DK142649B - Analogifremgangsmåde til fremstilling af substituerede tetrazoler. - Google Patents

Description

\i|/ OD FBEMLÆ66ELSESSKRIFT 142649 DANMARK w int ci.3 c o7 o 401/12 §(21) Ansøgning nr. 1686/78 (22) Indleveret den 1 8. apr. 1978 (24) Løbedag l8. apr. 1978 (44) Ansøgningen fremlagt og fremlæggelseaekriftet offentliggjort den o · deC . 1 9o0

DIREKTORATET FOR

PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET <30> Pnontet beflawet fra den (71) RIKER LABORATORIES INC., 19901 Nordhoff Street, Northridge, Cali=

Tornia 91324, US.

U2) Opfinder: Edward Herbert Erickson, 5M Center, St. Paul, Minnesota 55101, US.

(74) Fuldmægtig under sagens behandling:

Ingeniørfirmaet Hofman-Bang & Bout ard._______ (54) Analogifremgangsmåde til fremstilling af substituerede tetrazoler.

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte substituerede tetrazoler med den i kravets indledning anførte almene formel I eller pharmaceutisk acceptable salte deraf. Sådanne salte kan f.eks. være salte med alkalimetaller, såsom natrium, eller med organiske baser, såsom dimethyl-aminoethanol. I Formel I er gruppen R1 bundet til et rlngcarbont-atom.

formlen betegner cirklen i tetrazolringen et par dobbeltbindinger, der sammen med de viste bindinger opfylder valenskravene til ringearbonatomet og alle valenser på nær én for de fire ring-nitrogenatomers vedkommende. Den sidste nitrogen-valens opfyldes af gruppen R^.

142649 2 I de af de omhandlede forbindelser, hvori tetrazolringen er u- substitueret, eksisterer hydrogenatomet i tautomer form knyttet η 2 til enten N - eller N -atomet, d.v.s.

Η H

N- N>. _ N-N^_ N- W ^ ^ N=N//>~

For nemheds skyld er det heri illustreret, som om hydrogenatomet er bundet til ^-atomet. En sådan tautomeri forekommer ikke hos forbindelser, hvor tetrazolringen er substitueret med en alkyl-gruppe, idet gruppen så sidder i en enkelt stilling.

De omhandlede forbindelser, der alle er 8-substituerede quinoliner, er nyttige i anti-allergiske midler, samt i behandlingsmetoder mod allergi, hvori man indgiver en forbindelse fremstillet ifølge opfindelsen i en pattedyrorganisme efter behov.

Fra dansk patentansøgning nr. 3663/73 kendes tilsvarende 2-substituerede quinoliner, som har anti-allergiske egenskaber, men forsøg har vist, at de har en langt ringere aktivitet end de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser.

Foretrukne forbindelser er sådanne, hvori n er nul, d.v.s., at 2-, 3- og 4-stillingerne i quinolindelen er usubstituerede, og

O

R betegner hydrogen. En anden foretrukken gruppe af forbindelser er de, hvori det ene af nitrogenatomerne i tetrazolringen er substitueret med en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, fortrinsvis methyl. Når der er alkyl- eller alkoxysubstituenter til stede hvor som helst i formlen, indeholder de fortrinsvis 1 carbonatom.

o

Forbindelser, hvori R betegner chlor, iod, methyl eller nitro, udgør en foretrukken undergruppe, ligesom forbindelser, hvori R^· betegner methyl.

142649 3

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte. Forbindelserne fremstilles således ved omsætning af en substitueret 8-carboxyquinolin med aminotetra-zol eller en alkylaminotetrazol. Det foretrækkes at aktivere 8-carboxygruppeme ved metoder, der anvendes inden for peptidkemien til at omdanne en carboxylsyregruppe til en N-substitueret carbox-amidogruppe. En foretrukken fremgangsmåde til carboxylaktivering er omsætning af carboxylsyregruppen med N,N1-carbonyldiimidazol.

Andre fremgangsmåder er f.eks. omsætning med thionylchlorid, omsætning med N, N *-dicyclohexylcarbodiimid til dannelse af et aktiveret addukt, omsætning med ethylchlorformiat eller n-butylchlorformiat til dannelse af et blandet anhydrid, samt omsætning med p-nitro-phenoxybenzylchlorid til dannelse af en p-nitrophenoxybenzylester.

Det aktiverede 8-carboxyquinolin-mellemprodukt omsættes med en aminotetrazol i et aprotisk opløsningsmiddel, såsom tetrahydro-furan eller Ν,Ν-dimethylformamid, eller i vandige medier i nærværelse af en syreacceptor, f.eks. en tertiær organisk base, såsom pyridin eller triethylamin, eller et alkalimetalcarbonat eller -bicarbonat. Omsætninger i vandige medier kan kræve et co-opløsningsmiddel for at opnå reaktionen. Om nødvendigt kan man anvende forhøjede temperaturer. Fortrinsvis er reaktionstemperaturen 25-200°C. Temperaturen ved en bestemt reaktion vil normalt afhænge af det anvendte opløsningsmiddel, og vil hyppigt være blandingens tilbagesvalingstemperatur.

8-(N-alkyl-lH-tetrazol-5-ylcarbamoyl)quinoliner kan let fremstilles ud fra kendte N-alkyltetrazoler eller ved alkylering af tetrazoldelen i den korresponderende usubstituerede forbindelse ifølge opfindelsen med passende alkyleringsmidler, såsom alkyl-bromider og -iodider. Alkyleringen vil i regelen resultere i en blanding af N - og N -substituerede forbindelser. Separering kan gennemføres ved krystallisation eller chromatografi.

Salte af de omhandlede forbindelser fremstilles ved omsætning med den organiske eller uorganiske base i et ikke-reaktivt opløsningsmiddel, idet der f.eks. anvendes natriumhydroxid eller dimethylaminomethanol.

142649 4

De omhandlede forbindelser er nyttige ved behandling af den såkaldte "intrinsisk" asthma (hvor der ikke kan demonstreres en overfølsomhed over for extrinsiske antigener) eller enhver anden tilstand, hvor ikke-specifikke faktorer udløser frigivelsen af allergiformidlere, og ved behandling af andre omstændigheder, hvor antigen-antistofreaktionen er ansvarlig for sygdomme, såsom extrinsisk asthma, føde-allergier, allergisk rhinitis, allergisk conjunctivitis, atopisk dermatitis, høfeber, urticaria og autoimmune sygdomme. Behandlingen kan kræve gentagne doseringer af midlet med regelmæssige mellemrum. Den indgivne mængde og indgivelsesfrekvensen vil afhænge af mange faktorer, og der kan ikke angives noget præcist dosisområde eller -størrelse. Som en generel regel kan man imidlertid sige, at når forbindelserne indgives ved inhalering i en patient, der lider af akut allergisk asthma, kan terapeutisk nyttige resultater nås med doser på fra 0,1 - 20 mg/kg.

Effektiviteten af de omhandlede forbindelser vurderes ved inhibe-rende passiv cutan anaphylaxis ved en standardprøvemetode, i det væsentlige som beskrevet i "Immunology",16, 749 (1969).

De efterfølgende eksempler belyser fremgangsmåden ifølge opfindelsen nærmere.

EKSEMPEL 1

En opløsning af 1,0 g (6 mmol) 8-quinolincarboxylsyre og 0,98 g (6 mmol) N,NT-carbonyldiimidazol i 40 ml N,N-dimethylformamid omrøres ved 100°C i 6 timer. Til denne blanding sættes 0,62 g (6 mmol) 5-aminotetrazol-monohydrat i 10 ml N,N-dimethylformamid.

Efter omrøring i en time ved 100°C inddampes opløsningen.

Remanensen fortyndes med vand og ca. 3 ml 10% saltsyre og omrøres i 1 time. Det faste produkt, der separeres ved filtrering, tørres og omkrystalliseres fra N,N-dimethylformamid, er 8-(lH-tetrazol-5-ylcarbamoyl)quinolin, smp. 310-315°C (dek.).

142649 5 EKSEMPEL 2

En blanding af 2,4 g (0,020 mol) 8-quinolincarboxylsyre og 3,0 g (0,030 mol) 5-amino-l-methyltetrazol omrøres i 30 ml pyridin ved 20° C under dråbevis tilsætning af thionylchlorid. Blandingen opvarmes til 70° C i en time. Reaktionsblandingen inddampes til dannelse af en remanens, der fortyndes med vand. Det faste stof frasepares ved filtrering og omkrystalliseres fra eddikesyre under anvendelse af affarvende kul. Produktet omkrystalliseres endnu en gang fra eddikesyre til dannelse af 8-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylcarbamoyl)-quinolin, smp. 224 - 225° C.

Analogt med eksempel 2 fremstilles følgende af de omhandlede forbindelser ud fra passende aminotetrazoler eller N-alkylaminotetra-zoler og substituerede carboxyquinoliner:

EKSEMPEL

3 5-chlor-8-(lH-tetrazol-5-ylcarbamoyl)quinolin, smp. 305°C, 4 6-iod-8-(lH-tetrazol-5-ylcarbamoyl)quinolin, smp. 295-297°C, 5 5-methyl-8-(lH-tetrazol-5-ylcarbamoyl)quinolin, smp. 296-297°C, 6 5-methoxy-8-(lH-tetrazol-5-ylcarbamoyl)quinolin, smp. 276-279°C, 7 6-nitro-8-(lH-tetrazol-5-ylcarbamoyl)quinolin, smp. 307-309°C, 8 2-methyl-8-(lH~tetrazol-5-ylcarbamoyl)quinolin, smp. 303-307°C, 9 4-methyl-8-(lH-tetrazol-5-ylcarbamoyl)quinolin, smp.>290°C, 10 6-methyl-8-(lH-tetrazol-5-ylcarbamoyl)quinolin, smp. 287-289°C, 11 6-chlor-8-(lH-tetrazol-5-ylcarbamoyl)quinolin, smp. 300-301°C, 12 5-chlor-4-methyl-8-(lH-tetrazol-5-ylcarbamoyl)quinolin, smp.

276-279°C, 13 6-hydroxy-8-(lH-tetrazol-5-ylcarbamoyl)quinolin, smp. ^320°C, EKSEMPEL 14

Til en opløsning af 1,7 g (10 mmol) 8-quinolincarboxylsyre i 50 ml Ν,Ν-dimethylformamid sættes 1,6 g (10 mmol) N,N’-carbonyldiimidazol, og blandingen omrøres 4 timer ved 100°C.

142649 6

Det damede reaktive mellemprodukt omsættes med 1,0 g (10 mmol) 5-amino-2-methyltetrazol. Reaktionen gennemføres ved tilsætning af opløsningen samt to dråber trifluoreddikesyre til den omrørte opløsning af det reaktive mellemprodukt og opvarmning i 4 timer ved 140-150°C. Opløsningen inddampes derpå. Der sættes vand til remanensen, blandingen afkøles og filtreres derpå. Det faste stof omkrystalliseres fra ethanol til dannelse af 8-(2-methyl-lH-tetrazol-5-ylcarbamoyl)quinolin, smp. 222-223°C.

EKSEMPEL 15

Analogt med eksempel 2, men idet der som opløsningsmiddel anvendes 50 ml chloroform, opnås 7-methyl-8-(lH-tetrazol-5-ylcarbamoyl)-quinolin, smp. 285-287°C.

EKSEMPEL 16

Til en omrørt opløsning af 4,0 g (0,020 mol) 2,4-dimethyl-8-quinolincarboxylsyre i 20 ml Ν,Ν-dimethylformamid på isbad sættes 2,8 ml triethylamin. Til denne opløsning sættes dråbevis 2 ml ethylchlorformiat. Blandingen omrøres i 1 time, hvorpå der tilsættes 2 g (0,020 mol) 2-aminotetrazol-monohydrat i 10 ml Ν,Ν-dimethylf ormamid. Blandingen omrøres ved 20°C i ca. 16 timer og inddampes derpå til dannelse af en remanens, der udvaskes med vand. Remanensen omkrystalliseres to gange fra eddikesyre, hvorved man opnår 2,4-dimethyl-8-(lH-tetrazol-5-ylcarbamoyl)quinolin, smp. 300-305°C.