DK142457B - Fremgangsmåde til fremstilling af 2-hydrazinobenzothiazoler. - Google Patents

Description

(11) FREMLÆGGELSESSKRIFT 142^+57 DANMARK (5i) int. ci.3 c 07 d 277/82 §(21) Ansegning nr. 5^75/75 (22) indleveret den 9· 1975 (24) Lebedag 9· Okt. 1975 (44) Ansegningen fremlagt og fremlæggelsesskriftet offentliggjort den 5 « nOV · 1 9^0

DIREKTORATET FOR

PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET (30) Prioritet begæret fra den

10. okt. 1972, 296581, US

(71) ELI LILLY AND COMPAUY, 507 East McCarty Street, Indianapolis, Indiana 46205, US.

(72) Opfinder: Charles Jackson Barnett, 4529-å Lakeway Drive, Indianapolis# Indiana, US. ~ (74) Fuldmægtig under sagens behandling:

Ingeniørfirmaet Budde, Schou & Co.

(54) Fremgangsmåde til fremstilling af 2-hydrazinobenzothIazoler.

Den foreliggende opfindelse angår en forbedret fremgangsmåde til fremstilling af 2-hydrazinobenzothiazoler ved omsætning af de tilsvarende 2-aminobenzothiazoler med hydrazin.

Den omhandlede fremgangsmåde er en "omaminering", hvilket udtryk betegner ombytningen af en aminogruppe med en anden, herunder udvekslingen af en aminogruppe med en hydrazinogruppe, se Houben Weyl, Methoden Der Organischen Chemie, bind 10/2, 278 (Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1967), Ann. 686, 134 (1965), J. Amer.

Chem. Soc. 74, 1648 (1952), J. Amer. Chem. Soc. 82, 3971 (1960), og J. Gen. Chem. U.S.R. (engelsk oversættelse) 29^, 2036 (1959).

Sidstnævnte blandt disse litteratursteder rapporterer om fremstilling af og forsøg på fremstilling af talrige 2-hydrazinobenzo- 2 U2457 thiazoler ved omsætning af hydrazin med 2-aminobenzothiazol og forskellige ringsubstituerede 2-aminobenzothiazoler. Imidlertid var resultaterne mindre end helt tilfredsstillende. Nogle af reaktionerne gav intet hydrazinobenzothiazol-produkt. Usubstitueret 2-aminobenzothiazol gav det ønskede produkt, men ledsaget af en væsentlig mængde o-amino-thiophenol dannet ved ringåbning og isoleret som disulfidet. Kun carboxy-substituerede aminobenzothiazoler gav gode udbyttere.

Den foreliggende opfindelse består nu i en særlig fremgangsmåde til fremstilling af 2-hydrazinobenzothiazoler med formlen:

y'-K

R---^^p>NH-NHs hvori hver enkelt af substituenterne R indbyrdes uafhængigt betegner hydrogen, halogen, alkyl med 1 til 3 carbonatomer, alkoxy med 1 til 3 carbonatomer eller alkylthio med 1 til 3 carbonatomer, og n er 0, 1 eller 2, ved hvilken man omsætter de tilsvarende 2-amino-benzothiazolforbindelser med formlen JL /ncr,)s hvori R og n har den ovenfor anførte betydning, og hvert indbyrdes uafhængigt betegner hydrogen eller methyl, med hydrazin, navnlig i form af hydrazin-hydrat, og fremgangsmåden er ejendommelig ved, at omsætningen foregår i nærværelse af i det mindste en katalytisk mængde syre eller ved anvendelse af syreadditionssalte af udgangsmaterialerne og fortrinsvis i nærværelse af et indifferent opløsningsmiddel. Således som benyttet i den foreliggende beskrivelse med krav betegner "halogen" brom, chlor og fluor.

De herved fremkomne 2-hydrazinobenzothiazolforbindelser er anvendelige som udgangsmaterialer for fremstillingen af s-triazolo-(3,4-b)benzothiazolforbindelser med formlen: ,.u 2 142457 3 hvori R og n har den ovenfor anførte betydning, og R er hydrogen eller en lavere alkylgruppe. Disse forbindelser er anvendelige som midler til bekæmpelse af sygdomsfremkaldende organismer hos planter.

Anvendelsen af en syre er kritisk for den foreliggende fremgangsmåde. Syrens identitet er imidlertid ikke kritisk. Det er mest hensigtsmæssigt at anvende en mineralsyre såsom saltsyre, hydrobromidsyre eller svovlsyre. Imidlertid er også organiske syrer tilfredsstillende såsom eddikesyre, benzoesyre, myresyre, malonsyre, oxalsyre, p-toluensulfonsyre, phenyleddikesyre og citronsyre, som alle har vist sig operable ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

Syren kan føres til reaktionsblandingen på en hvilken som helst af flere forskellige måder. Den kan tilsættes særskilt eller der kan tilføres som salt af enten 2-aminobenzothiazolforbindelsen eller hydrazinen.

Mængden af tilført syre er ikke kritisk. En lille katalytisk mængde forbedrer udbyttet af produkt væsentligt i forhold til det udbytte, der fås, når der slet ikke anvendes syrer. Imidlertid er større mængder ikke skadelige. I almindelighed skrider den her omhandlede fremgangsmåde fremad, når man anvender syrer i forholdet fra 0,1 til 1,0 moldel syre for hver moldel hydrazin. Et foretrukket forhold er fra 0,33 til 0,5 moldel syre pr. moldel hydrazin.

Medens man inden for den kendte teknik ofte har benyttet overskud af hydrazin, der til dels tjener som opløsningsmiddel, har det dog nu vist sig, at anvendelsen af et overfor reaktionen indifferente opløsningsmiddel er at foretrække. Opløsningsmidlet skal være et sådant, som er blandbart med hydrazin, og som I kombination med reagenserne giver en tilbagesvalingstemperatur på mindst ca. 100°C og foretrinsvis højere temperaturer såsom i intervallet fra 120°C til 150°C. Foretrukne opløsningsmidler indbefatter alkylendioler med 2 til 4 car-bonatomer såsom ethylenglycol, propylenglycol, 1,4-butandiol og 2,3--butandiol, di- og tri(ethylen og propylen)-glycoler, herunder diethy-lenglycol, triethylenglycol, dipropylenglycol og tripropylenglycol, monoalkylethere af ethylen og propylenglycoler, hvor alkyldelen indeholder 1-4 carbonatomer, såsom ethylenglycolmonomethylether, ethylenglycol monoethylether, ethylenglycol-mono-n-butylether og propylengly-colmonomethylether, monoalkylethere af di- og tri(ethylen og propylen)- 4 142457 -glycoler med 1 til 4 earbonatomer i alkyldelen såsom diethylenglyeol-monomethylether, diethylenglycolmonoethylether og diethylenglycol-mono--n-butylether, triethanolamin, sulfolan og dimethylsulfoxid. Således som her benyttet skal udtrykket alkylendioler med 2 til 4 carbonatomer i alkyldelen forstås som kun non-gem-dioler. Skønt vand ikke er et foretrukket opløsningsmiddel,, er mindre mængder deraf dog ikke skadelige for reaktionen. Derfor er det acceptabelt at tilføre hydrazinen som en hvilken som helst af de talrige kommerciel tilgængelige former, der indbefatter vand.

Det er ikke kritisk, at 2-aminobenzothiazolen og hydrazinen benyttes i noget specifikt forhold til hinanden. Inden for den kendte teknik har man ofte anvendt et stort overskud af hydrazin. Det har nu imidlertid vist sig i tilfælde med nogle af 2-aminobenzothiazolforbin-delserne, at dannelsen af biprodukter forøges ved højere hydrazinkoncentrationer. Hertil kommer, at da reaktionen forbruger reaktanterne i kun ækvimolære mængder, er anvendelsen af et overskud af hydrazin ineffektiv. Gode resultater er opnået ved praktiseringen af den foreliggende opfindelse med forhold fra 1 til ikke mere end ca. 10 molære andele af hydrazin pr. molære andel af 2-aminobenzothiazolen. De bedste resultater er opnået med en mængde fra ca. 3 til ca. 5 molære andele af hydrazin pr. molær andel af 2-aminobenzothiazolen.

Temperaturen, ved hvilken reaktionen gennemføres, er ikke kritisk. I almindelighed forløber reaktionen ved temperaturer over 100°C og derover. Typisk har temperaturer fra 100 til 150°C vist sig at give gode resultater. De bedste resultater fås i almindelighed ved temperaturer på 120-150°C. Typisk udfældes det ønskede produkt i reaktionsblandingen og skilles fra ved filtrering. Imidlertid kan andre konventionelle adskillelsesfremgangsmåder anvendes. De ved den foreliggende fremgangsmåde fremstillede produkt er sædvanligvis af høj renhed, i nogle tilfælde så høj som 38^; men om ønsket kan det fraskildte produkt renses ved konventionelle fremgangsmåder.

De følgende eksempler tjener til nærmere belysning af fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

5

Eksempel 1 142457 2-Hydrazinobenzothiazol

Til en opslæmning af 30 g (0,2 mol) 2-aminobenzothiazol i 150 ml ethylenglycol sættes 23,7 S (0,4 mol) 85$ hydrazin-hydrat og 13,7 g (0,2 mol) hydrazin-monohydrochlorid. Blandingen omrøres under en nitro-genatomosfære og opvarmes til en temperatur på 140°C i 2 timer. Produktet udkrystalliserer ved afkøling. Efter tilsætning af 5C ml vand og omrøring filtreres materialet, vaskes med 100 ml vand i 3 portioner og tørres i vakuum ved 60°C. Der fås 29,9 g (90,0# af det teoretiske udbytte) 2-hydrazinobenzothiazol med smeltepunkt 194-19'°C, og som ved praktisk forsøg (titrering) viser en renhed på 97,0#. Omkrystallisation fra ethanol giver 20 g med smeltepunkt 198-199°C ''smeltepunkt ifølge litteraturen 199-200°C, jfr. I. A. Solov'eva og A. G. Guseva, J. Gen. Chem. U.S.S.R. 29, 2036 (1959))· Der fås yderligere 4 g med smeltepunkt 196,5-198,5°C som udbytte i anden omgang.

Eksempel 2 5,O-Dimethyl-2-hydrazinobenzothiazol 5,0 g (0,028 mol) 5,6-dimethyl-2-aminobenzothiazol, 3,49 g (0,056 mol) 85# hydrazinhydrat og 1,99 g (0,028 mol) hydrazin-monohydrochlorid omsættes ved fremgangsmåden ifølge eksempel 1. Der fås 5,6-dimethyl-2-hydrazinobenzothiazol i 62#'s udbytte og med smeltepunkt 223-228°C. Forsøgsmæssig afprøvning (titrering) viser en produktrenhed på 97,2#. Omkrystallisation fra ethanol giver et materiale, der smelter ved 235-237°C (sønderdeling).

Analyse beregnet for CgH-QNy3: C = 55,93#, H = 5,74#, N = 21,74# og S = 16,59#

Funde t: C = 55,96#, H = 5,78#, N = 21,55# og S = 16,72#

Eksempel 3 4-Chlor-2-hydrazinobenzothiazol 10,09 g (0,0543 mol) 4-chlor-2-aminobenzothiazol, 6,45 g '0,109 mol) 85#'s hydrazin-hydrat og 3,72 g (0,109 mol) hydrazin-monohydrochlorid omsættes ved fremgangsmåden ifølge eksempel 1. Der fås 99,77 g (90# af det teoretiske) 4-chlor-2-hydrazinobenzothiazol med smeltepunkt 226-229°C. Forsøgsmæssig afprøvning ('titrering) viser en produktrenhed på 96,2#. Omkrystallisation fra isopropanol giver 7,2 g produkt med smeltepunkt 239-24l°c .

6 142457

Analyse beregnet for C^H^N^CIS: C = 42,11#, H = 5,03#, N = 21,05#, S = 16,06# og Cl = 17,76#

Fundet: C = 42,07#, H = 2,94#, N = 20,82#, S = 16,11# og Cl = 17,81#

Eksempel 4 4-Methoxy-2-hydrazlnobenzothiazol 5,0 g (0,028 mol) 4-methoxy-2-aminobenzothiazol, 5,3 g (0,057 mol) 85#Ts hydrazin-hydrat og 1,9 g (0,028 mol) hydrazin-monohydrochlorid omsættes ved fremgangsmåden ifølge eksempel 1. Der fås 4,65 g 4-methoxy--2-hydrazinobenzothiazol med smeltepunkt 215-220°C, med en renhed på 97,1# som forsøgsmæssig afprøvet (titrering). Den analytiske prøve (omkrystalliseres fra methanol) har et smeltepunkt på 224-226,5°C.

Analyse beregnet for CgH^N^OS: C = 49,21#, H = 4,65#, N = 21,52# og S = 16,42#

Funde t: C = 49,25#, H - 4,54#, N = 21,67# og S = 16,40#

Eksempel 5 4-Methyl-2-hydrazinobenzothiazol

En blanding af 11,95 g '0,049 mol) 4-metyl-2-aminobenzothiazol-hydrc bromid og 8,60 g (0,15 mol) 85#'s hydrazin-hydrat i 40 ml ethylengly-col opvarmes under nitrogen til en temperatur på 140°C i 2 timer. Blandingen afkøles til stuetemperatur, og der tilsættes 40 ml vand. Produktet, som begynder at udfælde under afkølingsperioden, filtreres fra, vaskes med vand og tørres i vakuum ved 6o°C. Der iagttages 8,50 g (95# af det teoretiske udbytte) 4-methyl-2-hydrazinobenzothiazol med smeltepunkt 165-168°C. Tyndtlagschromatografi af det rå produkt viser, at det er frit for udgangsmateriale og i det væsentlige rent. Den analytiske prøve har et smeltepunkt på l67-l69°C (efter omkrystallisation fra ethanol).

Analyse beregnet for CpH^N^S: C = 55,61#, H = 5,06#, N = 25,44# og S = 17,39#

Fundet: C = 55,84#, H = 4,98#, N = 25,44# og S = 17,68#

Eksempel 6 7 142457 6-Methoxy-2-hydrazinobenzothiazol 2,70 g (0,015 mol) 6-methoxy-2-aminobenzothiazol, 1,77 g '0,05 mol) o5$'s hydrazin-hydrat og 1,05 g ''0,015 mol) hydrazin-monohydro-chlorid omsættes ved fremgangsmåden ifølge eksempel 1, hvilket giver 2,0-5 g ^ 90$ af det teoretiske) 6-methoxy-2-hydrazinobenzothiazol med smeltepunkt 172-175°C, som ved titrering viser sig at være 97,0% rent (smeltepunkt er ifølge litteraturen 168-169°C, jfr. USA-patent-skrift nr. 2.073.600).

Eksempel 7 6-lVlethylthio-2-hydrazinobenzothiazol 10,0 g (0,05 mol) 6-methylthio-2-aminobenzothiazol, 0,05 g (0,10 mol) 85$'s hydrazin-hydrat og 5»5 g (0,05 mol hydrazin-mono-hydroehlorid omsættes ved fremgangsmåden ifølge eksempel 1, hvilket giver 9,95 g (92,5$ af det teoretiske udbytte) 6-methylthio-2-hydra-zinobenzothiazol med smeltepunkt 175-176°C. Forsøgsmæssig afnrøvning (titrering) viser en produktrenhed på 98,0$.

Den analytiske prøve smelter ved 17o-lo0°C (omkrystalliseret fra ethanol).

Analyse beregnet for CyH^N^: C = 45,47$, H - 4,29$, N = 19,89$ og S - 50,50$

Fundet: C = 45,69$, H = 4,50$, N = 19,67$ og S - 50,65$

Eksempel 8-14

Der gennemføres talrige omsætninger af 4-methyl-2-aminobenzo-thiazol-hydrobromid med hydrazin-hydrat ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, idet opløsningsmidlet varieres. De anvendte opløsningsmidler, reaktionstiderne, reaktionstemperaturerne og udbytterne af produkter er som følger: 8 142457

Opløsningsmiddel Reaktionstid Reaktions- Udbytte af __ _ temperatur produkt diethylenglycol 80 minutter 14Q°C 91/ propylenglycol 2 timer l40°C 93/® 2,3-butandiol 3 timer 125°C 86/ triethanolamin 3 timer 134-140°C 91/ sulfolan 5 1/2 timer 129°C 85/ dimethylsulfoxid 4 timer 125°C >95/ ethylenglycol- 5 1/2 timer 110°C 85/ monomethylether

Eksempel 15 4-Methyl-2-hydrazinobenzothiazol 10,95 g (O,04 mol) 4-methyl-2-dimethylaminobenzothiazol-hydro-bromid, 8,01 g (0,12 mol) 85/'s hydrazin-hydrat og 33 ml ethylenglycol sammenblandes ved stuetemperatur, og blandingen opvarmes til l4o°C under nitrogenatmosfære. Reaktionsblandingen holdes ved denne temperatur natten over. Efter 39 timers reaktionstid afkøles blandingen, fortyndes med 33 ml vand og filtreres til udskillelse af den ønskede 4--methyl-2-hydrazinobenzothiazol-forbindelse. Denne vaskes med vand og tørres i 2 timer ved 65°C i vakuum hvorved fås 5*43 g produkt som svarende til et udbytte på 79/. En NMR analyse af produktet viser, at det indeholder ca. 5-ca. 10% af udgangsmaterialet. Smeltepunkter er 161-166°C.

Eksempel 16 4-Methyl-2-hydrazinobenzothiazol 8.21 g (0,05 mol) 4-methyl-2-aminobenzothiazol, 1,14 g (0,017 mol) hydrazin-monohydrochlorid, 1,96 g (0,033 mol) 85/’s hydrazin-hydrat og 4l ml ethylenglycol sammenblandes, og blandingen opvarmes under ^-atmosfære til 140°C. Disse reaktionsbetingelser fortsætter man med i 15 timer. Derpå tillades reaktionsblandingen at afkøle langsomt til stuetemperatur, og -udelukkende af bekvemmelighed- opbevares den under N2~atmosfære natten over. 45 ml vand tilsættes til reaktionsblandingen om morgenen for at fremtvinge krystallisation. Derpå filtreres reaktionsblandingen for at fraskille den ønskede 4-methyl-2-hydrazinobenzothiazol-forbindelse. Den tørres i vakuum natten over ved 6o°C. Udbyttet er 9 142467 8,00 g svarende til i-:9# af det teoretiske, og produktets smeltepunkt er 143-Ir)l°c. Ikke-vandig titrering viser, at produktet er o5,8# rent.

Eksempel 17 4-Chlor-2-hydrazinobenzothiazol 2,0 g (0,108 mol) 4-chlor-2-aminobenzothiazol opløses i 10 ml diethylenglycol-monomethylether, og der tilsættes 0,9 ml koncentreret HC1 under omrøring. 1,92 g 8578 s hydrazin-hydrat sættes derefter til blandingen, og reaktionsblandingen opvarmes til 110°C under N^-atmos-fære på oliebad. Reaktionen fortsættes i 22 timer, idet slutreaktions-temperaturen er 120°C. 4-chlor-2-hydrazinobenzothiazol-produktet isoleres ved tilsætning af vand og fraskilleIse ved filtrering, hvorved fås 1,69 g produkt {!%%' s udbytte) med smeltepunkt 232-235°C·

Eksempel 18 9-Methyl-2-hydrazinoben2othiazol

Til en suspension af 5>0 g (0,03 mol) 4-methyl-2-aminobenzothia-zol i 20 ml ethylenglycol sættes 5,4 g (0,09 mol) 85^'s hydrazinhydrat og 2,75 g (0,046 mol) eddikesyre. Blandingen opvarmes til 126°C under ^“atmosfære i 3 timer. Efter afkøling og fortynding med ca. et halvt rumfang vand krystalliserer produktet. Der fås 4,73 g (87(3 af det teoretiske) 4-methyl-2-hydrazinobenzothiazol. Produktet identificeres ved tyndtlagschromatografi og viser sig at være praktisk taget. rent.

Eksempel 19 4-Methyl-2-hydrazinobenzothiazol 443 g (1,71 mol) 4-methyl-2-methylaminobenzothiazol-hydrobromid sættes under omrøring til 1,7 liter ethylenglycol. 400 g (6,75 mol) 85;* hydrazin-hydrat tilsættes i flere portioner. Reaktionsblandingen opvarmes til 130-135°C under ^-atmosfære og holdes ved denne temperatur i ca. 4 timer og afkøles derefter langsomt under omrøring. Produktet isoleres ved tilsætning af vand og skilles fra ved filtrering. Det tørres dernæst natten over i vakuumovn, hvilket giver 275,5 g (90$3*s udbytte) 4-methyl-2-hydrazinobenzothiazol. nmr-spektret stemmer overens med et referancespektrum og viser intet bevis for tilstedeværelse af udgangsmateriale eller anden urenhed. Ikke-vandig titrering * 142457 ίο viser, at produktet er 97*5% rent.

Forbindelser fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse og med den almene formel R-—— ^-NH-NHa hvori R og n har de ovenfor anførte betydninger, er kendt som anvendelige som udgangsmaterialer til fremstilling af s-triazolo-(3,4-b)-benzo-thiazol'-forbindelser med formlen <ν\ .11

R*-C=N

2 hvori R er hydrogen eller lavere alkyl såsom methyl.

Uanset ad hvilken synthesevej s-triazolo0,4-b)benzothiazol-forbindelserne er fremstillet, er de anvendelige som midler til bekæmpelse af plantepathogene organismer, især fungale organismer og især den organisme, der fremkalder rissvidning (Pirieularia oryzae).

Forbindelserne, der skal anvendes som udgangsmaterialer ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse, har formlen X~ø[^X(R,)a hvori R, R·*" og n har de ovenfor anførte betydninger. Det er tilgængelige forbindelser. Mange er kommercielt tilgængelige. Alle kan syntetiseres ved kendte syntesemetoder. En bekvem metode er Hugerschoffs reaktion: se Heterocyclic Compounds, bind 5 udgivet af Elderfield Cpå John Wiley & Sons, Inc.,.New York, 1957) side 506.