DK142364B - Analogifremgangsmåde til fremstilling af vincamin-pyridoxal-5-phosphat. - Google Patents

Description

(li) FREMLÆG 6 EIS ESSKRIFT 1 42354 DANMARK «Ήη..α> c 07 D 461/00 §(21) Ansøgning nr. 2048/77 (22) Indleveret den 10· maj 1977 (24) Lebedag 10. maj 1977 (44) Ansøgningen fremlagt og .

fremlæggelsesskriftet offentliggjort den 20. Okt. 1980

DIREKTORATET FOR

PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET (30) Prioritet begæret fra den 11. maj 1976, 19290/76, gb (71) SOCIETE D'ETUDES DE PRODUITS CHIMIQUES SOCIETE ANONYME, 4, rue Theo= dule Ribot, 75017 Paris, PR.

(72) Opfinder: Andre ESanu, 119> rue de la Croix-Nivert, 75015 Paris, PR.

(74) Fuldmægtig under sagens behandling:

Ingeniørfirmaet Hofman-Bang & Boutard.

(54) Analogifremgangsmåde til fremstilling af vincamin-pyridoxal-5-phosphat.

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af et hidtil ukendt terapeutisk virksomt vincaminsalt, nærmere bestemt vincamin-pyridoxal-5-phosphat med den i kravets indledning anførte formel.

Dette salt er et gult pulver, der er temmelig opløseligt i vand under dannelse af en farveløs opløsning. Forbindelsen er tungt opløselig i ethanol, uopløselig i chloroform, og opløselig i dimethylsul-phoxid ved stuetemperatur. Det har en molekylvægt på 601,58 og et vincaminindhold på 58,92 vægtprocent.

U2364 2

Det omhandlede salt er interessant derved, at det generelt har en bedre opløselighed end vincamin og ligeledes har en stærkere terapeutisk virkning. Forsøg har således vist, at det er 4 - 10 gange aktivere end vincamin. Endvidere udviser den omhandlede forbindelse visse antidepressive virkninger, der er særligt interessante for patienter, der modtager vincaminbehandling samtidigt med at de lider af depressive syndromer.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man omsætter vincamin med pyridoxal-5-phosphat, og omsætningen sker fortrinsvis ved 105° C under anvendelse af støkiometriske mængder af en suspension af vincamin i en blanding af lige dele vand og lavere al-kanol og pyridoxal-5-phosphat. Den således opnåede opløsning kan lyofiliseres til dannelse af det omhandlede salt i højt udbytte.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres nærmere ved nedenstående eksempel.

EKSEMPEL

1 en reaktor forsynet med omrører og opvarmningsorganer anbragtes 2 liter af en 50 volumenpct. opløsning af methanol i vand og 141,75 g (0,4 mol) vincamin. Blandingen omrørtes og opvarmedes til 40° C tander dannelse af en suspension, hvortil der sattes 106,5 g (0,4 mol) pyridoxal-5-phosphat, monohydrat. Blandingen opvarmedes til 105° C under omrøring under dannelse af en klar opløsning, hvorfra metha-nolen extraheredes ved 35° C under reduceret tryk. Efter filtrering af den tilbageværende opløsning for at fjerne nogle urenheder lyo-filiseredes opløsningen tander dannelse af 233 g af et gult pulver med smp: ca. 150° C (pastaagtig smeltning). Udbytte: 93 %. Elementæranalyse viste en god overensstemmelse med formlen C29H36N3°9P·

Toxicitet

O

Toxiciteten af den omhandlede forbindelse er bestemt på mus. LD^q var 1,4 g/kg ved oral indgivelse, og 0,380 g/kg ved intraperitoneal indgivelse. I sammenligning med vincamin er den omhandlede forbind- 142364 3 else en smule mere toxisk ved oral indgivelse, men væsentligt mindre toxisk ved intraperitoneal indgivelse.

Pharmakologl

Den omhandlede forbindelse er underkastet forskellige pharmakolo-giske undersøgelser.

A Indvirkning på per-hypocapno-anæmisk cerebralt syndrom hos hunde.

Ved denne prøve observeredes det, at man kunne opnå de samme resultater ved venøs perfusion af 0,42 mg/kg af den omhandlede forbindelse (teoretisk svarende til 0,25 mg/kg vincamin) som ved tilsvarende indgivelse af 1 mg/kg vincamin. Dette indicerer således, at vincamin-pyridoxal-5-phosphat er fire gange mere aktivt end den ækvivalente mængde fri vincamin.

B Virkning på funktionel coronarinsufficiens fremkaldt af pitressin _(hunde)._

Ved denne prøve udviste det omhandlede salt en meget favorabel virkning ved korrektion af hæmodynamiske og metaboliske forstyrrelser i doser på 1 mg/kg, mens frit vincamin ikke udviste nogen virkning på de nævnte indikationer i samme dosis.

C Virkning på forstyrrelser af elektrogenese fremkaldt ved cerebral ischemia (kaniner).

Ved denne prøve havde den omhandlede forbindelse en særdeles god virkning i doser på 50 - 100/ug/kg. Med frit vincamin opnåedes nogen virkning med 1000y.ug/kg intravenøst. Denne prøve indicerede således, at vincamin-pyridoxal-5-phosphat er mindst ti gange mere aktivt end frit vincamin.

D Virkning på EEG-forstyrrelser fremkaldt af unilateral cerebralt ødem (kaniner)._