4-(4-Piperidyloxy)-butanol.

Idet man arbejder som i eksempel lb), men under anvendelse af 82,9 g (0,314 mol) 4-((l-benzyl-4-piperidyl)-oxy)-butanol, får man 34,1 g (61#) 4-(4-piperidyloxy)-butanol i form af en farveløs olie. Kp. 120°0/0,05 mm Hg, n2J = 1,486.

Analyse: OgH^gNOg beregnet: C# 62,4 H# 11,1 B# 8,1 fundet: 61,9 11,2 8,0 c) 10-benzyl-l,6-dioxa-10-aza^piro/5'.67,dodecan kan fås, idet man arbejder som-i eksempel lo), men under anvendelse af 57,6 g (0,64 mol) 1,4“butandiol. Der fås 139,6 g (92# beregnet ud fra 1-benzyl--4-piperidon) 10-benzyl-l,6-dioxa-10-aza-spiro^.£7dodecan i form af en klar ravgul* olie, som krystalliserer i køleskab. Momentant smp. 52°C.

Analyse: C16H23^°2 beregnet: B# 5,4 fundet: 5,2

Eksempel 5.

2-(4-piperidyloxy)-ethylacetat.

a) 2-((l-benzyl-4-piperldyl)-oxy)-ethylaoetat.

Til en opløsning af 47 g (0,2 mol) 2-((l-benzyl-4-piperi-dyl)-oxy)-ethanol, som er fremstillet ifølge eksempel la), og 20,2 g (0,2 mol) triethylamin i 300 ml benzen sætter man dråbevie under afkøling til 20°C ved hjælp af et udvendigt isbad 15,6 g (0,2 mol) acetylchlorid. Man lader henstå ved stuetemperatur i 48 timer og frasuger derpå den dannede udfældning. Man vasker benzenfiltratet med en vandig natriumbicarbonatopløsning og derefter med vand. Efter tørring og afdampning af benzenopløsningen destil- 12 T423t8 lerer man resten og får 36,5 g (66$) 2-( (l-benzyl-4-piperidyl)--oxy)-ethylaeetat i form af en klar olie. Kp. 160-170°C/0,1 mm Hg, n2£ = 1,512.

Analyse: σΐ6Η23ΙΓ03 beregnet: 0$ 69,3 H$ 8,4 5,1 fundet: 68,7 8,4 4,9 b) 2-(4-piperidyloxy)-ethylacetat.

Man opløser 36,4 g (0,131 mol) 2-((l-benzyl-4-piperidyl)--oxy)-ethylacetat i 200 ml absolut ethanol. Man lader hydrogen indvirke ved 50°C i nærværelse af 3,5 g palladium på carbon (5$), til den teoretiske mængde hydrogen er absorberet.

Man fraskiller katalysatoren ved filtrering, afdamper etha-nolet og destillerer resten. Der fås 18,2 g (74$) 2-(4-piperidyl-oxy)-ethylacetat i form af en klar olie. Kp. 102°C/0,1 mm Hg, n2° = 1,4665.

Analyse: GgH^ylTO^ beregnet: 0$ 57,7 H$ 9,2 H$ 7,5 fundet: 57,5 9,2 7,5

Eksempel 6.

2-(4-piperid yloxv)-ethvloctanoat.

En opløsning af 47 g (0,2 mol) 2-((l-benzyl-4-piperidyl)--oxy)-ethanol fremstillet ifølge eksempel la) og 20,2 g (0,2 mol) triethylamin i 300 ml benzen tilsættes dråbevis under afkøling til 20°C ved hjælp af et udvendigt isbad 32,4 g (0,2 mol) oetanoylchlo-rid. Man lader henstå ved stuetemperatur i 24 timer og frasuger derpå den dannede udfældning. Man vasker det samlede benzenfiltrat med en opløsning af natriumbiearbonat i vand og derefter med vand. Efter tørring og afdampning af benzenopløsningen opløser man den fremkomne rest i 300 ml absolut ethanol. Man lader hydrogen indvirke ved 50°C i nærværelse af 4,5 g palladium på carbon (5$), til den teoretiske mængde hydrogen er absorberet. Man fraskiller katalysatoren ved filtrering, afdamper ethanolet og destillerer inddamp-ningsresten. Der fås 35,5 g (64$) 2-(4-piperidyloxy)-ethyloctanoat o n i form af en klar olie. Kp. 150-156°C/0,1 mm Hg, n ^ = 1,464.

Analyse: C15H29¥03 beregnet: C$ 66,4 H$ 10,8 13$ 5,2 fundet: 66,0 10,7 5,3 ,, U2318 13

Eksempel 7.

2-(4-methyl-4-Piperidyl)-oxyethanol.

a) 2-(l-benzyl-4-methyl-4-piPeridyl)-oxyethaaol.

I en kolbe indfører man 150 ml ether og afkøler til -10°C, og man lader 40 g methylbromid absorbere.

I en anden kolbe indfører man 9,6 g magnesiumdreJespåner, 50 ml ether og en iodkryetal. Man tilsætter derpå dråbevis denne opløsning den førnævnte opløsning af methylbromid. Ved afslutningen af denne tilsætning sætter man til det fremkomne magnesiumderivat en opløsning af 46,6 g 8-benzyl-l,4-dioxa-8-aza-spiro^4.£7decan i 1 liter vandfrit benzen.

Man afdamper etheren og tilbagesvaler derpå i 16 timer.

Man afkøler og hydrolyserer den fremkomne opløsning med en mættet ammoniumchloridopløsning. Man fradekanterer benzenet og ekstrahe-rer den vandige fase med ether. Man tørrer den organiske fase over natriumsulfat, afdamper opløsningsmidlerne under vakuum og rektificerer resten under formindsket tryk. Der fås 42,8 g 2-(l-benzyl--4-methyl-4-piperidyl)-oxyethanol i form af en farveløs olie. Kp. 136-140°C/0,1 mm Hg, n2£ = 1,527.

Analyses = 249,3 beregnet: 72,25 H?É 9,30 Vji 5,62 fundet: 72,4 9,2 5,9 b) 2-(4-methyl-»4-piperidvl)-oxyethanol.

I 500 ml absolut methanol opløser man 51,5 g 2-(l-benzyl--4-methyl-4-piperidyl)-oxyethanol, som er fremstillet som beskrevet ovenfor under a).

Man lader hydrogen indvirke ved 50°C i nærværelse af 5 g palladium på carbon (5$), indtil den teoretiske mængde hydrogen er absorberet. Denne reaktion tager ca, 3 l/2 time. Man fraskiller derpå katalysatoren ved filtrering, afdamper ethanolet og rektificerer resten under formindsket tryk. Der fås 24 g 2-(4-methyl--4-piperidyl)-oxyethanol i form af en farveløs olie. Kp. 80-86°C/ 0,01 mm Hg, n2^ « 1,481.

Analyse: CgH^yHOg = 159,2 beregnet: 60,34 E% 10,76 fundet: 59,6 10,5 142318 14

Eksempel 8.

2-(4-ethyl-4-piperidyl)-oxyethanol.

a) 2-(l-benzy1-4-ethyl-4-Piperidyl)-oxyethanol.

I en kolbe indfører man 19» 2 g magnesium, 100 ml ether og derefter dråbevis 87,5 g ethylbromid i 100 ml ether. liisætningen foregår i løbet af ca. 50 minutter under tilbagesvaling.

Man afkøler, tilsætter 46,6 g 8-benzyl-l,4-dioxa-8-aza--spiro^f.57decan i 250 ml benzen. Man af damper etheren, tilsætter 250 ml benzen og tilbagesvaler i 20 timer. Man afkøler og hydrolyserer med en mættet ammoniumchloridopløsning. Man dekanterer benzenfasen, ekstraherer den vandige fase med methylenchlorid, vasker de forenede organiske faser indtil neutralitet, tørrer over natriumsulfat, afdamper opløsningsmidlerne under formindsket tryk og rektificerer resten. Der fås 57,6 g 2-(l-benzyl-4-ethyl-4-piperidyl)--oxyethanol i form af en farveløs olie. Kp, 152-156°0/0,5 mm Hg,

Dette produkt benyttes uden anden rensning i det næste trin.

b) 2-(4-ethyl-4-Piperidyl)-oxyethanol.

I 500 ml absolut ethanol opløses 57 g 2-(l-benzyl-4-ethyl--4-piperidyl)-oxyethanol.

Man lader hydrogen indvirke ved 50°C i nærværelse af 4 g palladium på carbon (10$), til den teoretieke mængde hydrogen er absorberet. Denne reaktion tager ca. 5 timer.

Derpå fraskiller man katalysatoren ved filtrering, afdamper ethanolet og rektificerer resten. Der fås 19,2 g 2-(4-ethyl--4-piperidyl)-oxyethanol i form af en farveløs olie. Kp. 102-106°C/ 0,5 mm Hg.

Analyse: CgH-^irOg = 175,26 beregnet: G% 62,39 W° 11,05 W° 8,08 fundet: 62,4 10,8 8,0

Eksempel 9.

2—C 4-propyl-4-piperid yl)-oxyethanol.

a) 2-(l-benzyl-4-propyl-4-piperidyl)-oxyethanol og dets hydrochlorid.

I en kolbe indfører man 19,2 g magnesium og 100 ml ether, hvorefter man dråbevis tilsætter 108 g propylbromid i 250 ml ether under tiIbagesvaling,

Man indfører derpå gradvis 46,6 g 8-benzyl-l,4-dioxa-8--aza-spiro/4.5/åecan i 500 ml benzen.

Man afdamper etheren og tilbagesvaler derpå i 24 timer.

Man afkøler og hydrolyserer den fremkomne opløsning med en mættet 142318 15 ammoniumehloridopløsning. Man dekanterer benzenfasen og ekstrahe-rer den vandige fase med ether* Man yasker den organiske fase med vand indtil neutralitet, tørrer over natriumsulfat, afdamper opløsningsmidlerne under formindsket tryk og rektificerer resten (kp. 129°C/0,1 mm Hg), Der fås 28 g 2-(l-benzyl-4-propyl-4-piperi-dyl)-oxyethanol i form af en gullig olie, som man opløser i 250 ml ether. Man tilsætter 13 ml 5 H opløsning af hydrogenchlorid i ether, frasuger det /fremkomne hydroohlorid og omkrystalliserer af isopro-panol.

Efter tørring under vakuum får man 12,9 g hydroohlorid af 2-(l-benzyl-4-propyl-4-piperidyl)-oxyethanol i form af farveløse krystaller med smp. 196°C.

Analyse: ^7^28^^2 = 313,87 beregnet: C# 65,06 B* 8,99 BJt 4,46 Cl£ 11,30 fundet: 65,1 8,9 4,1 11,6 b) 2-.(4-propyl-4-piperidyl)-oxyethanol.

Man opløser i 200 ml absolut ethanol 10,7 g 2-(l-benzyl--4-propyl-4-piperidyl)-oxyethanol (opnået ud fra det ovenfor under a) beskrevne hydroohlorid ved gennemledning af en ammoniak-strøm gennem en suspension af dette stof i vandfri ether). Man omsætter med hydrogen ved 50°G i nærværelse af 1 g palladium på carbon (10?6), indtil den teoretiske mængde hydrogen er absorberet.

Derpå fraskiller man katalysatoren ved filtrering, afdam-per ethanolet og får 6,1 g 2-(4-propyl-4-piperidyl)-oxyethanol i form af gullige krystaller med smp. 72°C.

lil analyse omkrystalliserer man produktet af oyclohexan.

Det opnåede produkt foreligger i form af hvide krystaller, som er opløselige i chloroform. Smp. 76°0.

Analyse: ^10¾^½ = ^8^»28 beregnet: 64,13 11,30 7,48 fundet: 63,8 11,6 7,3

Eksempel 10.

2-(4-heptyl-4-plperidyl)-oxyethanol.

a) 2-(l-benayl-4-heptrl-4-Piperid.vl) -oxyethanol.

I en kolbe indfører man 9,6 g magnesiumdrejespåner, 50 ml ether, en iodkrystal og 3 dråber ethyliodid. Derpå tilsætter man i løbet af 1 time under nitrogenatmosfære en opløsning af 101,5 g 1 IT opløsning af heptylbromid i 300 ml ether, hvorefter man fortsætter omrøringen i 1 time.

16 H23T8

Til den fremkomne opløsning sætter man 46,6 g 8-benzyl--1,4-diora-8-aza-spiro^. 57*3 ecan i 1 liter vandfrit benzen.

Man eliminerer etheren og tiltagesvaler i 16 timer. Man afkøler opløsningen og tilsætter under omrøring 20 ml vand og derefter 400 ml mættet ammoniumchloridopløsning.

Man dekanterer den organiske fase, eliminerer opløsningsmidlet under vakuum og rektificerer resten. Der fås 40 g 2-(l-ben-zyl-4-heptyI-4-piperidyl)-oxyethanol i form af en olie, som destil-lerer over mellem 150°C og 200°C. Dette produkt benyttes uden anden rensning i det næste trin.

b) 2-U-heptvl-4-Piperidyl)-oxyathanol.· I 500 ml absolut ethanol opløses 40 g 2-(l-benzyl-4~heptyl--4-piperidyl)-oxyethanol.

Man lader hydrogen indvirke ved 50°C i nærværelse af 0,4 g palladium på carbon (5$), indtil den teoretiske mængde hydrogen er absorberet. Denne reaktion tager ca, 5 timer. Derpå fraskiller man katalysatoren ved filtrering, afdamper ethanolet og rektificerer resten. Der fås 10,6 g 2-(4-heptyl-4-piperidyl)-oxyethanol i form af en farveløs olie. Kp. 110-130°c/0,l mm Hg.

Analyse: ^14¾ 9^2 ~ 243,4 beregnet: 1$ 5,53 fundet: 5,8

Eksempel 11.

Hydrochloridet af 10-(3-(4-(2-hydroxy-ethoxy)-piperidino)-propyl)--phenothiazin.

Man opløser 13,75 g (0,05 mol) 10-(3-chlorpropyl)-phenothiazin i 200 ml vandfrit toluen. Til denne opløsning sættes 5 g (0,05 mol) triethylamin og dernæst 7,25 g (0,05 mol) 2-(4-piperi-dyloxy)-ethanol. Man opvarmer derpå til tilbagesvaling i 72 timer. Efter afkøling eliminerer man ved frasugning den dannede udfældning af hydrochlorid af triethylamin og vasker det samlede toluenfiltrat med vand, hvorefter man ekstraherer toluenfiltratet med saltsyre. Man gør den sure opløsning alkalisk og ekstraherer med benzen. Efter flere vaskninger med vand, tørring og inddampning af benzenopløsningen fås 8,4 g olie, som man opløser i ether og behandler med en opløsning af hydrogenchlorid i ether. Man suger den dannede udfældning fra og lader den omkrystallisere af en blanding af 95#'s ethanol og ether. Der fås 7,4 g (35$) hydrochlorid af l0-(3-(4-(2-hydroxyethoxy)-piperidino)-propyl)-phenothiazin i 17 U23T8 fon af hvide krystaller· Smp, 183°C på mikroskop aed opvarmet objektbord· .Analyse* ^22^9^^2^5^ beregnet* C* 62,8 Bfi 6,9 B* 6,7 Cl* 8,5 fondet* 62,7 6,9 6,5 8,5

Bkaeacel 12.

Brdroehlorldet af 10-(5-(4-^2~hvdroxyethoxr)-plperldlno)-propyl)~ -Phenothlasin.

Man oplaser 41,5 g (0,15 mol) 10-(5-ehlerpropyl)-pheno-thiaein i 400 al methylethylketon. Til denne oplosning sættes 22.5 g (0,15 mol) natriomiodid, 15,2 g (0,15 mol) trlethylømin og 21,7 g (0,15 mol) 2-(4-piperidyl©*y)-ethanol. Man opvarmer til tilbagesvaling under omrøring i 20 timer. Efter afkeling eliminerer man den dannede udfældning ved fraeugnlng, og man inddamper det eamlede filtrat til tørhed. Der f&e en olie, som man ekstra-herer med saltsyre. Man vasker den sure opløsning med ether, ger den alkalisk og ekstraherer den med bensen· Efter flere vaskninger med vand, tsrring og ind dampning af bensenopløsnlngen fås 40 g af en olie, som man opløser i ether og behandler med en opløsning af hydrogenchlorid i ether. Man suger den dannede udfældning fra og lader den omkrystallisere af en ^landing af 95^*s ethanol og ether· Der fås 55 g (55#) hydroehlorid åf 10-(5-(4-(2-hydroxysthoxy)-pipe-ridino)-propyl)-phenothiasin i form af hvide krystaller. Stop. 185eC i mikroskop med opvarmet objektbord. Dette predukt er identisk med det i eksempel 1Γ beskrevne.

Eksempel 15.

Hydroehlorid et af 10-(5-(4-( 2-hvdrwånitfaeaar)-Piperidino)-eroeyl)-2-~ -trifluormethvlnhenethiakin.

Man oplaser 40 g (0,117 mol) 10-(5-chlorpropyl)-2-trifluorme thylphenothiasin i 550 ml methylethylketen. Til denne opløsning sættes 17,6 g (0,117 mol) natrium!odid, 11,8 g (0,117 Mol) triethyl-amln og 17 g (0,117 mol) 2-(4-piperidyloxy)-ethanol. Man opvarmer til tilbagesvaling 1 20 timer. Efter afkøling eliminerer mb den dannede udfældning ved fraeugnlng, og man inddamper det eamlede filtrat til tørhed. Der f&s en olie, som man omrører med en blanding af ether og fortyndet saltsyre. Man suger den dannede udfældning fra og lader den omkrystallisere af 95^'s ethanol. Der fås 40.5 g (71#) hydroehlorid af 10-(3-(4-(2-hydroxyethoxy)-piperidino)- U 1423te «-propyl)-\a-trifluormethyIPileno'frlliazin 1 form af kvide krystaller. Smp. 218-219° C i mikroskop med opvarmet objekt bord,

Analyse: 3¾ 8^·^ 3¾ beregnet: '0$ 56,5 H$ 5,7 U$ 5,7 S$ 6,6 fondets 56,5 5,9 5,7 6,5

Eksempel 14.

Sturt soccinat af 10-(3-(4-(2-hy droxyethoxy)-piperidino)-propyl)--2 -trif luorme thyIphenothiaz ih.

Man suspenderer 20 g hydroehlorid af 10-(3-(4-(2-hydroxy-ethoxy)-piperidino)-propyl)-2-trifluormethyIphenothiazin (fremstillet i eksempel 13) i 200 ml vandfri ether. Gennem denne suspension leder man i 1 time en kraftig ammoniakstrøm. Man frasuger det tilstedeværende faste stof og inddamper etheren til tørhed. Man opløser den fremkomne olie i absolut ethanol og tilsætter 5 g ravsyre. Efter 48 timers forløb frasuger man den dannede udfældning, som man omkrystalliserer af en blanding af absolut ethanol og ether.

Der fås 12 g (52$) surt succinat af 10-(3-(4-(2-hydroxyethoxy)--piperidino)-propyl)-2-trifluormethyIphenothiazin i form af hvide krystaller. Smp. 112°G i mikroskop med opvarmet objektbord.

Analyse: ^27^33^*5^2^6^ beregnet: 0$ 56,8 H$ 5,8 B$ 4,9 S$ 5,6 fundet: 56,9 5,7 4,8 5,7

Eksempel 15.

Hydrochloridet af 2-ohlor-10-(3-(4-(2-hydroxyethoxy)-piperidino)--propyl)-phenothiåzin.

Idet man arbejder som i eksempel 12, men under anvendelse af 36,3 g (0,117 mol) 2-chlor-10—(3-chlorpropyl)-phenothiåzin, får man efter omkrystallisation af en blanding af absolut ethanol og ether 30 g (55$) hydrochlorid af 2-chlor-10-(3-(4-(2-hydroxy-ethoxy)-piperidino)-propyl)-phenothiåzin i form af hvide krystaller. Smp, 200-202°C i mikroskop med opvarmet objektbord.

Analyse: C22^28C^2^2^2S

beregnet: C$ 58,0 H$ 6,2 H$ 6,2 S$ 7,0 01$ 15,6 fundet: 58,0 6,3 6,0 7,1 15,4 lg 142318

Eksempel 16.

10-(,3-(4-(l<2<-dimethyl-2-hyclroiyethoxy)-piperldino)-propyl)~2--trifluormethylphenothlazln.

Man opløser 51,5 g (0,15 mol) 10-(3-chlorpropyl)-2-tri-fluormethylphenothiazin i 400 ml methylethyllceton. Til denne opløsning sætter man 22,5 g (0,15 mol) natriumiodid, 15,2 g (0,15 mol) triethylamin og dernæst 26 g (0,15 mol) l,2-dimethyl-2-(4-pl-peridyloxy)-ethanol. Man tilbagesvaler under omrøring i 20 timer. Efter afkøling eliminerer man ved fraeugning den dannede udfældning, og man inddamper det opnåede filtrat til tørhed. Der fås en olie, som man chromatograferer på 1 kg neutralt aluminiumoxid.

Ved eluering med ethylacetat får man 34,5 g (48$) 10-(3-(4-(1,2--dimethyl-2-hydroxyethoxy)-piperidino)-propyl)-2-trifluormethyl-phenothiazin i form af en klar ravfarvet olie.

Analyse: °25H31I'3ir202S

heregnet! C$ 62,5 # 6,5 5$ 5,8 S$ 6,7 fundet: 62,7 6,6 5,8 6,7

Eksempel 17.

Hvdroohlorldet af 10-(5-(4-(2-hydroxyethoxy)-plperidino)-propyl)--2-methoxyphenothiazin.

Idet man arbejder som i eksempel 12, men benytter 36,5 g (0,12 mol) 10-(3-chlorpropyl)-2-methoxyphenothiazin, får man efter omkrystallisation af en blanding af absolut ethanol og ether 34 g (63$) hydrochlorid af 10-(3-(4-(2-hydroxyethoxy)-piperidino)-pro-pyl)-2-methoxyphenothiazin i form af hvide krystaller.

Smp, 155°C under mikroskop med opvarmet objektbord.

Analyse: ^23^31^½^½^ beregnet: 0$ 61,2 H$ 6,9 N$ 6,2 S$ 7,1 01$ 7,9 fundet: 61,3 7,2 6,2 7,1 7,8

Eksempel 18.

Surt oxalat af lO-(5-(4-(3-hydroxypropoxy)-plperidino)-propyl)-2--trifluormethylphenothlazln.

Idet man arbejder som 1 eksempel 12, men under anvendelse af 24,8 g (0,072 mol) 10-(3-chlorpropyl)-2~trifluormethylpheno-thiazin og 11,5 g (0,072 mol) 3-(4-piperidyloxy)-propanol, får man 30 g 10-( 3-(4-(3-hydroxypropoxy)-piperidino)-propyl)-2-trifluor-methylphenothiazin i form af en olie, som man opløser i absolut ethanol, og som man behandler med 8 g oxalsyre. Man suger den dan- 20 T«23ft cede udfasldning fx« og lader den. omkrystallisere af acetone. Der fée 18 g (60#) anrt exalat af 10-(5-(4-(3-hydroxypropoxy) -piperi-dins)-propyl)-2-trif luormethylpheno thiazin i foxa af hvide krystaller.

Smp. 124-126°C under nikroekop ned opvarmet objektbord. Analyse: ^26^51^5^2^65 beregnet: C# 56,1 H# 5,6 B# 5,0 S# 5,8 fundet: 56,2 5,5 5,0 5,8

Eksempel 19.

Hydrochloridet af 10-(5-(4-( 2-hydroxyethoxy) -piperidino) -2-methyl-propyl)-phenothiazin.

Idet man arbejder som i eksempel 12, men benytter 19,5 g (0,0675 mol) 10-(5-chlor-2-methylpropyl)-phenothiazin, får man efter omkrystallisation af acetone 9,5 g (32#) hydrochlorid af 10—(3-(4-( 2-hydroxyethoxy) -piperidino) -2 -ae thy lpropyl) -phenothia-zin i form af hvide krystaller.

Smp. 1Q5-108°C under mikroskop med opvarmet objektbord. Analyse: ^25^51^^2^2^ beregnet: C# 65,3 ^ 7,2 H# 6,4 S# 7,4 Cl# 8,2 fundet: 62,9 7,4 6,2 7,3 8,2

Eksempel 20.

Hydrochloridet af 2-chlor-10-(5-(4-(2-hydroxyethoxy)-piperidino)--2 -me thy lpropyl) -phenothiazin.

Idet man arbejder som i eksempel 12, men under anvendelse af 30 g (0,0925 mol) 2-chlor-10-(3-chlor-2-methylpropyl)-phenothiazin, får man efter omkrystallisation af absolut ethanol 12,2 g (28#) hydrochlorid af 2-chlor-10-(3-(4-(2-hydroxyethoxy)-piperi-dino)-2-methylpropyl)-phenothiazin i form af hvide krystaller.

Smp. 212°C Tinder mikroskop med opvarmet objektbord.

Analyse: ^23^30^2^2°2S

beregnet: C# 58,8 H# 6,4 H# 6,0 S# 6,8 Cl# 15,1 fundet: 58,9 6,7 5,6 6,8 14,9

Eksempel 21.

Hydrochloridet af 10-(2-(4-(2-hydroxyethoxy)-piperidino)-l-propyl)--phenothiazin.

Idet man arbejder som i eksempel 11, men under anvendelse af 4,7 g (0,0147 mol) 10-(2-brom-l-propyl)-phenothiazin, får man _ 142318 21 efter omkrystallisation af acetonltril 5»6 g (58#) hydrochlorid af 10-(2-(4-(2-hyd roxyethoxy)-piperid ino)-1-propyl)-10-phen othiaz in i form af hvide krystaller.

Smp. 204-209°C under mikroskop med opvarmet objektbord. Analyse: C22H29Clir202S

beregnet: C# 62,8 H# 6,9 H# 6,7 S# 7,6 Cl# 8,4 fundet: 62,3 7,1 6,8 7,5 8,6

Eksempel 22.

Hydroohloridet af 10-(2-(4-(2-hydroxyethoxy)-piperidlno)-ethyl)--phenothiazin.

Idet man arbejder som i eksempel 12, men benytter 22,4 g (0,0855 mol) 10-(2-chlorethyl)-phenothiazin, får man efter omkrystallisation af acetonitril 10,6 g (30#) hydrochlorid af 10-(2-(4--(2-hydroxyethoxy)-piperidino)-ethyl)-phenothiazin i form af hvide krystaller,

Smp. 175-178°C under mikroskop med opvarmet objektbord. Analyse: C21H27C1Ii202S

beregnet: C# 62,0 H# 6,7 K# 6,9 S# 7,9 Cl# 8,7 fundet: 62,2 6,7 6,8 8,0 8,3

Eksempel 25.

Hydrochloridet af 10-(3-(4-(2-hydroxyethoxy)-piperidino)-propyl)~ -2-methylthiophenothiazln.

a) Hydroohloridet af 10-(3-(4-(2-hydroxyethoxy)-piperidino)-propyl)--2-methylthlophenothiazin.

Man opløser 15,1 g (0,0469 mol) lO-(3-chlorpropyl)-2Hnethyl-thiophenothiazin i 250 ml methylethylketon. Til denne opløsning sættes 7 g (0,0469 mol) natriumiodid, 4,74 g (0,0469 mol) triethyl-amin og 6,8 g (0,0469 mol) 2-(4-piperidyloiy)-ethanol. Man tilbagesvaler under omrøring i 20 timer. Efter afkøling fjerner man den dannede udfældning, og man inddamper det fremkomne filtrat til tørhed. Der fås en olie, som man opløser i methylenohlorid. Man vasker denne organiske opløsning med en vandig natriumbicarbonatop-løsning og derefter med vand, hvorpå man tørrer den og inddamper den, hvad der giver en olie, som man opløser i ethanol. Man behandl ler den fremkomne opløsning med en etheropløening af hydrogen-chlorid. Man suger den fremkomne udfældning fra og lader den omkrystallisere 2 gange af en blanding af absolut ethanol og ether.

Der fås 9 g (41#) hydrochlorid af 10-(3-(4-(2-hydroxyethoxy)-pipe- 22 ί*2318 ridino)-propyl)-2-methylthiophenothiazin i fora af hvide krystaller,

Smp. 158-160°C under mikroskop med opvarmet objektbord. Analyse: c23H3lG1S202S2 beregnet: C* 59,1 H* 6,7 N* 6,0 S# 13,7 Cl* 7,6 fundet: 58,8 6,8 6,0 13,7 7,3 b) 10—(3-ohlorpronvl)-2-methvlthiophenothiazin kan fremstilles ved indvirkning af l-brom-5-chlorpropan på 2-methylthisphenothia-zin i nærværelse af natriumamid, idet man arbejder i heptan, hvorefter følger en rensning ved chromatografi.

Momentant smeltepunkt 58'°C.

Analyse: G16H16C1NS2 beregnet: C* 59,7 E* 5,0 Cl* 11,0 fundet: 59,8- 4,9 11,0

Eksempel 24.

Hvdrochloridet af 10-(3-(4-(2-hvdroxvethoxv)-pineridlno)-2-methyl-pro uvl)-2-methoxyphenothiazin.

Idet man arbejder som i eksempel 11, men under anvendelse af 9,5 g (0,0297 mol) 10-(3-chlor-2-methylpropyl)-2-methoxypheno-. thiazinj får man 10-(3-(4-(2-bydrozyethoxy) -piperid ino)-2-methy1-propyl)-2-methoxyphenothiazin i form af en olie, som man opløser i ether. Man behandler den fremkomne opløsning med en etheropløs-ning af hydrogenchlorid. Man suger den fremkomne udfældning fra og lader den omkrystallisere af en blanding af absolut ethanol og ether. Der fås 4,8 g (35*) hydrochlorid af 10-(3-(4-(2-hydroxy-ethoxy)-piperidino)-2-methylpropy1)-2-methoxyphenothiazin i form af hvide krystaller.

Smp. 207°C under mikroskop med opvarmet objektbord.

Analyse: Cg^E^ClBgO^S

beregnet: C* 62,0 H* 7,2 K* 6,0 S* 6,9 Cl* 7,6 fundet: 62,0 7,3 6,0 7,0 7,4

Eksempel 25.

Hvdrochloridet af 10-(3-(4-(4-hydroxybutoxy)-piperidino)-propyl)--2-trlfluormethylphenothiazin #

Idet man arbejder som i eksempel 11, men under anvendelse af 49,7 g (0,145 mol) 10-(3-chlorpropyl)-2-trifluormethylphenothiazin og 25,5 g (0,145 mol) 4-(4-piperidyloxy)-butanol, får man 29 g (39*) hydrochlorid af 10-(3-(4-(4 -hyd roxybut oxy) -pipe rid ino) - ο» Υ423Λ8 23 -propyl )-2-trifluormethylphenothiaz in i fora af hvide krystaller.

Smp. 67°C under mikroskop ned opvarmet objektbord.

Analyse: c2 3^2^^3^2 °2S

beregnet: C# 58,1 tø 6,2 tø 5,4 S* 6,2 C# 6,9 fundet: 58,0 6,4 5,5 6,3 6,7

Eksempel 26.

10—(3-(4-(2-hexanoyloxyethoxv) -piperidine )-ργορτ! ) -2-trif Inoraethvl-phenothiazin.

Man opløser 18,1 g (0,04 mol) 10-(3-(4-(2-hydroxyethoxy)--piperidino)-propyl)-2-trifluormethylphenothiazin fremstillet soa angivet i eksempel 131 150 ml vandfrit benzen indeholdende 4,04 g (0,04 mol) triethylamin. Til denne opløsning sætter man dråbevis en opløsning af 5,36 g (0,04 mol) hexaaoylchlorid i 50 ml vandfrit benzen. Man omrører denne blanding i 48 timer ved stuetemperatur. Derpå eliminerer man den dannede udfældning, og man vasker benzenfiltratet med en 1 li vandig natriuabicarbonatopløsning og derefter med vand. Efter tørring og inddampning af benzenopløsningea opløser man den fremkomne olie i ether, og man tilsætter en opløsning af hydrogenohlorid i ether, hvorved det hydroohlorid af 10-(3-(4--(2-hydroxyethoxy)-piperidino)-propyl)-2-trifluormethylpheaothiazin, som ikke har reageret, fælder ud. Denne udfældning frasuges, hvorefter man lader en ammoniakstrøm boble gennem etherfiltratet. Efter frafiltrering af det dannede ammoniumchlorid og afdampning af etheren får man 15 g (68$) 10-(3-(4-(2-hexanoyloxyethoxy)-piperi-dino)-propyl)-2-trifluormethylphenothiazin i form af en klar ravfarvet olie.

Analyse: CggHjyP^ITgOjS

beregnet: tø 63,2 tø 6,8 tø 5,1 S# 5,8 fundet: 63,3 7,0 4,9 5,8

Eksempel 27.

10-(3-(4 -(2-heptano.vloxvethoxy )-piperidino )-propyl)-2-trif luor-methylphenothiazin og dets sure oxalat.

a) Fremstilling af basen:

Idet man arbejder som i eksempel 26, men under anvendelse af 5,26 g (0,0353 mol) heptanoylchlorid, får man 8,2 g (41#) 10-~(3-(4-(2-heptanoyloxyethoxy)-piperidino)-propyl)-2-trifluormethyl-phenothiazin i form af en klar ravfarvet olie.

24 ’42318

Analyse t °30H3 9^3¾0^3 beregnet: C$ 63,8 H$ 7,0 B$ 5,0 S?S 5,7 fundet: 63,8 7,2 4,9 5,8 b) Fremstilling af det sure oxalat.

Man opløser det ovenfor fremkomne 10-(3-(4-(2-heptanoyl-oxyethoxy)-piperidino)-propyl)-2-trifluormethylphenothiazin i absolut ethanol, og til den således dannede opløsning sætter man den støkiometriske mængde oralsyre. Man isolerer det sure oxalat af 10-(3-(4-(2-heptanoyloxye thoxy)-piperi d ino)-propyl)-2-trifluor-methylphenothiazin, som man omkrystalliserer af 95#'s ethanol.

Smp. 150°C under mikroskop med opvarmet objektbord.

Analyse: C32H4i:F3ir207S

beregnet: 0# 58,7 H$ 6,3 N$ 4,3 S# 4,9 fundet: 58,8 6,4 4,5 4,9

Eksempel 28.

10-(3-(4-(2-ootanoyloxyethoxv)-piperidino)-propyl)-2-trifluorme thvlphenothiazin.

Idet man arbejder som i eksempel 26, men under anvendelse af 6,48 g (0,04 mol) octanoylchlorid, får man 10,2 g (44$) 10-(3--(4-(2-octanoyloxyethoxy)-piperid ino)-propyl)-2-trifluormethy1-phenothiazin i form af en klar ravfarvet olie.

Analyse: beregnet: C$ 64,3 H$ 7,1 4,8 S $ 5,5 fundet: 64,5 7,4 4,8 5,4

Eksempel 29.

10-(3-(4-(2-nonanoyloxyethoxy)-piperid ino)-propyl)-2-trifluor-methylphenothiazin.

Idet man arbejder som i eksempel 26, men under anvendelse af 7,05 g (0,04 mol) nonanoylchlorid, får man 12 g (50$) 10-(3--(4-(2-nonanoyloxyethoxy) -piperid ino)-propyl)-2 -trifluormethyl-phenothiazin i form af en klar ravfarvet olie.

Analyse: C^gH^E^ITgO^S

beregnet: C$ 64,8 H$ 7,3 4,7 S$ 5,4 fundet: 64,8 7,4 4,7 5,5 25 142318

Eksempel 50.

10-(5-(4-(2-deoanoyloxyethoxy)-piperidino)-propyl)-2-triflttor-aethylphenothiagln.

Idet man arbejder som i eksempel 26, men under anvendelse 1 af 3,45 g (0,0182 mol) decanoylchlorid, får man 7,8 g (70*) 10-(3--(4-(2-decanoyloxyethoxy )-piperidlno)-propyl)-2-trifluormethyi-phenothiazin i form af en klar ravfarvet olie.

Analyses C^^H^^FjBgOjS

beregnet: 0*65,3 H* 7,5 H* 4,6 S* 5,3 fundet: 65,5 7,5 4,6 5,3

Eksempel 31.

10-.(3-(4-(2-(3 -faeptyloxypropionyloxy) -ethoxy) -plperid ino) -propyl) - 2- trlflpormethylphenothlagln.

a) 10-(3-(4-(2-(3-heptyloxyproplonyloxy)-ethoxy)-plperid ino)--pro pyl)-2-trifluormethylphenothiazin.

Idet man arbejder som i eksempel 26, men under anvendelse af 8,26 g (0,04 mol) 3-heptyloxypropionylchlorid, får man 14,9 g (60*) 10-(3-(4-(2-(3-iieptyloxypropionyloxy)-ethoxy)-piperidino)--propyl)-2-trifluormethylphenothiazin i form af en klar ravfarvet olie.

Analyse* C^^H^^F^HgO^S

beregnet: C* 63,6 H* 7,3 Jf* 4,5 S* 5,2 fundet: 63,7 7,5 4,4 5,1 b) Fremstilling af 3-heptyloxyproplonsyre.

Man opløser 25,3 g (1,1 mol) natrium i 464,8 g (4 mol) heptylalkohol opvarmet til 150°C. Man tilsætter derpå dråbevis under omrøring 54 g (0,49 mol) 3-chlorpropionsyre, hvorefter man fortsætter opvarmningen til denne temperatur i 2 timer. Der optræder en udfældning. Man afkøler, tilsætter 1,5 ml vand og ekstra-herer med ether. Man syraer den vandige fase med koncentreret svovlsyre og ekstraherer med ether. Etherfasen vaskes med vand, tørres og inddampes. Resten destilleres, og man får 49 g (52*) 3- heptyloxypropionsyre i form af en farveløs olie.

Kp. 165°C/15 mm Hg, n22 = 1,436.

Analyse: cioH20°3 beregnet: C* 63,8 H* 10,7 fundet: 64,2 10,9 26 142518 e) Fremstilling af 3-heptyloxypropionylchlorid.

Man opløser 49 g af syren ovenfor i 75 ml thionylchlorid og opvarmer til kogning under tilbagesvaling i 3 timer. Man af-damper overskuddet af thionylchlorid og destillerer resten. Der fås 40,5 g (76#) 3-heptyloxypropionylchlorid i form af en klar gul væske.

Kp. 76°C/0,0l mm Hg, n2^ = 1,437.

Analyse: cioH19G102 beregnet: Cl# 17,2 fundet: 17,6

Eksempel 32.

10-(3-(4-(2-(9 -und ecylenoyloxy)-ethoxy)-piperid ino)-propyl)-2-tri-fluormethylphenothiazin og dets sure oxalat.

a) Fremstilling af basen.

Idet man arbejder som i eksempel 26, men under anvendelse af 8,08 g (0,04 mol) 9-undeeylenoylchlorid, får man 7,3 g (30#) 10-(3-(4-(2-(9-und e cylenoyloxy)-ethoxy)-piperid ino)-propyl)-2-tri-fluormethylphenothiazin i form af en klar ravfarvet olie.

Analyse: ^34^45^3^2^3^ beregnet: C# 66,0 H# 7,3 U# 4,5 S# 5,2 fundet: 66,2 7,4 4,5 5,2 b) Fremstilling af surt oxalat.

Idet man arbejder som i afsnit b) i eksempel 27, men under anvendelse af den ovenfor fremstillede base, får man det sure oxalat af 10-(3-(4-(2-(9-undecylenoyloxy)-ethoxy)-piperidino)-propyl)-'-2-trifluormethylphenothiazin, som man lader omkrystallisere af en blanding af acetone og ether.

Smp. 122°C under mikroskop med opvarmet objektbord.

Analyse: C^gH^yF^HgOyS

beregnet: C# 61,0 H# 6,7 U# 4,0 S# 4,5 fundet: 61,1 6,9 3,9 4,6

Eksempel 33.

10-(3-( 4-(4-decanoyloxybutoxy)-piperid ino)-propyl)-2-trifluor-methylphenothiazin og dets sure oxalat.

a) Fremstilling af basen.

Idet man arbejder som i eksempel 26, men under anvendelse af 12,9 g (0,0269 mol) 10-(3-(4-(4-hydroxybutoxy)-piperidino)--propyl)-2-trifluormethylphenothiazin fremstillet som angivet i 27 142318 eksempel 25 og 5,65 g (0,0298 mol) decanoylohlorid, får man 8 g (47#) l0-(3-(4-(4-decanoyloxybutoxy)-piperidino)-propyl)-2-tri-fluormethylphenothiazin i form af en klar ravfarvet olie«

Analyse: C^H^gF^NgO^S

beregnet: C# 66,2 H# 7,8 N# 4,4 S# 5,1 fundet: 66,1 7,9 4,4 5,1 b) Fremstilling af surt oxalat.

Idet man arbejder som i afsnit b) i eksempel 27, men under anvendelse af den ovenfor fremstillede base, får man det sure oxalat af 10-(3-(4-(4-deeanoyloxybutoxy)-piperidino)-propyl)-2--trifluormethylphenothiazin, som man omkrystalliserer af en blanding af ethanol og ether.

Smp, 120°C under mikroskop med opvarmet objektbord.

Analyse: C^yHtj^F^IfgOyS

beregnet: C# 61,3 H# 7,1 5# 5,9 fundet: 61,4 7,0 4,0

Eksempel 54.

10-(3-(4-( 2-hexad e oanoyloxyethoxy)-pjperidino)-propyl)-2-trlfluorme thylphenothiazin og dets sure oxalat.

a) Fremstilling af basen.

Idet man arbejder som i eksempel 26, men under anvendelse af 15,2 g (0,0555 mol) hexadeeanoylchlorid, får man 11,5 g (50#) 10-(5-(4-(2-hexad eeanoyloxyethoxy)-piperid ino)-propyl)-2-triflu-ormethylphenothiazin i form af en klar ravfarvet olie.

Analyse: ^9^57^3^2^3^ beregnet: 0# 67,8 H# 8,3 If# 4,1 S# 4,6 fundet: 67,7 8,5 5,9 4,5 b) Fremstilling af det sure oxalat.

Idet man arbejder som i afsnit b) i eksempel 27, men under anvendelse af den ovenfor fremstillede base, får man det sure oxalat af 10-(3-(4-(2-hexadecanoyloxyethoxy)-piperidino)-propyl)-2--trifluormethylphenothiazin, som man lader omkrystallisere af 95#’s ethanol.

Smp. 150°C under mikroskop med opvarmet objektbord.

Analyse: C^^HggF^UgOyS

beregnet: C# 65,1 S# 7,6 N# 5,6 S# 4,1 fundet: 65,0 7,8 5,5 4,2 28 142318

Eksempel 35.

10—(5-(4-(2-decanoyloxyethoxv)-piPeridino)-propyl) -phenothiazin og dets hydrochloric!.

a) Erematilling af basen.

Han opløser 31 g (0,081 mol) 10-(3-(4-(2-hydroxyethoxy)--piperidino) -propyl)-phenothiazin (fremstillet som angivet i eksempel 11 eller 12) i 200 ml vandfrit tenzen indeholdende 8,2 g (0,081 mol) triethylamin. Man tilsætter dråbevis denne opløsning en opløsning af 15,4 g (0,081 mol) deeanoylchlorid i 100 ml vand-frit benzen. Man omrører denne blanding i 48 timer ved stuetemperatur. Derpå suger man den dannede udfældning fra, hvorefter man vasker benzenfiltratet med en vandig natriumbicarbonatopløsning og derefter med vand.

Efter tørring og inddampning af benzenopløsningen opløser man den fremkomne olie i ether, og man tilsætter en opløsning af hydrogenchlorid i ether. Man suger den dannede udfældning fra, og man omkrystalliserer 2 gange af absolut ethanol, hvad der giver hydroehloridet af 10-(3-(4-(2-decanoyloxyethoxy)-piperidino)-pro- ' pyl)-phenothiazin i form af hvide hygroskopiske krystaller.

Man suspenderer denne udfældning i vandfri ether og lader en ammoniakstrøm boble igennem. Efter fraskillelse af det dannede ammoniumchlorid ved filtrering og afdampning af etheren får man 20 g (46?6) 10-(3-(4-(2-decanoyloxyethoxy)-piperidino)-propyl)-phe-nothiazin i form af en klar ravfarvet olie.

-Analyse : beregnet: 07671,3 H76 8,6 11765,2 S76 6,0 •fundet: 71,5 8,8 5,2 5,8 "b) Fremstilling af hydroohlorid.

Hydroehloridet af 10-(3-(4-(2-decanoyloxyethoxy)-piperi-dino)-propyl)-phenothiazin, fremstillet som angivet ovenfor, isoleres og omkrystalliseres af absolut ethanol.

Momentant smp. 50°C (hygroskopisk).

Analyse: C32S47C1Ir203S

beregnet: C fo 66,8 Ef> 8,2 I176 4,9 S# 5,6 Cl# 6,2 fundet: 66,9 8,3 4,8 5,7 6,3

Eksempel 36, 10-(3-(4-(2-(3.4.5-trimethoxybenzoyloxy)-ethoxy)-piperidino)-pro-pyl)-2-trifluormethylphenothiazin.

Idet man arbejder som i eksempel 35, men under anvendelse 29 142318 af 18,7 g (0,04 mol) 10-(3-(4-(3-hydroxypropoxy)-piperidino)-pro-pyl)-2-trifluormethylphenothiazin (fremstillet som angivet i eksempel 18) og 9,2 g (0,04 mol) 3,4,5-trimethoxybenzoylciilorid, får man 8,5 g (33$) 10-(3-(4-(2-(3,4,5-trimethoxybenzoyloxy)--ethoxy)-piperidino)-propyl)-2-trifluormethylphenothiazin i form af en klar ravfarvet olie.

Analyse: C^^H^yP^ligOgS

beregnet: C$ 61,3 H$ 5,8 K$ 4,3 S$ 5,0 fundet: 61,5 5,9 4,2 5*0

Eksempel 37.

10—(3-(4-(3-aoetoxypropoxy)-piperidino)-propyl)-2-trifluormethyl-phenothiazin.

Idet man arbejder som i eksempel 33* men under anvendelse af 18,7 g (0,04 mol) 10-(3-(4-(3-hydroxypropoxy)-piperidino)-pro-pyl)-2-trifluormethylphenothiazin (fremstillet som angivet i eksempel 18) og 3,14 g (0,04 mol) acetylchlorid, får man 10 g (49$) 10-(3-(4-(3-aoetoxypropoxy)-piperidino)-propyl)-2-trifluormethyl-phenothiazin i form af en klar ravfarvet olie.

Analyse: c26B3iF5N2o3s beregnet: C$ 61,4 H$ 6,1 K$ 5,5 S$ 6,3 fundet: 61,3 6,2 5,6 6,4

Eksempel 38.

10-(3-(4-(4-acetoxybutoxy)-piperid ino)-propyl)-2-trifluormethyl-phenothiazin.

Idet man arbejder som i eksempel 35, men under anvendelse af 14,8 g (0,0308 mol) 10-(3-(4-(4-hydroxybutoxy)-piperidino)--propyl)-2-trifluormethylphenothiazin (fremstillet som angivet i eksempel 25) og 2,65 g (0,0338 mol) aoetylchlorid, får man 10,6 g (66$) 10-(3-(4-(4-acetoxybutoxy)-piperidino)-propyl)-2-trifluor-methylphenothiazin i form af en klar ravfarvet olie.

Analyse: Ogyli^F^NgO^S

beregnet:· C$ 62,0 H$ 6,4 H$ 5,4 S$ 6,1 fundet: 62,0 6,5 5,2 6,1

Eksempel 39.

10-( 3-(4-( 2-octanoyloxye thox.v)-piperid ino)-propyl)-2-trif luormethyl-phenothiazin.

Man opløser i rækkefølge i 250 ml methylethylketon 6,16 g 30 tttst* (0,0412 mol) natriumiodid, 14,1 g (0,0412 mol) 10-(3-chlorpropyl)--2-trif luormethylphenothiazin, 11,2 g (0,0412 mol) 2-(piperidyl-oxy)-ethyloetanoat og 4,16 g (0,0412 mol) triethylamin. Han til- t bagesvaler onder omrøring i 20 timer· Efter afkøling eliminerer man den dannede udfældning, og man inddamper det opnåede filtrat til tørhed. Der fåa en olie, som man opløser i methylenehlorid.

Han Tasker denne organiske opløsning med en yandig natriumbicar-bonatopløsning og derefter med vand, hrorpå man tørrer den og inddamper den, hvad der giver en olie, som man opløser i ether·

Han behandler den opnåede opløsning med en etheropløsning af hy-drogenehlorid, hvorved det hydrochlorid af 2-(4-piperidyloxy)--octanoat, som ikke har reageret, fælder ud. Man suger denne udfældning fra, og man lader ammoniak boble gennem etherfiltratet.

Han frasuger det dannede ammoniumchlorid, afdamper etheren og får 17,8 g (75$) 10-(3-(4-(2-octanoyloxyethoxy)-piperidino)-pro-pyl) -2-trifluormethylphenothiazin i form af en klar ravfarvet olie.

I.S.spektret og tyndtlagschromatografi viser, at dette produkt er identisk med det i eksempel 28 .opnåede.

Eksempel 40.

10—(5-(4-(2-acetoxyethoxy)-piperidino)-propyl)-2-trifluormethyl-phenothiazin.

Idet man arbejder som i eksempel 39, men under anvendelse af 17,5 g (0,093 mol) 2-(4-piperidyloxy)-ethylacetat, får man 9,7 g (21$) 10-(3-(4-(2-acetoxyethoxy)-piperidino)-propyl)-2-tri-•fluormethylphenothiazin i form af en klar ravfarvet olie.

Analyses ^25¾ 9^3^2^3^ beregnet: C$ 60,7 H$ 5,9 W° 5,7 S$ 6,5 fundets 60,9 6,0 5,6 6,5

Eksempel 41.

10-(3.(4-(2-heptyloxycarbonyloxyethoxv)-piperidino)-propyl)-2--trifluormethvlphenothiazin.og dets sure oxalat.

a) Fremstilling af basen.

Idet man arbejder som i eksempel 26, men under anvendelse af 7,27 g (0,0407 mol) heptylchlorformiat i stedet for 5,36 g hexanoylchlorid, får man 8,9 g (37$) 10-(3-(4-(2-heptyloxycarbo-nyloxyethoxy) -piperid ino)-propyl)-2-trifluormethylphenothiazin i form af en klar ravfarvet olie.

31 1**318

Analyse: C3i®4i*3^2°4S

beregnet: C# 62,6 H# 7,0 H# 4,7 S# 5,4 fundet: 62,8 7,1 4,7 5,4 b) Fremstilling af surt oxalat.

Idet man arbejder som i afsnit b) i eksempel 27, men under anvendelse af den ovenfor fremstillede base, får man det aure oxalat af 10-(3-(4-(2-heptyloxycarbonyloxyethoxy)-piperidino)-pro-pyl)-2-trifluormethylphenothiazin, som man omkrystalliserer af en blanding af acetone og ether.

Smp. 114°0 under mikroskop med opvarmet objektbord.

Analyse: C^H^FjffgOg3 beregnet: C# 57,8 H# 6,3 B# 4,1 S# 4,7 fundet: 58,0 6,3 4,1 4,7

Eksempel 42.

10-( 3-(4-( 2-undeoyloxyoarbonvloxvethoxy)-pjperidino)-propyl)-2--trlfluormethylphenothlazin.

a) Fremstilling af baBen.

Idet man arbejder som i eksempel 26, men under anvendelse af 9,6 g (0,0407 mol) undeoylchlorformiat i stedet for 5,36 g hexanoylchlorid, får man 8 g (30#) 10-(3-(4~(2-undecyloxycarbo-nyloxyethoxy)-piperidino)-propyl)-2-trifluormethylphenothiazin i form af en klar ravfarvet olie.

Analyse: ^35^49^3^2^43 beregnet: C# 64,6 H# 7,6 B# 4,3 S# 4,9 fundet: 64,3 7,6 4,4 4,9 b) Fremstilling af surt oxalat.

Idet man arbejder som i afsnit b) i eksempel 27, men under anvendelse af den ovenfor fremstillede base, får man det sure oxalat af 10-(3-(4-(2-undecyloxycarbonyloxyethoxy)-piperidino)--propyl)-2-trifluormethylphenothiazin, Bom man omkrystalliserer af 95#’s ethanol.

Smp. 115°C. under mikroskop med opvarmet objektbord.

Analyse: CjyH^-jFjBgOgS

beregnet: C# 60,0 H# 6,9 N# 3,8 S# 4,3 fundet: 59,3 6,9 3,8 4,4 c) Undeoylchlorformiat fremstilles efter H. Bajer, P. Chabrier og R. Griudicelli, Bull. Soc. Chim., 1955, side 1189, ved indvirkning af en toluenopløsning af phosgen på undecylalkohol.

32 142318

Ep. 95-100°C/0,05 mm Hg, n2^ = 1,437.

Analys e : 0^¾ ^C102 "beregnet: Cl$ 15,1 fundet: 15,5

Eksempel 45.

10—(5-( 4-( 2-propionyloxyethoxy) -piperid ino) -propyl) -2 -trif luorme thy lphenothlazin.

a) 10-(5-(4-(2-hydroxyethoxy)-plperldino)-propyl)-2-trifluormethylphenothiazin.

Man opløser 40 g 10-(5-chlorpropyl)-2-trifluormethylphenothiazin i 350 ml me thy le thy lice ton. Til denne opløsning sætter man 17,6 g natriumiodid, 11,8 g triethylamin og 17 g 2-(4-piperidyl-oxy)-ethanol. Man opvarmer til tilbagesvaling i 20 timer. Efter afkøling eliminerer man ved frasugning den dannede udfældning og inddamper filtratet til tørhed. Her fås 10-(3-(4-(2-hydroxy-ethoxy)-piperidino)-propyl)-2-trifluormethylphenothiazin i form af en olie, som man renser i form af hydrochloridet. Til det fremkomne olieagtige produkt sætter man en blanding af ether og fortyndet saltsyre. Man frasuger den dannede udfældning og omkrystal-liserer den af 95^'s ethanol. Der fås 40,5 g hydrochlorid af 10-~(3-(4-(2-hydroxyethoxy)-piperidino)—propyl)-2-trifluormethylphenothiazin i form af hvide krystaller. Man lader derefter en ammoniakstrøm passere en ethersuspension af dette produkt, hvorefter man eliminerer den dannede udfældning og inddamper til tørhed. Her fås 10-(5-(4-(2-hydroxyethoxy)-piperidino)-propyl)-2-•-trifluormethylphenothiazin i form af en olie.

b) 10-(5-(4-(2-propionyloxyethoxy)-piperid ino)-propyl)-2-trifluormethylphenothiazin.

Man opløser 22,6 g 10-(5-(4-(2-hydroxyethoxy)-piperidino)--propyl)-2-trifluormethylphenothiazin i den blanding, som dannes af 185 ml vandfrit benzen og 7 ml triethylamin.

Til denne opløsning sætter man en opløsning af 4,62 g propionylchlorid i 60 ml vandfrit benzen, omrører i 48 timer ved stuetemperatur, eliminerer den dannede udfældning, vasker benzen-filtratet med en vandig natriumbicarbonatopløsning og derefter med vand. Efter tørring og inddampning af benzenopløsningen opløser man den fremkomne olie (25,3 g) i ether og tilsætter en opløsning af hydrogenchlorid i ether, hvorved det 10-(3-(4-(2-hy-droxyethoxy)-piperidino)-propyl)-2-trifluormethylphenothiazin, 33 H2318 som ikke har reageret, falder ud i form af hydroohlorid. Man eliminerer denne udfaldning ved frasugning, og man lader en ammoniak-strøm "boble gennem etherfiltratet. Efter fjernelse af det dannede ammoniumchlorid ved filtrering og afdampning af etheren får man 18 g 10-(3-(4-(2-propionyloxyethoxy)-piperidino)-propyl)-2-trl-fluormethylphenothiazin i form af en klar ravfarvet olie, eom er opløselig i ether og ethanol.

Analyse: ^26^31^3¾^ = 508,6 beregnet: C* 61,39 HØ 6,14 HØ 5,51 Sø 6,30 fundet: 61,36 6,30 5,60 6,30 I.R.spektrum:

Tilstedeværelse af ester-C=0 ved 1735 cm’1, af 0=0 ved 1250 til 1080 cm”1 og af -C?3 ved 1330, 1168 og 1120 cm’1

Eksempel 44.

10-(3-(4-(2 -butyryloxyethoxv) -pjperid ino) -propyl) -2 -trifluor-me thylphenothiazin.

Man opløser 22,6 g 10-(3-(4-(2-hydroxyethoxy)-piperidlno)--propyl)-2-trifluormethylphenothiazin (fremstillet efter fremgangsmåden i afsnit a) i eksempel 43) i en blanding af 185 ml vandfrit benzen og 7 ml triethylamin.

Til denne opløsning setter man en opløsning af 5,32 g butyrylchlorid i 60 ml vandfrit benzen og omrører i 48 timer ved stuetemperatur.

Man eliminerer den dannede udfældning, vasker benzenfiltratet med en vandig opløsning af natriumbicarbonat og derefter med vand.

Efter tørring og inddampning af benzenopløsningen opløser man den fremkomne olie i ether og tilsætter en etheropløening af hydrogenchlorid. Det uomsatte 10-(3-(4-(2*-faydroxyethoxy)-piperi-dino)-propyl)-2-trifluormethylphenothiazin fælder ud i form af hydroohlorid. Man eliminerer denne udfældning ved frasugning,og ved tilsætning af hydrogenchlorid i ether udfælder man det ønskede produkt i form af hydroohlorid.

Man suspenderer det fremkomne produkt i ether og lader en ammoniakstrøm boble igennem. Efter eliminering af det dannede ammoniumchlorid ved filtrering og fordampning af etheren får man 5,7 g 10-(3-(4-(2-butyryloxyethoxy)-piperidino)-propyl)-2-tri-fluormethylphenothiazin i form af en klar ravfarvet olie, som er opløselig i ether og ethanol.

34 142318 .Analyses = 522,6 beregnet: Q% 62,05 6,56 5,56 S?6 6,15 fundet* 62,1 6,4 5,26 6,1 I.R.spektrum:

Tilstedeværelse af ester-C=0 ved 1755 cm-1 og af -CF^ ved 1550, 1167 og 1120 cm-1.

Eksempel 45» 10—(5-(4-(2-valeryloxvethoxy)-pjperid ino)-propyl)-2-trifluor-me thvlphenothiazin.

Man opløser 22,6 g 10-(5-(4-(2-hydroxyethoxy)-piperidino)--propyl)-2-trifluormethylphenothiazin (fremstillet som angivet i afsnit a) 1 eksempel 45) i en blanding af 180 ml vandfrit benzen og 7 ml triethylamin.

Til denne opløsning sætter man en opløsning af 6,02 g valerylchlorid i 60 ml vandfrit benzen, og man omrører i 48 timer ved stuetemperatur, hvorefter man eliminerer den dannede udfældning og vasker benzenfiltratet med en vandig natriumbicarbonat-opiøsning. Efter tørring og inddampning af benzenopløsningen opløser man den fremkomne olie i ether og tilsætter en opløsning af hydrogenchlorid i ether. Eet uomsatte 10-(5-(4-(2-hydroxyethoxy)--piperidino)-propyl)-2-trifluormethylphenothiazin fælder ud i form af hydrochlorid, Man eliminerer denne udfældning ved frasugning og ved tilsætning af hydrogenchlorid i ether, og man udfælder det ønskede produkt i form af hydrochloridet. Eet fremkomne produkt suspenderes i ether, og man lader en ammoniakstrøm boble .gennem suspensionén.

Efter frafiltrering af det dannede ammoniumchlorid og fordampning af etheren får man 10-(5-(4-(2-valeryloxyethoxy)--piperidino)-propyl)-2-trifluormethylphenothiazin, som man renser ved dannelse af oxalatet ved tilsætning af oxalsyre i en alkoholopløsning af basen. Man omkrystalliserer det fremkomne oxalat af 95#'s ethanol. Man suspenderer oxalatet i ether og lader en ammoniakstrøm boble igennem. Efter filtrering og fordampning af etheren får man 8,9 g 10-(3-(4-(2-valeryloxyethoxy)-pipe-ridino)-propyl)-2-trifluormethylphenothiazin i form af en klar ravfarvet olie, som er opløselig i ether og ethanol.

Analyse: ^28^55^3^208 = 536,6 beregnet: C$6 62,67 H# 6,58 5,22 S$ 5,97 fundet: 62,8 6,7 5,2 5,8 ,c 142318 00 I.R.spektrum:

Tilstedeværelse af ester-C=0 ved 1735 cm“^ og af -CE^ ved 1330, 1167 og 1121 cm-1.

Eksempel 46.

10-(3-(4-(2-(2-fflethylheptanoyloxy)-ethoxy)-plperidino)-propyl)--2-trifluormethylphenothiazin.

I en kolbe indfører man 13,55 g 10-(3-(4-(2-hydroxyethoxy)--piperidino)-propyl)-2-trifluormethylphenothiazin (fremstillet efter fremgangsmåden ifølge afsnit a) i eksempel 43), 5,4 ml tri-ethylamin og 100 ml vandfrit benzen.

Til denne opløsning sætter man en opløsning af 5,7 g 2--methylheptansyrechlorid i 50 ml vandfrit benzen og omrører ved stuetemperatur i 24 timer. Man eliminerer derpå den dannede udfældning, vasker benzenfiltratet med en vandig natriumbicarbonat-opløsning og derefter med vand.

Efter tørring og inddampning af benzenopløsningen får man en olie, som man renser ved chromatografi på silicagel. Efter elué-ring med etfcanol og afdampning af opløsningsmidlet får man 5,2 g 10-( 3 - (4-(2 - (2 ηβθ thy lhept anoyloxy)-ethoxy)-piperid ino)-propyl)--2-trifluormethylphenothiazin i form af en klar olie.

Analyse: = 578,73 beregnet: 0# 64,33 7,14 B* 4,84 & 9,85 S$ 5,54 fundet: 64,0 7,1 4,7 9,6 5,5 I.R.spektrum (chloroform):

Tilstedeværelse af ester-C=0 ved 1733 cm“^

Eksempel 47.

Hydrochloridet af 10-( 5-(4-( 2-hydroxyethox.v)-4-methylplperldlno)--propyl)-2-trifluormethylphenothiazin.

Man opløser 8,7 g 10-(3-chlorpropyl)-2-trifluormethylphenothiazin i 50 ml methylethylketon. Til denne opløsning sætter man 8,12 g natriumiodid, 5,5 g triethylamin og 8,7 g (4-methyl-4-pi-peridyl)-2-oxyethanol opløst i 50 ml methylethylketon.

Man opvarmer til tilbagesvaling i 20 timer. Efter afkøling eliminerer man den dannede udfældning ved frasugning, og man afdamper det fremkomne filtrat under formindsket tryk. Man optager resten i methylenchlorid, vasker den fremkomne organiske opløsning med en vandig natriumbicarbonatopløsning'og derefter med vand, tørrer og inddamper til tørhed.

142318 56

Man tehandler det eåledee fremkomne 10-( 5-(4-( 2-hydroxy-e thoxy) -4-methylpiperid ino) -propyl) -2 -trif luorme thylphenothiazin i acetone ned en etheropløsning af hydrogenchlorid, frastiger den fremkomne udfældning og omkrystalliserer den af en blanding af acetone og ethanol i forholdet 10:1, Der fås 9,1 g hydrochlorid af 10-(3-( 4-(2-hydroxyethoxy)-4-methylpiperidino) -propyl)-2-tri-fluormethylphenothiazin i form af hvide krystaller, som er opløselige i ethanol, lidet opløselige i acetone og uopløselige i ether og vand. Smp. 218°C.

Analyse: Cg^H^øClF^g0^ = 505,02 beregnet: C# 57,50 Έ& 6,01 5,57 6,57 Cl^ 7,05 fundet: 57,5 6,2 5,4 6,4 6,8 I.E.spektrum (chloroform):

Tilstedeværelse af HH ved 2550 em“^ og af OH ved 5550 cm”^ tr.Y.spektrum (ethanol): ved 507 nm ε = 5.520 max ^max ved 257,5 nm ε = 52,750 Eksempel 48.

10-(5-(4-(2 -heutanovloxye thoxy) -4-meth.vlpiperid ino) -propyl) -2 --trifluorme thylphenothiaz in.

Man opløser 10,8 g 10-(3-(4-(2-hydroxyethoxy)-4-methyl-piperidino)-propyl)-2-trifluormethylphenothiazin (fremstillet som angivet i eksempel 47) i 100 ml vandfrit benzen indeholdende 4,2 ml triethylamin.

Man afkøler den fremkomne opløsning til 5°C og tilsætter dråbevis i løbet af ca. 30 minutter en opløsning af 4,45 g heptan-syrechlorid i 50 ml vandfrit benzen. Man omrører den fremkomne blanding i 24 timer ved stuetemperatur. Derpå eliminerer man den dannede udfældning, og man vasker benzenfiltratet med en 5$'s vandig natriumbiearbonatopløsning og derefter med vand.

Efter tørring og inddampning til tørhed af benzenopløsningen får man 12,5 g af et olieagtigt råprodukt, som man renser ved chromatografi på silicagel. Man eluerer med ethanol og får 10 g af et produkt, som man behandler med aktivkul.

Efter filtrering og eliminering af opløsningsmidlet får man 6,5 g 10-(3-(4-(2-heptanoyloxyethoxy)-4-methylpiperidino)--propyl)-2-trifluormethylphenothiazin i form af en gul olie, som er opløselig i ether og ethanol og lidet opløselig i vand.

Analyse s WAV = 578'75 beregnet: C* 64,53 H* 7,14 F# 9,85 N# 4,84 S# 5,54 fundet: 64,3 7,2 9,9 4,5 5,3 37 1*2318

Eksempel 49«

Hvdroohloridet af 10 - (5 -(4-ethvl-4-(2-hydroxyethoxv) -pjperldlno)--propyl) -2 -trifluormethylphenothiazin.

Man opløser 37,7 g 10-(3-chlorpropyl)-2-trifluormethy1-phenothiazin i 100 ml methylethyIketon. Til denne opløsning sættes 16,5 g natriumiodid, 11,1 g triethylamin og 19 g (4-ethyl-4-pipe-ridyl)-2-oxyethanol i 100 ml methylethylketon. Man opvarmer til tilbagesvaling i 20 timer.

Efter afkøling eliminerer man den dannede udfældning ved frasugning, og man inddamper det fremkomne filtrat til tørhed.

Derpå optager man resten i methylenchlorid, vasker den fremkomne organiske opløsning med en vandig natriumbiearbonatopløsning og derpå med vand, tørrer og inddamper til tørhed. Man behandler resten opløst i en blanding af ethanol og ether med en etheropløs-ning af hydrogenchlorid. Man suger den dannede udfældning fra og lader den omkrystallisere af isopropanol og derefter af aeeto-nitril. Der fåe 27 g hydrochlorid af .10 - (3’-(4-sthyl-4-(2-hydroxy-ethoxy)-piperidino)-propyl)-2-trifluormethylphenothiazin i form af hvide krystaller, som er opløselige i chloroform, vand, vand tilsat saltsyre samt methylenchlorid. Smp. 204°C.

Analyse: ^25^32^^3½¾^ “ 517,07 beregnet: 0JÉ 58:,08 H# 6,20 N$ 5,42 PJÉ 11,04 CljC 6,87 6,21 fundet: 57,9 6,4 5,5 11,1 7,1 6,4 I.R.spektrum (chloroform):

Tilstedeværelse af OH ved 3610 οη"^ og af Η.7,spektrum (ethanol): λ___ ved 259 nm ε = 32.200 ΖΠ&Χ

Xmax ved 506 nm ε = 7.500

Eksempel 50.

Hydrochlorid et af 10-(3-(4-(2-hydroxyethoxy)-4-propylpiperldlno)--propyl)-2-trifluormethylphenothiazin.

Man opløser 10 g 10-(3-chlorpropyl)-2-trifluormethylphenothiazin i 50 ml methylethylketon. Til denne opløsning sættes 4,36 g natriumiodid, 2,9 g triethylamin samt dråbevie 5,4 g (4-propyl-4--piperidyl)-2-oxyethanol opløst i 50 ml methylethylketon. Man op- 38 M®m varmer til tilbagesvaling i 24 timer.

Efter afkøling eliminerer man ved frasugning den dannede udfældning, og man inddamper det fremkomne filtrat under vakuum.

Han optager resten i methylenchlorid og vasker den organiske opløsning, som fås, med en vandig natriumbicarbonatopløsning og derefter med vand. Han tørrer denne opløsning og inddamper den under vakuum.

Der fås 14,2 g 10-(3-(4-(2-hydroxyethoxy)-4-propylpiperi-dino)-propyl)-2-trifluormethylphenothiazin i form af et beigefarvet produkt, som man opløser i 50 ml ethanol.

Man behandler den opnåede opløsning med en etheropløsning af hydrogenchlorid. Man udfælder hydroehloridet ved tilsætning af ether. Man frasuger den fremkomne udfældning, vasker den med ether og omkrystalliserer den af acetonitril. Der fås 7 g hydrochlorid af 10-(3-(4-(2-hyd roxyethoxy)-4-propylpiperid ino)-propyl)-2-tri-fluormethylphenothiazin i form af hvide krystaller med smp. 192°C. Analyse: ^26^34^3^1^02^ = 531,08 beregnet: 0# 58,80 8$ 6,45 8$ 10,73 6,68 B£ 5,27 S?6 6,04 fundet: 58,9 6,4 ‘11,1 6,9 5,0 6,0 I.E.spektrum (chloroform): 4.

fils ted eværelse af BH eg af frit og bundet OH.

U.V.spektrum (ethanol): λ___ ved 259 nm ε = 33.200

mQX

λ_β_ ved 309 nm ε = 3.560

lBcLX

Eksempel 51.

Hydroehloridet af 10-(3- ( 4-heptyl-4-(2-hydroxyethoxy )-piperidino)--propy1)-2-trifluormethylphenothiazin.

Man opløser 14,1 g 10-(3-ehlorpropyl)-2-trif luormethylphenothiazin i 50 ml methylethylketon. Til denne opløsning sætter man 6,14 g natriumiodid, 4,15 g triethylamin samt 10 g (4-heptyl--4-piperidyl)-2-oxyethanol opløst i 50 ml methylethylketon. Man opvarmer til tilbagesvaling under omrøring i 40 timer. Efter afkøling eliminerer man ved frasugning den dannede udfældning, og man inddamper det fremkomne filtrat til tørhed. Man optager resten i methylenchlorid, vasker den fremkomne organiske opløsning med en vandig natriumbicarbonatopløsning og derefter med vand og tørrer denne opløsning, hvorefter man inddamper den.

Man behandler derefter det fremkomne l0-(3-(4-heptyl-4-(2--hydroxyethoxy)-piperidino)-propyl)-2-trifluormethylphenothiazin 142318 39 med en etheropløsning af hydrogenchlorid. Man auger den fremkomne udfældning fra og omkryetallieerer den af en blanding af ethanol og ether. Der fåa 7,8 g hydrochlorid af 10-(3~(4~heptyl-4-(2--hydroxyethoxy)-piperidino)-propyl)-2-trifluormethylphenothiazin i form af hvide krystaller, som er opløselige i ethanol og uopløselige i vand og ether. Smp. 180°C.

Analyse: C^QH^ClF^NgSOg “ 587,17 beregnet: 0% 61,56 K$ 7,21 Cl* 6,04 H* 4,77 F* 9,71 fundet: 61,1 7,0 6,2 4,5 9,7 I,R.spektrum (chloroform):

Tilstedeværelse af HH^ ved 2600 cm”1, af OH ved 3510 cm”'*' og af -CF3 fra 1520 til 1340 cm”1 og fra 1118 til 1165 cm”1.

Eksempel 52.

10—(3-(4-heptvl-4-(2-propionyloiyetfaoxy)-plperidino)-propyl)-2--trifluormethylphenothiazin.

Man opløser 5,5 g 10-(3-(4*-heptyl-4-(2-hydroxyethoxy)--piperidino)-propyl)-2-trifluormethylphenothiazin fremstillet som i eksempel 51 i 50 ml vandfrit benzen indeholdende 1,17 g triethyl-amin. Til denne opløsning sættes dråbevis en opløsning af 1,21 g propionylehlorid i 20 ml vandfrit benzen. Man omrører denne blanding i 50 timer ved stuetemperatur. Derpå eliminerer man den dannede udfældning, og man vasker det fremkomne benzenfiltrat med en vandig natriumbicarbonatopløsning og derefter med vand. Efter tørring og inddampning af benzenopløsningen får man 5,1 g af et olie-agtigt råprodukt, som man renser ved udfældning i form af surt oxalat ved tilsætning af oxalsyre. Man frasuger den .dannede udfældning og omkrystalliserer den af en blanding af ethanol og ether.

Der fås 5,15 g surt oxalat af 10-(3-(4-heptyl-4-£-propionyloxy-ethoxy)-piperidino)-propyl)-2-trifluormethylphenothiazin. Man sus-penderer denne udfældning i vandfri ether og lader en ammoniakstrøm boble igennem. Efter frasklllelse af det dannede ammonium-oxalat ved filtrering og afdampning af etheren får man 2,4 g 10--(3-(4-heptyl-4-(2-propionyloxyethoxy)-piperidino)-propyl)-2-tri-fluormethylphenothiazin i foim af en farveløs olie.

Analyse: C^H^F^NgO^S = 606,77 beregnet: C* 65,50 H* 7,48 F* 9,4 H* 4,62 S* 5,3 fundet: 65,0 7,4 9,7 4,8 5,3 40 1423T8 I.B.spektrum (chloroform):

Tilstedeværelse af ester-0=0 ved 1754 cm-1, af des. for pheno-thiaziner karakteristiske 0*0 ved 1568 og 1600 em”1 og af -0Ϊ5 fra 1522 til 1555 esT1 og fra 1122 til 1165 cm*1.

Eksempel 55* 10-( 4-( 2-decanovloxvethox.v) -4-meth.vlpiperidino) -propyl)-2-tri- fluorme thylphenothia2in.

fris A: 10-(5-(4-(2-hvdrozvethoxv)-4-methylpiperidino)-propyl)--2-trif luormethvlpheno thiazin.

Mån opløser 18,7 g 10-(5-chlorpropyl)-2-trifluormethyl-phenothiazin i 50 ml methylethylketon. Til denne opløsning sætter man 8,12 g natriumiodid, 5»5 g triethylamin og derefter 8,7 g (4-methyl-4-piperidyl) -2—oxyethanol opløst i 50 ml methylethylketon.

Man tilhagesvaler i 20 timer. Efter afkøling eliminerer man den faste fase ved frasugning og inddamper det opnåede filtrat under formindsket tryk. Man optager resten i methylenchlorid, vasker den opnåede organiske opløsning med en vandig natriumbicarbonatopløsning og derefter med vand. Man tørrer og inddamper under vakuum. Der fås 20 g 10-(5-(4-(2-hy droxye thoxy)-4-methylpiperidino)-propyl)--2-trifluormethylphenothiazin, som man uden yderligere rensning benytter i det næste trin.

Trin B; 10-(5-(4-(2-d ecanovloxyethoxy)-4-methylpiperidino)-propyl)--2-trifluormethylphenothiaz in.

Man opløser 9,5 g l0-(5~(4-(2-hydroxyethoxy)-4-methylpipe-' ridino)-propyl)-2-trifluormethylphenothiazin i 50 ml vandfrit benzen indeholdende 2,2 g triethylamin.

Man afkøler den fremkomne opløsning til 10°G og tilsætter dråbevis en opløsning af 4,2 g deeansyrechlorid i 20 ml vandfrit benzen. Man omrører den fremkomne blanding i 20 timer ved stuetemperatur. Efter vaskning af benzenopløsningen med vand og omrøring af benzenopløsningen i 4 timer i nærværelse af 100 ml mættet natri-umbicarbonatopløsning fradekanterer man den organiske fase og inddamper den. Der fås 11,6 g olieagtigt råprodukt, som man renser ved chromatografi på silicagel under eluering med en blanding af cyelohexan og triethylamin i forholdet 99:1. Efter eliminering af opløsningsmidlet får man 7 g 10-(5-(4-(2-decanoyloxyethoxy)-4-methyl-piperidino)-propyl)-2-trifluormethylphenothiazin i form af en gul olie.

Analyse t C^E^^O^S

beregnet: C# 65,78 B# 7,63 H 9,18 S£ 4,51 S$ 5,17 fundet: 66,0 7,7 9,3 4,4 5,3 41 142318

Eksempel 54.

10.(5.-.(4..(2-methy lheptanoyloxy-2-ethoxy)-4 Hnethylpiperidiao)-propyl)--2-trifluormethylphenothiazin.

Man opløser 6,05 g 10-(3-(4-(2-hydroxyethoxy)-4-methylpipe-ridino)-propyl)-2-trifluormethylphenothiazin i 50 ml vandfrit benzen indeholdende 1,7 g triethylamin. Man tilsetter dråbevie ved 10°C en opløsning af 2,7 g 2-methylheptansyrechlorid i 10 ml vand-frit benzen, hvorefter man omrører den opnåede blanding i 20 timer ved stuetemperatur. Efter vasknlng med vand af benzenopløsningen omrører man denne i 4 timer i nserv®relse af en mættet natriumbiear-bonatopløsning, man dekanterer den organiske fase, og man inddamper. Man renser det opnåede olieagtige produkt ved chromatografi på sili-cagel under eluering med en blanding af cyclohexan og triethylamin i forholdet 99*1. Man får 6,5 g 10-(3-(4-(2-eethyl-2-heptanoyloxy-ethoxy) -4-methylpiperidino)-propyl)-2-trifluormethylphenothiazin i form af en gul olie.

Analyse: ^32^43^3^2^3^ beregnet: C* 64,84 H* 7,31 4,73 H 9,61 S* 5,41 fundet: 65,1 7,5 4,5 9,7 5,3

Eksempel 55.

10-(3-(4-(2-hexadeoanoyloxyethoxy)-4-methylPiPerldlno)-propyl)--2-trifluormethylPhenothiazin.

Man opløser 5 g 10-(3-(4-(2-hydroxyethoxy)-4-methylpiperi-dino)-propyl)-2-trifluormethylphenothiazin i 50 ml vandfrit benzen indeholdende 1,2 g triethylamin. Man tilsætter dråbevis ved 10°0 en opløsning af 3,3 g hexadeoansyreohlorid i 20 ml vandfrit benzen og omrører derefter den opnåede blanding i 20 timer ved stuetemperatur. Efter vaskning med vand af beneenopløsningen omrører man denne i 4 timer i nærværelse af 100 ml af en mættet natriumbioarbonat-opløsning, Man dekanterer den organiske fase og inddamper. Man renser det opnåede olieagtige produkt ved chromatografi på silicagel under eluering med en blanding af benzen og triethylamin i forholdet 98:2. Der fås 6,4 g 10-(3-(4-(2-hexadeoanoyloxyethoxy)-4-methy1-piperidino)-propyl)-2-trifluormethylphenothiazin i form af en gul olie.

Analyse: °Α0Έ59^2°38 beregnet: tø 68,15 tø 8,44 tø 8,08 tø 3,97 S# 4,55 fundet: 67,8 8,7 8,2 3,6 4,8 42 142318

Eksempel 56«

Surt 10-(3-(4-(2-hydroxvethoxv)-4-ethylplperid in o)-pronvl)-2-trl-fluormethvlphenothiazipmaleat.

Man sætter under omrøring og ved stuetemperatur en opløsning af 1,10 g maleinsyre i 50 ml ethylacetat til en opløsning af 4,8 g 10-(3-(4-(2-hydroxyethoxy)-4-ethylpiperidino)-propyl)-2-tri-fluormethylphenothiazin (fremstillet ifølge eksempel 49) i 50 ml ethylacetat.

Man tilsætter derefter 200 ml vandfri ether og lader henstå i 3 dage. Man samler udfældningen og vasker den med vand. Man får efter tørring 4,6 g surt 10-(3-(4-(2-hydroxyethoxy)-4-ethylpiperi-dino)-propyl)-2-trifluormethylphenothiazinmaleat i form af hvide krystaller med smp. 95°C.

Analyse: G29^35^*3^2G6^ beregnet: Cfo 58,28 tø 5,91 tø 9,55 tø 4,70 Sf* 5,57 fundet: 58,0 5,9 9,9 4,4 5,5

Eksempel 57.

10-( 3-( 4-(2-d ecanoyloxyethoxy )-4 -ethylpiperidino) -propyl) -2 -tri-fluorme thvlpfaenothiazin.

Man opløser 7,2 g 10-(3-(4-(2-hydroxyethoxy)-4-ethylpipe-ridino)-propyl)-2-trifluormethylphenothiazin i 100 ml vandfrit •benzen indeholdende 2 g triethylamin.

Man afkøler opløsningen til 10°C og tilsætter dråbevis en opløsning af 3,5 g decansyrechlorid i 20 ml vandfrit benzen. Man omrører den fremkomne blanding i ca. 24 timer ved stuetemperatur.

Man vasker benzenfasen med en nettet natriumbicarbonatopløsning og derefter med vand. Ifen tørrer over magnesiumsulfat og eliminerer opløsningsmidlet Tinder formindsket tryk. Man renser det opnåede olieagtige produkt ved chromatografi på silioagel under eluering med ethanol og får 4 g 10-(3-(4-(2-decanoyloxyethoxy)-4-ethylpipe-ridino)-propyl)-2-trifluormethylphenothiazin i form af et olie-agtigt gult produkt.

Analyse: G35H49E3Ii203S

beregnet: tø 66,22 tø 7,78 tø 8,98 tø 4,41 tø 5,05 fundet: 66,1 7,9 8,7 4,6 5,3 45 162318 farmakologisk undersøgelse.

Mao xinde ire øger rarigheden af den neuroleptiske aktivitet af iO-(3-(4-(2-heptanoyloxyethoxy)-4HBethylplperidino)-propyl)-2--trifluoiaethylphenothiaxin (forbindelse A), eom er beskrevet i eksempel 48, samt de 4 derivater, eom er beskrevet i eksempel 55, 54, 55 og 57.

Varigheden af den neuroleptiske aktivitet bestemmes ved forsøg vedrørende toksiciteten af amphetaoflngrappen i forsøget vedrørende stereotypier fremkaldt ved hjælp af amphetamin og i forsøget vedrørende den antiemetiske virkning.

1) Antagonisme over for toksiciteten af amuhetamingruppen.

Antagonismen over for toksiciteten af amphetamingrnppen studeres på hold på 10 hanens anbragt i glas med 20 cm diameter og 9 cm højde og lukket med et trådlåg.

Efter subkutan indsprøjtning 20 mg/kg af det undersøgte produkt i opløsning i sesamfrøolie indsprøjter man ad intraperi-toneal vej på de forskellige hold dyr og efter et variabelt tidsrums forløb en eneste dosis på 15 mg/kg dexamphetaminsulfat. Denne indsprøjtning af dexamphetaminsulfat udføres enten 1 time eller 2 timer eller 4 timer eller 1 dag, 5 dage, 7 dage, 14 dage eller 21 dage efter indgiften af det undersøgte produkt.

Dødeligheden på hvert hold konstateres 24 timer efter indsprøjtningen af dexamphetaminet.

Man bestemmer varigheden i dage, hvori antagonismen af det undersøgte produkt over for toksiciteten af amphetaminet manifesterer sig hos mindst 50# af dyrene.

2) Antagonisme over for stereotypier frembragt af amphetamin.

Antagonismen over for stereotypier frembragt af amphetamin undersøges på hold på 5 rotter, idet hvert dyr er anbragt individuelt i et tremmebur.

Efter subkutan indsprøjtning af 20 mg/kg af det undersøgte produkt opløst i sesamfrøolie modtager hvert dyr af samme hold ad intraperitoneal vej og efter et variabelt tidsrums forløb en eneste dosis på 8 mg/kg af dexamphetaminsulfat. Denne indsprøjtning af dexamphetaminsulfat udføres enten 1/2 time eller 1 dag, 5 dage, 7 dage eller 14 dage efter indgift af det undersøgte produkt.

Hvert forsøg omfatter et hold af behandlede dyr og et hold 44 142318 af kontroldyr.

Vurderingsskalaen er den af Halliwel m.fl. foreslåede (Brit. J. Pharmacol. 1964» 23, 330-350).

Pointsummen "beregnes for hvert kontrolhold og for hvert behandlet hold. Man kan således "bestemme den varighed i dage, hvori nedsættelsen i pointværdi hos de Behandlede dyr i det mindste er lig med 50$ af værdien hos kontroldyrene.

3) Antiemetisk virkning over for apomorphin.

Antagonismen over for den emetiske virkning af apomorphin undersøges på hold på 3 eller 4 hunde.

8 dage før begyndelsen af forsøget bestemmer man for hvert dyr det antal opkastninger, som fremkaldes ved subkutan indsprøjtning af 0,1 mg/kg af apomorphin-hydrochlorid.

Efter subkutan indsprøjtning af 0,3 mgAg af det undersøgte produkt opløst i sesamfrøolie modtager hvert dyr fra samme hold ad subkutan vej og på variable tidspunkter en dosis på 0,1 mg/kg af apomorphin-hydrochlorid. Injektionerne af apomorphin-hydrochlorid udføres l/2 time, 7 dage, 14 dage og 21 dage efter indgiften af det undersøgte produkt.

τνίηη bestemmer således den varighed i dage, hvori den anti-emetiske aktivitet af det undersøgte produkt nedsætter med 50$ det antal opkastninger, som fremkaldes ved indsprøjtning af 0,1 mg/kg af apomorphin-hydrochlorid.

De i de 3 forsøg ovenfor opnåede resultater fremgår af følgende tabel:

Tabel.

Antagonisme over Antagonisme Antiemetisk for toksciteten over for stereo- aktivitet af amphetamin- typier fremkaldt over for apo-aorDinaexse gruppen af amphetamin morphin __ _dage_ dage dage_ A 17 7 15 fra eksempel 54 5 5,5 fra eksempel 53 6 5 - fra eksempel 55 3 4 25 fra eksempel 57 3 3 14

Bisse resultater viser, at produkterne i tabellen ovenfor har en meget kraftig og langvarig neuroleptisk virkning.

142318 45 I) Neuroleptisk aktivitet.

Man søger den neuroleptiske aktivitet af forbindelserne, idet man udfører følgende undersøgelser; a) Undersøgelsen betegner trækprøven, idet man ophænger en mus ved dens forpoter og tilbyder den en udstrakt vandret metaltråd; I løbet af mindre end 5 sekunder udfører det normale dyr en genopretning, hvor den sætter i det mindste den ene bagpote på tråden. Denne undersøgelse udføres 25 minutter efter indgiften af et produkt, som skal undersøges. Man bestemmer den effektive dosis 50, DEjjq, dvs. den dosis, som forhindrer 50$ af dyrene i at udføre denne genopretning på mindre end 5 sekunder.

b) Skaktprøven, som består i at anbringe en mus ved enden af en glasskakt eller et glasrør med 50 cm længde, og hvis diameter er tilpasset dyrets størrelse; idet dette rør rejses til lodret med en hurtig bevægelse, vil dyret med hovedet nedad normalt bevæge sig opad gennem hele rørets længde på mindre end 30 sekunder. Denne undersøgelse udføres 25 minutter efter indgiften af den forbindelse, som skal undersøges. Man bestemmer den effektive dosis 50, DE^q, dvs. den dosis, som forhindrer 50$ af dyrene i at udføre opadbevæ-gelsen på mindre end 30 sekunder.

c) Undersøgelsen for kataleptisk aktivitet ifølge J. E. Boissier og P. Simon (Thérapie, 1963, 18, 1257 - 1277): Undersøgelsen, som udføres på unge rotter, består i at krydse poterne i samme side og at notere intensiteten af katalepsien. Man bestemmer den effektive dosis 50, DE^q, dvs. den dosis, som fremkalder en kata-lepsi hos 50$ af dyrene efter indgift af forbindelsen.

De i disse 3 undersøgelser opnåede resultater fremgår af det følgende.

II) Akut toksicitet .

Man bestemmer de dødelige doser 50, DL^q, for forskellige forbindelser ved indgift ad intraperitoneal vej på mus. Dødeligheden konstateres 48 timer efter indgiften af de undersøgte forbindelser.

De opnåede resultater fremgår af nedenstående tabel 1, ^ 142318

Tabel 1«

Produkt Trækunder- Skakt- Kataleptisk Akut toksicitet ifølge søgeIse prøve aktivitet mg/kg i.p.

eksempel mg/kg DE^0 msAg i#p* mg/kg i,p' ___ _ i.p. _ ___ 11-12 10 10 - 130 14 0,6 0,1 1 230 15 0,6 0,65 4 95 17 1,6 1,6 18 138 18 0,5 0,5 3 120 19 7 6,5 - 115 20 2 1,9 8 140 23 1,7 1,1 20 130 24 1,1 0,4 24 140 25 2,6 1,3 7,5 170 47 0,9 0,1 1 150 50 5 2 15 150 56 2,6 2 2 200

Pluphen- azin, SCI 7 0,5 9 89

Hl) Antiemetisk aktivitet over for apomorphin.

Antagonismen over for den emetiske aktivitet af apomorphin undersøges på hold på 3-4 hunde.

8 dage før begyndelsen af forsøget bestemmer man på hvert dyr det antal opkastninger, som fremkaldes med en subkutan indsprøjtning af 0,1 mg/kg apomorphin-hydrochlorid.

Efter subkutan indsprøjtning af 0,8 mg/kg af den undersøgte forbindelse opløst i sesamolie modtager hvert dyr på samme hold ad subkutan vej og på forskellige tidspunkter en dosis på 0,1 mg/kg apomorphin-hydrochlorid som følger: 30 minutter, 7 dage, 14 dage, 21 dage, 28 dage og 35 dage efter indgiften af den undersøgte forbindelse.

Man bestemmer således procentsatsen for inhibering af antallet af opkastninger i afhængighed af tiden.

De opnåede resultater fremgår af følgende tabel 2.

47 t

Tabgi 2.

Produkt Procent inhibering 1 antallet af opkastninger efter ifølge eksenpel 7 dg. 14 åg, 21 dg. 28 Ag. m 35 dg, 27 75 51 19 19 28 87 40 27 33 33 34 56 37,5 25 6 42 46 54 38,5 15 46 47 40 27 13 48 100 68 27 11 11 53 100 100 41 54 93 69 34,5 3 55 100 90 90 53 53 57 85 77 31

Fluphen- azin- -oenan- that 100 68 28 7

Resultater.

Tabel 1«

Resultaterne i tabel 1 viser især, at ved trækforsøget har de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser en virkning, som er virkningen af fluphenazin overlegen. Forbindelserne ifølge eksempel 14, 15 og 18 er således mere end 12-14 gange mere aktive end fluphenazin. Ved undersøgelsen med skaktprøven viser forbindelserne ifølge eksempel 14 og 47 sig at være 5 gange mere aktive end fluphenazin.

I prøven for kataleptisk aktivitet gælder det samme, især for forbindelserne ifølge eksempel 14 og 47.

Det skal desuden fremhæves, at forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse alle er mindre giftige end fluphenazin.

Tabel 2.

Resultaterne i tabel 2 viser, at forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse har en meget langvarig neuroleptisk aktivitet, det gælder især forbindelserne ifølge eksempel 28 og 55.

I tilfælde af forbindelsen ifølge eksempel 55 viser det 48 UZ*'* sig, at efter 56 dages forløb er procentsatsen for inhibering af opkastningerne endnu på 32$.

I sammenligning med flupbenazin-oenantbat kan man sige, at aktiviteten af forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er meget mere regelmæssig og progressiv.

Claims (2)

1. 4g 142318 Patentkrav. Analogifremgangsmåde til fremstilling af piperidinoalkyl-phenothiaziner eller syreadditionsealte deraf med mineralsyrer eller organiske syrer, hvilke phenothiaziner har den almene formel 1 ø· s^-ch2-ch-(ch2)p->Q( Μ I 0-CK-iCHi>n-CH-0-A il) ' / R R hvor X betegner et hydrogen- eller chloratom eller en trifluor-methyl-, methoxy- eller methylthiogruppe, B og R, som kan være ena eller forskellige, betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med højst 4 earbonatomer, Z* betegner et hydrogenatom eller Z, idet Z betegner en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med højst 10 earbonatomer, medens p kan have værdien 0 eller 1, og n kan have værdien D, 1 eller 2, og A betegner et hydrogenatom eller gruppen -COR^, idet betegner en polymethoxyphenylgruppe eller en alkylgruppe med højst 18 earbonatomer, og som kan omfatte en dobbeltbinding eller en 2 2 oxygruppe (-0-), eller A betegner gruppen -C00R , idet R betegner en ligekædet alkylgruppe med højst 15 earbonatomer, kendetegnet ved, at man i vandfrit milieu omsætter en cyklisk acetal af benzylpiperidon med formlen 4 /* ao—CH \cH2)n (4) O_CH R hvor R og n har samme betydning som ovenfor med et anionafgivende reagens, som er lithiumaluminiumhydrid i nærværelse af en Lewis--syre eller et organomagnesiumderivat med formlen 5 Z - Mg - Hal (5) hvor betegner et chlor-, brom- eller iodatom, og Z har samme 50 trøtS betydning som ovenfor, hvorefter man omsætter den således opnåede forbindelse med formlen 6 c /"V' C£He-CK,-N Y „ V_A * f «> O-CH-(CH,) -CH-QH hvor R, Z* og n har samme betydning som ovenfor, enten med hydrogen i nærværelse af en katalysator på palladiumbasis til opnåelse af en forbindelse med formlen 3 t »<X (i) O-CH- (CHJ -φΙ-0-λ K R _ hvor A betegner et hydrogenatom, medens Z', R og n har samme betydning som ovenfor, eller med et syrechlorid med formlen C1-C0-R^, hvor R·^ har samme betydning som ovenfor, til opnåelse af en forbindelse med formlen 7
2. 2* C6H5"CH2“W\v /\ ’f ® (7) O-CH- (CH-) -CH-O-CO-R* / n hvor R, R^, Ζ» og n har samme betydning som ovenfor, hvorefter man omsætter denne forbindelse med formlen 7 med hydrogen i nærværelse af en katalysator på palladiumbasis til opnåelse af en forbindelse med formlen 3,.hvor A betegner gruppen 1 2 -CO-R , eller også med et chlorformiat med formlen- C1C00R , hvor 2 R har samme betydning som ovenfor, hvorefter man underkaster den fremkomne forbindelse indvirkning af- hydrogen i nærværelse af en katalysator på basis af palladium til opnåelse af en forbindelse 2 med formlen 3, hvor A betegner gruppen -C00R , hvorefter man omsætter et lO-halogenalkylphenothiazin med formlen 2