DK142877B - Analogifremgangsmåde til fremstilling af 16-dehydro-androstan-derivater. - Google Patents
Analogifremgangsmåde til fremstilling af 16-dehydro-androstan-derivater. Download PDFInfo
- Publication number
- DK142877B DK142877B DK321676AA DK321676A DK142877B DK 142877 B DK142877 B DK 142877B DK 321676A A DK321676A A DK 321676AA DK 321676 A DK321676 A DK 321676A DK 142877 B DK142877 B DK 142877B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- androsta
- positions
- hydrogen atom
- dien
- derivative
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 32
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 229940092458 androstan derivative Drugs 0.000 title description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 22
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 3
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 31
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 25
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 25
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PDMMFKSKQVNJMI-BLQWBTBKSA-N Testosterone propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]1(C)CC2 PDMMFKSKQVNJMI-BLQWBTBKSA-N 0.000 description 5
- HNDHDMOSWUAEAW-VMXHOPILSA-N androstadienone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C=CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 HNDHDMOSWUAEAW-VMXHOPILSA-N 0.000 description 5
- 229960000978 cyproterone acetate Drugs 0.000 description 5
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 description 5
- 229960001712 testosterone propionate Drugs 0.000 description 5
- WLOIWTCOFHCSCL-SXYSDOLCSA-N (8S,9S,10R,13R,14S)-3-ethoxy-10,13-dimethyl-2,7,8,9,11,12,14,15-octahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1C[C@@H]2[C@](CCC(OCC)=C3)(C)C3=CC[C@H]2[C@@H]2CC=C[C@]21C WLOIWTCOFHCSCL-SXYSDOLCSA-N 0.000 description 4
- HNDHDMOSWUAEAW-UHFFFAOYSA-N (8alpha,9beta,10alpha,13alpha,14beta)-Androsta-4,6-dien-3-one Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C=CC4)C4C3CCC2=C1 HNDHDMOSWUAEAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NGYDAURHEQWDMO-VMXHOPILSA-N (8s,9s,10r,13r,14s)-10,13-dimethyl-6,7,8,9,11,12,14,15-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C=CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 NGYDAURHEQWDMO-VMXHOPILSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- -1 alkanesulfonyl halide Chemical class 0.000 description 4
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229960001566 methyltestosterone Drugs 0.000 description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 4
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 3
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 3
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 3
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001625 seminal vesicle Anatomy 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- 201000010653 vesiculitis Diseases 0.000 description 3
- PQQMORBZASUZNX-XNPNQNQESA-N (6S,8S,9S,10R,13R,14S)-6-chloro-10,13-dimethyl-6,7,8,9,11,12,14,15-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound Cl[C@H]1C[C@H]2[C@@H]3CC=C[C@@]3(C)CC[C@@H]2[C@]2(C=CC(C=C12)=O)C PQQMORBZASUZNX-XNPNQNQESA-N 0.000 description 2
- HJSRLNOJUZKKRW-YRJWVXGYSA-N (8S,9S,10R,13R,14S)-6-chloro-3-ethoxy-10,13-dimethyl-2,7,8,9,11,12,14,15-octahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1C[C@@H]2[C@](CCC(OCC)=C3)(C)C3=C(Cl)C[C@H]2[C@@H]2CC=C[C@]21C HJSRLNOJUZKKRW-YRJWVXGYSA-N 0.000 description 2
- FBDVOEZFUNNGND-CXQPBAHBSA-N (8S,9S,10R,13S,14S)-10,13,16-trimethyl-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@]4(C)C=C(C)C[C@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FBDVOEZFUNNGND-CXQPBAHBSA-N 0.000 description 2
- VSVZWJKDKUJVBS-VMXHOPILSA-N (8s,9s,10r,13r,14s)-10,13-dimethyl-1,2,8,9,11,12,14,15-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C=CC4)[C@@H]4[C@@H]3C=CC2=C1 VSVZWJKDKUJVBS-VMXHOPILSA-N 0.000 description 2
- GDONNNQFENTLQC-UHFFFAOYSA-N 1,10,13-trimethyl-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2C3(C)C(C)CC(=O)C=C3CCC2C2CC=CC21C GDONNNQFENTLQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 2
- 150000001440 androstane derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDONNNQFENTLQC-VWTPSIDOSA-N delanterone Chemical compound C1C[C@@H]2[C@@]3(C)[C@@H](C)CC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@@H]2CC=C[C@]21C GDONNNQFENTLQC-VWTPSIDOSA-N 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGHNNYYYDWBYQQ-MHAIDTMBSA-N (1S,2S,4S,10R,11S,14R,18S)-10,14-dimethylpentacyclo[9.7.0.02,4.05,10.014,18]octadeca-5,15-dien-7-one Chemical compound C1[C@H]2[C@@H]1[C@H]1[C@@H]3CC=C[C@@]3(C)CC[C@@H]1[C@]1(CCC(C=C21)=O)C QGHNNYYYDWBYQQ-MHAIDTMBSA-N 0.000 description 1
- LFYXIRUBYZVZTH-IHMRHOJGSA-N (5R,8R,9S,10S,13R,14S)-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-15-ol Chemical class C([C@@H]1CC2)CCC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C(O)CC[C@@]2(C)CC1 LFYXIRUBYZVZTH-IHMRHOJGSA-N 0.000 description 1
- DJTOLSNIKJIDFF-LEAFODBOSA-N (5s,8s,9s,10s,13s,14s)-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-ol Chemical class C([C@@H]1CC2)C(O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CCC[C@@]2(C)CC1 DJTOLSNIKJIDFF-LEAFODBOSA-N 0.000 description 1
- DRNHYGPENBSWNC-KEPBYGSZSA-N (6S,8S,9S,10R,13R,14S)-6,10,13-trimethyl-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C[C@H]1C[C@H]2[C@@H]3CC=C[C@@]3(C)CC[C@@H]2[C@]2(CCC(C=C12)=O)C DRNHYGPENBSWNC-KEPBYGSZSA-N 0.000 description 1
- LRDIHAYEPKUHKE-ZHAUUAPESA-N (6S,8S,9S,10R,13S,14S)-6-chloro-10,13,16-trimethyl-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound Cl[C@H]1C[C@H]2[C@@H]3CC(=C[C@@]3(C)CC[C@@H]2[C@]2(CCC(C=C12)=O)C)C LRDIHAYEPKUHKE-ZHAUUAPESA-N 0.000 description 1
- PLOPWAVSHLCAKI-CTWRKMMKSA-N (8S,9S,10R,13S,14S)-10,13-dimethyl-16-propan-2-yl-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@]4(C)C=C(C(C)C)C[C@H]4[C@@H]3CCC2=C1 PLOPWAVSHLCAKI-CTWRKMMKSA-N 0.000 description 1
- RHIAYXPWNAXIJV-IFLJBQAJSA-N (8S,9S,10R,13S,14S)-16-ethyl-10,13-dimethyl-6,7,8,9,11,12,14,15-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@]4(C)C=C(CC)C[C@H]4[C@@H]3CCC2=C1 RHIAYXPWNAXIJV-IFLJBQAJSA-N 0.000 description 1
- OPKYAAVDXYGIOQ-VMXHOPILSA-N (8s,9s,10r,13r,14s)-10,13-dimethyl-2,3,6,7,8,9,11,12,14,15-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C=CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OPKYAAVDXYGIOQ-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- QRHBXQAFGLVWFW-JQMFHEMUSA-N 17beta-Hydroxy-6alpha-methylandrost-4-en-3-one Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H](O)CC[C@H]21 QRHBXQAFGLVWFW-JQMFHEMUSA-N 0.000 description 1
- QNDGAROPZNKYNK-UHFFFAOYSA-N 4,5-dichloro-3,6-dihydroxybenzene-1,2-dicarbonitrile Chemical compound OC1=C(Cl)C(Cl)=C(O)C(C#N)=C1C#N QNDGAROPZNKYNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMDCOKNNLDEKJB-DYKIIFRCSA-N 6-dehydrotestosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3C=CC2=C1 UMDCOKNNLDEKJB-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 101710134784 Agnoprotein Proteins 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- BOJKULTULYSRAS-OTESTREVSA-N Andrographolide Chemical compound C([C@H]1[C@]2(C)CC[C@@H](O)[C@]([C@H]2CCC1=C)(CO)C)\C=C1/[C@H](O)COC1=O BOJKULTULYSRAS-OTESTREVSA-N 0.000 description 1
- 238000012935 Averaging Methods 0.000 description 1
- 206010020112 Hirsutism Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000203720 Pimelobacter simplex Species 0.000 description 1
- 206010039792 Seborrhoea Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001520 comb Anatomy 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N diethyl oxalate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)OCC WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N dihydromaleimide Natural products O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 1
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009863 impact test Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N tetrachloro-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(Cl)=C(Cl)C1=O UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STOSPPMGXZPHKP-UHFFFAOYSA-N tetrachlorohydroquinone Chemical compound OC1=C(Cl)C(Cl)=C(O)C(Cl)=C1Cl STOSPPMGXZPHKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0011—Androstane derivatives substituted in position 17 by a keto group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
- C07J13/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17 with double bond in position 16 (17)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
- C07J53/002—Carbocyclic rings fused
- C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
- C07J53/005—3 membered carbocyclic rings in position 12
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
- C07J53/002—Carbocyclic rings fused
- C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
- C07J53/007—3 membered carbocyclic rings in position 6-7
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/001—Oxiranes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
ih
\RB
(11) FREMLÆGGELSESSKRIFT 142877 DANMARK <«> intci.* c o? j 13/00 «(21) Ansøgning nr. 3216/76 (22) Indleveret døn 15· Jul. 1 97& (24) Løbedeg 15· jul. 1976 (44) Ansøgningen fremlagt og fremlseggelsesskriftet offentliggjort den 1 6. f eb · 1 981
DIREKTORATET FOR
PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET (30) Pnorrtw '"Ο»* ^
16. Jul. 1975a 29898/75> GB
<71> GIST-BROCADES N.V., 1, Wateringseweg, Delft, NL.
(72) Opfinder: Arthur Friedrich Marx, 12, Florence Nightingalelaan, Delft, NL: Nlcolaas Cornells Maria-Emanuel Barendee, 5, Prinses Beatrix« etraat, Den Hoorn, NL.
(74) Fuldmægtig under sagens behandling:
Internationalt Patent-Bureau._ (64) Analoglfremgangemåde til fremstilling af 16-dehydro-androstan-deri= vater.
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 16-dehydro-androstan-derivater med den almene formel 1 2 2 142877 hvori R og R hver især betegner et hydrogenatom eller en methylgruppe, 12 4 eller R og R betegner sammen en methylengruppe, R betegner et hydrogen- 5 eller halogenatom eller en methylgruppe, R betegner et hydrogenatom, eller 4 5 6 R betegner sammen med R en methylengruppe, R betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-3 carbonatomer, de stiplede linier mellem stilling . 1-2 og stilling 6-7 indikerer den eventuelle tilstedeværelse af én eller to yderligere dobbeltbindinger, men når alle symbolerne R betegner et hydrogenatom, er der mindst én dobbeltbinding i en af disse stillinger, og bølgelinier- . 4 5 ne i stilling 6 og 7 indikerer, at R og R hver især er i enten a- eller instilling.
Foretrukne forbindelser med den almene formel I er sådanne, hvori R^ 2 5 betegner et hydrogenatom eller en methylgruppe, R og R hver især betegner 4 et hydrogenatom, R betegner et hydrogen- eller chloratom eller en methyl- 4 5 6 gruppe, eller R og R betegner sammen en methylengruppe, R betegner et hydrogenatom eller en methyl- eller ethylgruppe, og også de forbindelser, hvori en dobbeltbinding forefindes i stilling 1-2 og/eller stilling 6-7.
Særligt foretrukne er de forbindelser med formlen I, hvori R betegner et hydrogenatom eller en methyl- eller ethylgruppe, mens de øvrige symboler R betegner et hydrogenatom, og hvori der eventuelt forefindes én eller to yderligere dobbeltbindinger i stilling 1-2 og/eller stilling 6-7.
Af særlig stor interesse er androsta-l,4,16-trien-3-on, 6a-chlor-androsta-1,4,16-trien-3-on, la-methyl-androsta-4,16-dien-3-on, 6a-methyl-androsta-4,16-dien-3-on, 6f3-methyl-androsta-4,16-dien-3-on og 6β,7P-methylen-androsta-4,16-dien-3-on, som alle tilhører den foretrukne forbindelsesklasse.
De omhandlede 16-dehydro-androstan-derivater med den almene formel 1 er terapeutisk nyttige forbindelser. Forbindelserne udviser topisk anti-. androgen virkning, hvorimod den systemiske anti-androgene virkning er meget svag eller ikke forekommer. Forbindelserne har en meget lav toxicitet (akut LD^q i mus intraperitonealt: ca. 1000 mg/kg) og er fri for progesteron- og cortico-steroid-lignende virkning og anti-gonadotrophin-virkning. Forbindelserne kan anvendes ved behandlingen af forskellige dermatologiske lidelser eller forstyrrelser, herunder hirsutisme, acne, seborrhoea, alopecia androgenetica og skaldethed.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er kendetegnet ved a) at man i stilling 16-17 på i og for sig kendt måde dehydratiserer et 17(3-hydroxyandrostan-derivat med den almene formel 142877 3
OH
οΑΑ|Λ„5 R4 1 2 5 6 4 hvori R1, R , R og R har den tidligere angivne betydning, R betegner et 4 5 hydrogenatom eller en methylgruppe, eller R betegner sammen med R en methy-lengruppe, idet dog, nar alle symbolerne R betegner et hydrogenatom, begge stillingerne 1-2 og 6-7 også kan være mættede, og når der er en dobbeltbinding i stilling 6-7, kan R endvidere betegne et halogenatom, og bølgelinien i stilling 16 indikerer, at en eventuel 16-alkylsubstituent kan have a- eller β-konfigura-tion, og om ønsket kan man, når R4 i formel I betegner et hydrogenatom, på i og for sig kendt måde overføre en således opnået forbindelse i det tilsvarende 3-3 5 alkoxy-Δ ’ -derivat med den almene formel r2 * p _r6 vi1
R V R
hvori R1, R2, R5 og R6 har den tidligere angivne betydning, og R8 betegner en lavere alkylgruppe, og at man derefter omsætter en således opnået forbindelse med et halogenamid til opnåelse af et 16-dehydro-androstan-derivat med formlen I, hvori R4 betegner et 60-halogenatom, og de øvrige symboler har den ovenfor angivne betydning, og om ønsket på i og for sig kendt made overfører et saledes opnået 60-halogen-16-dehydro-androstan-derivat i den tilsvarende 6d-halogen-isomer, hvorhos man på et vilkårligt tidspunkt under fremgangsmaden om ønsket indfører en dobbeltbinding i stilling 1-2 og/eller i stilling 6-7 pa i og for sig kendt made, idet dog , nar der ved dehydratiseringen opnås androsta-4,16-dien-3-on, dette altid halogeneres som ovenfor anført til det tilsvarende 6-halogen-derivat, eller b) at man til fremstilling af 16-dehydro-androstanderivater med den almene formel I, hvori R , R2, R8 og R8 hver betegner et hydrogenatom, og R4 betegner et halogenatom, på i og for sig kendt måde omdanner androsta-4,16-dien-3-on til en 3-alkoxy-androsta-3,5,16~trien og omsætter denne med et halogenamid til opnåelse af en 6|3-halogen-androsta-4,16-dien-3-on og om ønsket omdanner sidstnævnte forbindelse på i og for sig kendt måde til den tilsvarende 6a- 142877 4 halogen-isomer og/eller om Ønsket indfører en dobbeltbinding i stilling 1-2 og/eller i stilling 6-7 på i og for sig kendt måde, eller c) at man til fremstilling af 16-dehydro-androstanderivater med den almene formel I, hvori R.\ R2, R^, R"* og R^ hver betegner et hydrogenatom, og den ene af eller begge stillingerne 1-2 og 6-7 indeholder en dobbeltbinding, indfører en dobbeltbinding i stilling 1-2 og/eller i stilling 6-7 i androsta-4,16-dien-3-on på i og for sig kendt måde.
Dehydratiseringen i stilling 16-17 ved fremgangsmåde a) kan f.eks. udføres ved, at man overfører et 17fJ-hydroxy-androstan-derivat med den almene formel II i det tilsvarende 17-alkansulfonyloxy-derivat med et alkansulfonyl-halogenid (f.eks. mesylchlorid). Denne reaktion udføres fortrinsvis i et inert organisk medium i nærværelse af en organisk base, såsom pyridin. Det resulterende 17-alkansulfonyloxy-derivat kan derpå ved opvarmning i et hensigtsmæssigt organisk opløsningsmiddel, såsom dimethylformamid, i nærværelse af lithium-chlorid overføres i et 16-dehydro-androstan-derivat med den almene formel I.
Nogle af 173~hydroxy-androstan-derivaterne med den almene formel II er kendte forbindelser. Et 17(3-hydroxyderivat med formlen II, hvori R^ betegner en alkylgruppe, kan fremstilles ved først at overføre en forbindelse med den almene formel: 0 ni
R'CI
hvori R' betegner en beskyttende gruppe, såsom en 2-tetrahydroxypyranylgruppe, i det tilsvarende 16-(carbethoxy-hydroxy)methylen-derivat. Denne overføring kan udføres ved at omsætte en forbindelse med formlen III med diethyloxalat i et inert organisk opløsningsmiddel, såsom benzen, i nærværelse af en stærk base, såsom natriumhydrid. 16-(Carbethoxy-hydroxy)methylen-derivatet kan derpå alkyle- 6' 6' res ned et alkyliodid med formlen R I, hvori R betegner en alkylgruppe med 1-3 carbonatonær. Denne omsætning udføres fortrinsvis i et hensigtsmæssigt opløsningsmiddel, såsom acetone, og i nærværelse af en base, såsom kaliumcarbonat. Efter fuldendelse af reaktionen må den beskyttende gruppe atter fjernes, f.eks. ved hjælp af saltsyre.
Det således opnåede 3β-hydroxy-16-alkyl-androst-5-en-17-on-derivat kan 4 JC 5 142877 derpå overføres i det tilsvarende 3-keto-A -derivat ved oxidation, f.eks. ved Oppenauer's metode ved omsætning med aluminium!sopropoxid i et hensigtsmæssigt opløsningsmiddel, såsom cyclohexanon.
Det således opnåede 16-alkyl-androsta-3,17-dion-derivat kan derpå selektivt reduceres til det tilsvarende 17p-hydroxy-androstan-derivat med den almene formel II. Reduktionen kan f.eks, udføres ved hjælp af natriumborhydrid i methanol ved en temperatur under omgivelsernes temperatur, fortrinsvis mellem 0 og 5°C.
Når man ved dehydratiseringen ved fremgangsmåde a) ifølge opfindelsen opnår en forbindelse med formlen I, hvori R betegner et hydrogenatom, kan denne over-føres i et tilsvarende 3-alkoxy-A ’ -derivat med den almene formel VII, hvori R , R , R^ og R^ har den tidligere angivne betydning, og R® betegner en lavere alkylgruppe (fortrinsvis methyl eller ethyl), ved hjælp af g g et orthoformiat med formlen HC(OR )3, hvori R har den tidligere angivne betydning, i et hensigtsmæssigt opløsningsmiddel, såsom dioxan. Reaktionen katalyseres af syrer, såsom p-toluensulfonsyre.
4
Til opnåelse af et androstan-derivat med den almene formel I, hvori R betegner et halogenatom, omsættes et derivat med formlen VII derpå med et halo-genamid, såsom N-halogen-acetamid eller N-halogen-succlnimid, i et hensigtsmæssigt opløsningsmiddel, f.eks. acetone. Indføringen af et halogenatom i stilling 3 3 4 6 følges derpå af overføring af 3-alkoxy-A * -konfigurationen i 3-keto-A -konfigurationen for androstan-derivateme med formlen I.
Denne reaktion resulterer sædvanligvis i 6-halogen-androstan-derivater med formlen I, overvejende i β-konfigurationen. De tilsvarende 6a-halogen-iso-mere kan derpå opnås ved overføring af et 6β-halogen-derivat i en 3-enolether på den i det foregående beskrevne måde efterfulgt at omsætning af 3-enoletheren med en koncentreret mineralsyre, såsom saltsyre, På denne måde overføres 3- 3 5 4 alkoxy-Δ ' -6-chlor-derivatet i det tilsvarende 3-keto-A -6a-chlor-androstan- derivat med formlen I.
En yderligere dobbeltbinding i stilling 1-2 eller stilling 6-7 eller dobbeltbindinger i begge stillinger kan indføres på i og for sig kendt mide under forskellige trin af den ovenfor beskrevne fremgangsmåde a) til opnåelse af de tilsvarende Δ^-, Δ^- eller Δ*’^-derivater. En yderligere dobbeltbinding kan f.eks. indføres i et ^-hydroxy-derivat med den almene formel II eller i et 16-dehydro-androstan-derivat med den almene formel I, hvori mindst en af stillingerne 1-2 og 6-7 er mættet.
En dobbeltbinding kan indføres i stilling 6-7 ved omsætning med chlor-anil, fortrinsvis ved opvarmning i et opløsningsmiddel, såsom t-butanol i nærværelse af iseddikesyre.
142877 6
En dobbeltbinding i stillingen 1-2 kan indføres ved omsætning med 2,3-dichIor-5,6-dicyanobenzoquinon (DDQ) i et opløsningsmiddel, såsom benzen eller dioxan, eller mikrobiologisk ved behandling med en hensigtsmæssig mikroorganisme, såsom Corynebacterium simplex.
Til indføring af dobbeltbindinger i stillingerne 1-2 og 6-7 samtidigt 4 overføres den relevante 3-keto-A -forbindelse først i et tilsvarende 3-alkoxy-3 5 Δ * -derivat på den i det foregående beskrevne måde. Enoletheren kan derpå 14 6 overføres i det tilsvarende 3-keto-A 1 » -derivat ved hjælp af DDQ på den i det foregående beskrevne måde.
Fremgangsmåde b) kan udføres på analog måde som beskrevet ovenfor for de tilsvarende reaktioner under fremgangsmåde a).
Fremgangsmåde c) kan udføres på analog måde som beskrevet ovenfor under fremgangsmåde a) vedrørende indføring af dobbeltbindinger.
De omhandlede 16-dehydro-androstan-derivater med den almene formel I kan anvendes som anti-androgene midler i mennesker og dyr. Den daglige dosis og fortrukne koncentration varierer afhængigt af administrationsvejen. Til terapeutiske formål kan forbindelserne anvendes i form af farmaceutiske præparater, der sædvanligvis anvendes til administrering af terapeutisk aktive stoffer. Farmaceutiske præparater indeholdende androsta-l,4,16-trien-3-on, la-methyl-androsta-4,16-dien-3-on, 6{3-methyl-androsta-4,16-dien-3-on, 6a-methyl-androsta—4,16—dien—3-on, 6a—chlor—androsta—1,4,16-trien—3-on og 6β,7β-methylen—androsta—4,16-dien—3—on er særligt foretrukne.
Forbindelserne med formlen I administreres fortrinsvis topisk. Foretrukne farmaceutiske præparater er følgelig sådanne, som er hensigtsmæssige til topisk anvendelse, såsom geler, lotioner, cremer, salver, stifter og emulsioner. Den foretrukne koncentration af den aktive bestanddel i præparaterne til topisk administrering er 0,01 til 10 vægt%.
Det aktive stof kan også formuleres i en form, der er hensigtsmæssig til parenteral administrering, dvs. som en opløsning eller en suspension eller emulsion i en organisk væske, der sædvanligvis anvendes til injicerbare præparater, f.eks. en vegetabilsk olie, såsom olivenolie. Præparater til parenteral administrering, såsom opløsninger eller suspensioner, indeholder foretrukkent 5-250 mg/ ml, og den foretrukne daglige dosis er 1-5 ml.
Til veterinær anvendelse foretrækkes parenteral administrering. Veterinære præparater til parenteral administrering indeholder foretrukkent 1-100 mg/ml, og den foretrukne daglige dosis er 1-10 ml.
142877 7
Til godtgørelse af at de omhandlede forbindelser udviser god topisk anti-androgen virkning og ingen eller kun ringe systemisk anti-androgen virkning udførtes der følgende prøver.
Frøve på hanekam - lokal virkning.
To dage gamle hanekyllinger fordeltes i grupper på 30. På dag 1 fik hver af kyllingerne en enkelt subkutan injektion (2 mg i 0,1 ml majsolie) af den længe virkende enanthatester af testosteron (TE). Syv lige store daglige doser af prøveforbindelserne eller bæreren administreredes på kammen. Vægten af kammene bestemtes på dag 8. Kamvægtene analyseredes statistisk ved analyse af varians og regression. Statistisk signifikans mellem den gennemsnitlige respons for prøvegrupperne og den gennemsnitlige respons for den TE-behandlede kontrolgruppe bestemtes ved Dunnett's prøve. Den procentiske hæmning af TE-induceret kamvakst er anført i nedenstående tabel 2.
Prøve for systemisk virkning.
Hanrotter (35-40 g) anæstetiseredes med ether og kastreredes. Prøveforbindelserne administreredes dagligt i 10 dage. Forbindelserne blev enten opløst eller suspenderet i majsolie og administreredes subkutant i et volumen på 0,1 ml/rotte/dag. Cyproteron-acetat (CPA) anvendtes som reference-anti-androgen. Testosteron-propionat (TP) injiceredes subkutant i en dosis på 45 pg/rotte/dag i 0,1 ml majsolie. Hver gruppe bestod af 6 rotter. Obduktion udførtes på dag 11, og blærehalskirtlen, sædblæren og levator ani musklen blev vejet. Organvægtene analyseredes statistisk ved analyse af varians og regression. Statistisk signifikans mellem den gennemsnitlige respons for prøvegrupperne og for en TP-kon-trolgruppe bestemtes ved Dunnett's prøve. Den procentiske hæmning af den TP-in-ducerede vækst af levator ani musklen, blærehalskirtlen og sædblærerne er anført i nedenstående tabel 2, hvori eksempelnumrene refererer til de efterfølgende eksempler.
142877 8
Tabel 2
Forbindelse Lokal virkning, kyllinger__Systemisk virkning, rotter
Eksempel nr. ^otal dosis over Opløsnings- % Hæm- dosis % Haamning TP-virkning eller navn _ , . K,, , ° ,, rr-rr-—zrT-2
7 dage i mg middel nmg mg/dag LAM rb SV
TE-virk- __ning__ 2 majsolie 15 1-3 -3 5 lf 13 8 40 < 3 46 < 11 24 < 0,5 majsolie 46< 9 56< 46< 49< 0,5 majsolie 57< 2 63 < 2 majsolie 45 < 1-7 10 4 2e 8 52< 0,5 majsolie 47< 2 64 < i j 2 majsolie 45 < 1 -34 8 14 8 55 < 3 -14 6 18 2a 14 * 9 -3 28 < 35 < 1 58< 12 9 2 majsolie 6 1 12 29 2b 8 43 < 8 majsolie 21? 1 -16 -14 -1 2d 1 30? -1 14 8 majsolie 39 < 1 21 1 13 2l 8 majsolie 65 < 1 -17 7 5 8 majsolie 31 < 1-7 1 10 2~* 8 majsolie 42 < 1 -4 -5 19< 2h 8 majsolie 41< 1 18 2 18 11-8 -11 (fortsættes) 142877 9
Tabel 2 (fortsat)
Forbindelse Lokal virkning, kyllinger_.[Systemisk virkning, rotter
Eksempel nr. dosis OVer Opløsnings- Z Haan- dosis % Hamming TF-virkning
e er navn y dage i mg middel ning mg/dag LAM PG SV
TE-virk- __ning__ 8 majsolie 37< 2,6 26 15 12 2^ 8 majsolie 32< 8 majsolie 33< 0,5 CH2C12/CH30H* 45 < 1 -11 1 11 1 54< 3 31 25< 28< 2g 2 57 < 9 52< 40 < 57< 0,25 CH2C12/CH30H* 33< 0,5 37 < 1 53< 2 CH2C12/CH30H* 24? 1 11 26 4 2f 2 CH2C12/CH30H* 35< 0,05 CH2C12/CH30I^ 17 3 53< 50< 53< 2 m 0,1 43< 1 26 16 27< 0,2 53< 2 majsolie 35< 1 11 37< 23< 8 2 majsolie 29< 1 -67? 12 14 2 majsolie 25< 1 -1 18 14 9 18 43< 52< 2 majsolie 29 1-757 5 8 majsolie 50< 1 -18 -14 -7 8 majsolie 35< δβ-fluor- 2 CH„C1_/CH.0H* 44< 3 -1 18 21? androsta- 22 3 4,16-dien- 1 9 10 -6 3-on 6a-fluor- 2 ciTci.CH.OH* 35< 3 33 42< 5ø< andro s ta- 2 2 3 4,16-dien- 1 6 21 15 3-on CPA Gennemsnit 01 51< 33< 44< _af 3 forsøg_ 142877 ίο ^forhold 1:1 LAM levator ani muskel PG prostata-kirtel SV sædblærer CPA cyproteron-acetat
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved hjælp af de følgende eksempler.
Eksempel 1 (a) Til en omrørt opløsning af 20 g 17β-hydroxy-andros ta-1,4-d ien-3-on i 120 ml tør pyridin, afkølet til -5°C, sattes 12 ml methansulfonylchlorid (mesyl-chlorid) på en sådan måde, at reaktionsblandingens temperatur forblev under 0°C. Efter endt tilsætning blev isbadet fjernet og temperaturen for reaktionsblandingen fik lov at stige til stuetemperatur. Efter endt reaktion blev blandingen udhældt i 1,5 liter vand, det udfældede produkt blev opsamlet, vasket med vand og tørret i vakuum. Det rå produkt,17p-mesyloxy-androsta-l,4-dien-3-on (25 g) blev ikke renset yderligere, men anvendt som sådant.
(b) En opløsning af 25 g 17p-mesyloxy-androsta-l,4-dien-3-on og 28 g lithium-chlorid i 280 ml dimethylformamid blev opvarmet til 130°C under nitrogen med omrøring. Efter 75 minutters forløb blev blandingen afkølet til ca. 50°C og derpå udhældt i 3 liter vand. Det olieagtige bundfald blev opløst i methylisobutyl-keton og den organiske opløsning koncentreret til tørhed i vakuum. Resten blev renset ved chromatografi på silicagel, imprægneret med sølvnitrat (1600 g SiO^ indeholdende 12% AgNO^; eluering med toluen + 2% acetone). De fraktioner, der indeholdt produktet, blev kombineret, vasket med 25%'s ammoniak og vand. Opløsningsmidlet blev derpå fjernet ved destillation under reduceret tryk og resten udkrystalliseret af methanol. Udbyttet var 4,3 g ren androsta-1,4,16-trien-3-on, smp. 123-125°C, molspids i massespektrum (m/e): 268.
Eksempel 2
Ved at gå frem efter de i eksempel 1 (a) og (b) beskrevne procedurer blev 10 g af hvert af følgende Πβ-hydroxy-androstan-derivater via de tilsvarende 17-mesylater overført i de tilsvarende i tabel 1 anførte androst-16-ener: a. 17p-hydroxy-androsta-4,6-dien-3-on b. 17p-hydroxy-androsta-l,4,6-trien-3-on c. 6ft,7a-methylen-testosteron d. 16f-methyl-testosteron e. 16β-ethyl-17β-hydroxy-andros ta-1,4-dien-3-on 142877 11 f. ^-isopropyl-testosteron g. la-methyl-testosteron h. 2a-methyl-testosteron i. 6p-methyl-testosteron j. 6a-methyl-testosteron k. 6β,7p-methylen-testosteron l. la,2a-methylen-6-chlor-17p-hydroxy-androsta-4,6-dien-3-on m. la,2a-methylen-testosteron n. la,2a-methylen-17p-hydroxy-androsta-4,6-dien-3-on (testosteron = 17β-hydroxy-andro s t-4-en-3-on)
Tabel 1.
Opnået produkt Udbytte Smp. i Molspids i i g °C massespek- _ trum (m/e) a. androsta-4,6,16-trien-3-on 1,3 122,5-124,5 268 b. androsta-l,4,6,16-tetraen-3-on 1,2 101-102 266 c. 6a,7a-methylen-androsta-4,16-dien-3-on 1,1 181-184 282 d. 16-methyl-androsta-4,16-dien-3-on 2,4 107-108 284 e. 16-ethyl-androsta-l,4,16-trien-3-on 2,6 102-103 296 f. 16-isopropyl-androsta-4,16-dien-3-on 2,7 96-97 312 g. la-methyl-androsta-4,16-dien-3-on 1,4 76-77,5 284 h. 2oc-methyl-androsta-4,16-dien-3-on 1,2 97-98 284 i. 6p-methyl-androsta-4,16-dien-3-on 1,2 103-104 284 j. 6oc-methyl-androsta-4,16-dien-3-on 1,4 81-83 284 k. 6p,7p-methylen-androsta-4,16-dien-3-on 1,1 130-132 282 l. loc,2ot-methylen-6-chlor-androsta-4,6,16- trien-3-on 1,1 209-211 314 m. la,2a-methylen-androsta-4,16-dien-3-on 0,7 72-75 282 n. l«,2a-methylen-androsta-4,6,l6-trien- 3-on 1,3 134-136 280
Eksempel 3 (a) En blanding af 60 ml dioxan, 6 ml triethylorthoformiat og 0,3 g p-toluen-sulfonsyre,monohydrat blev omrørt ved stuetemperatur. Efter 30 minutters forløb blev der tilsat 6 g androsta-4,16-dien-3-on og 6 ml triethylorthoformiat, og den resulterende blanding blev omrørt i yderligere 1 time ved stuetemperatur, hvorefter omsætningen var fuldstændig. 1 ml pyridin blev tilsat, og blandingen blev derpå udhældt i 500 ml vand. Produktet blev frafiltreret, vasket med vand U2877 12 og tørret. Udkrystallisation fra ethanol indeholdende 0,1¾ pyridin gav 5,4 g ren 3-ethoxy-androsta-3,5,16-trien, smp. 108-109°C, molspids i massespektrum (m/e): 298.
(b) En opløsning af 3 g 3-ethoxy-androsta-3,5,16-trien og 2,4 g N-chlor-succinimid i 25 ml acetone og 5 ml vand blev omrørt i 25 minutter ved stuetemperatur. Derefter blev der tilsat 16 ml af en 0,5 molær vandig natriumsulfitop-løsning, og reaktionsblandingen blev derpå fortyndet med 250 ml vand og ekstraheret med methylenchlorid. Ekstrakten blev vasket successivt med en molær vandig natriumcarbonatopløsning og vand og derpå inddampet til tørhed. Resten blev udkrystalliseret af methanol-vand, hvilket gav 2,4 g ren όβ-οΙιΙοΓ-β^Γοβίβ-ιΛ,Ιό-dien-3-on, smp. 96-98°C, molspids i massespektrum (m/e): 304,5.
Eksempel 4
Ved at gå frem efter den i eksempel 3 (b) beskrevne procedure blev 3 g 3-ethoxy-androsta-3,5,16-trien med N-bromsuccinimid overført i 1,9 g ren 6β-brom-androsta-4,!6-dien-3-on, smp. 112-113°C, molspids i massespektrum (m/e): 349.
Eksempel 5
Ved at gå frem efter den i eksempel 3 (b) beskrevne procedure blev 3 g 3-ethoxy-androsta-3,5,16-trien med N-iodsuccinimid overført i 2,5 g ren όβ-iod-androsta-4,16-dien-3-on, smp. 88-89°C, molspids i massespektrum (m/e): 396.
Eksempel 6
Ved at gå frem efter de i eksempel 3 (a) og (b) beskrevne procedurer blev 2,5 g 16-methyl-androsta-4,16-dien-3-on (fremstillet ifølge den i eksempel 2 (d) beskrevne procedure) overført i 2,0 g 6β-οϊι1θΓ-16-ιηβί1^1-3η0Γθ3ί3-4,16-dien-3-on, smp. 119-123°C, molspids i massespektrum (m/e): 318,5.
Eksempel 7
Ved at gå frem efter de i eksempel 3 (a) og (b) beskrevne procedurer blev 2,5 g la-methyl-androsta-4,16-dien-3-on (fremstillet ifølge den i eksempel 2 (g) beskrevne procedure) overført i 1,9 g 1α-πιβί1^1-6β-ο1ι1οΓ-3η0Γθ5ί3-4,16-dien-3-on, opnået som en olie.
NMR ($ i CDC13): 0,87, 0,91 (dublet), 1,56, 4,78 (dublet) 5,80 (multiplet), 5,89 ppm, molspids i massespektrum (m/e): 318.
Eksempel 8 (a) Ved at gå frem efter den i eksempel 3 (a) beskrevne procedure blev 4 g 6p-chlor-androsta-4,16-dien-3-on (fremstillet ifølge den i eksempel 3 (b) be- 142877 13 skrevne procedure) overført i 2,4 g 3-ethoxy-6-chlor-androsta-3,5,16-trien, snip. lll-lll,5°G, molspids i massespektrum (m/e): 332,5.
(fa) 2,4 g 3-ethoxy-6-chlor-androsta-3,5,16-trien blev sat til en opløsning af 1,25 ml koncentreret saltsyre i 50 ml acetone forvarmet til 50°C, Efter tilsætningen blev blandingen holdt ved 50°C i yderligere 10 minutter og derefter afkølet i is og neutraliseret med 40 ral 0,5 molær vandig opløsning af ammonium-acetat. Ved tilsætning af 40 ml vand udkrystalliserede produktet. Produktet blev renset ved chromatografi (Merck •'Fertigsaule”, Si02 60C, eluering med benzen + 1% acetone). De fraktioner, der indeholdt produktet, blev kombineret, og opløsningsmidlet blev afdampet. Resten blev udkrystalliseret af acetone-vand. Udbyttet var 1,5 g 6oc-chlor-androsta-4,16-dien-3-on, smp. 148-150°C, molspids i massespektrum (m/e): 304,5.
Eksempel 9
Ved at gå frem efter de i eksempel 8 (a) og (b) beskrevne procedurer blev 3,6 g 6p-brom-androsta-4,16-dien-3-on (fremstillet ifølge den i eksempel 4 beskrevne procedure) overført i 0,9 g 6oc-brom-androsta-4,16-dien-3-on, smp. 133-133,5°C, molspids i massespektrum (m/e): 349.
Eksempe1 χο
Ved at gå frem efter de i eksempel 8 (a) og (b) beskrevne procedurer blev 3 g la-methyl-6p-chlor-androsta-4,16-dien-3-on (fremstillet ifølge den i eksempel 7 beskrevne procedure) overført i 1,2 g loc-methyl-6oc-chlor-androsta-4,16-dien-3-on, smp. 157,5-158°C, molspids i massespektrum (ra/e): 318.
Eksempel 11
Ved at gå frem efter de i eksempel 8 (a) og (b) beskrevne procedurer blev 3 g 6p-chlor-16-methyl-androsta-4,16-dien-3-on (fremstillet ifølge den i eksempel 6 beskrevne procedure) overført i 6a-chlor-16-methyl-androsta-4,16-dien-3-on, smp. 186-187°C, molspids i massespektrum (m/e): 318,5.
Eksempel 12 7,7 g 6oc-chlor-androsta-4,16-dien-3-on (fremstillet ifølge den i eksempel 8 beskrevne procedure) og 8,4 g 2,3-dichlor-5,6-dicyanobenzoquinon blev opløst i 100 ml vandfri dioxan, og blandingen blev opvarmet til tilbagesvaling. Efter kogning under tilbagesvaling i 3 timer var omsætningen fuldstændig, og reaktionsblandingen blev afkølet i is. Den udkrystalliserede dichlor-dicyano-hydroquinon blev frafiltreret og vasket med methylenchlorid. Filtratet og vaske- 142877 14 væsken blev kombineret og inddampet til tørhed. Resten blev opløst i benzen og chromatograferet på en silicagelsøjle (Merck "Fertigsaule", SiO^ C, eluering med benzen indeholdende 1,5 % acetone). De fraktioner, der indeholdt produktet, blev kombineret, og opløsningsmidlet blev afdestilleret under reduceret tryk. Resten blev udkrystalliseret af methanol. Udbyttet var 1,7 g ren 6a-chlor-an-drosta-l,4,16-trien-3-on, smp. 148-149°C, molspids i massespektrum (m/e): 302,5.
Eksempel 13 • Ved at gå frem efter den i eksempel 12 beskrevne procedure blev 5 g androsta-4,16-dien-3-on overført i 2,5 g androsta-l,4,16-trien-3-on, smp. 123-125°C, molspids i massespektrum (m/e): 268.
Eksempel 14
En blanding af 5,4 g androsta-4,16-dien-3-on, 14,8 g chloranil, 600 ml t-butanol og 10 ml eddikesyre blev kogt under tilbagesvaling i 3 timer. Den blev dernæst afkølet til stuetemperatur, og den udkrystalliserede tetrachlor-hydroquinon blev frafiltreret og vasket med t-butanol. Filtratet og vaskevæsken blev kombineret og inddampet til tørhed. Resten blev behandlet med toluen (200 ml), filtreret,og toluenopløsningen blev vasket 3 gange med en 15%'s vandig opløsning af natriumhydroxid og med vand til neutralitet. Toluenopløsningen blev koncentreret til tørhed og resten udkrystalliseret successivt af methanol, benzen og heptan. Udbyttet var 2,4 g androsta-4,6,16-trien-3-on, smp. 122,5-124°C, molspids i massespektrum (m/e): 268.
Claims (1)
15 142077 Analogifremgangsmåde til fremstilling af 16-dehydro-androstan-deri-vater med den almene formel 2 i l 1 2 hvori R og R hver især betegner et hydrogenatom eller en methylgruppe, eller 12 4 R og R betegner sammen en methylengruppe, R betegner et hydrogen- eller halogenatom eller en methylgruppe, R"* betegner et hydrogenatom, eller R^ betegner sammen med R"* en methylengruppe, R^ betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-3 carbonatomer, de stiplede linier mellem stilling 1-2 og stilling 6-7 indikerer den eventuelle tilstedeværelse af én eller to yderligere dobbeltbindinger, men når alle symbolerne R betegner et hydrogenatom, er der mindst én dobbeltbinding i en af disse stillinger, og bølgelinierne i stilling 6 og 7 indikerer, 4 5. at R og R hver især er i enten a- eller (3-stilling, kendetegnet ved a) at man i stilling 16-17 på i og for sig kendt måde dehydratiserer et 17ø- hydroxyandrostanderivat med den almene formel OH hvori r\ R^, R^ og R^ har den tidligere angivne betydning, R^ betegner et hydro- 4 5 genatom eller en methylgruppe, eller R betegner sammen med R en methylengruppe, idet dog, når alle symbolerne R betegner et hydrogenatom, begge stillingerne 1-2 og 6-7 også kan være mættede, og når der er en dobbeltbinding i stilling 6-7, 4 kan R endvidere betegne et halogenatom, og bølgelinien i stilling 16 indikerer, at en eventuel 16-alkylsubstituent kan have a- eller β-konfiguration, og om ønsket kan man, når R^ i formel I betegner et hydrogenatom, på i og for sig kendt måde overføre en således opnået forbindelse i det tilsvarende 3-alkoxy-A ’ -derivat med den almene formel
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB29898/75A GB1550343A (en) | 1975-07-16 | 1975-07-16 | Androstane derivatives |
| GB2989875 | 1975-07-16 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK321676A DK321676A (da) | 1977-01-17 |
| DK142877B true DK142877B (da) | 1981-02-16 |
| DK142877C DK142877C (da) | 1981-09-28 |
Family
ID=10298992
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK321676AA DK142877B (da) | 1975-07-16 | 1976-07-15 | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 16-dehydro-androstan-derivater. |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4075233A (da) |
| JP (1) | JPS5212159A (da) |
| AT (1) | AT362085B (da) |
| AU (1) | AU506101B2 (da) |
| BE (1) | BE844169A (da) |
| CH (1) | CH626379A5 (da) |
| DE (1) | DE2631915A1 (da) |
| DK (1) | DK142877B (da) |
| FI (1) | FI55851C (da) |
| FR (1) | FR2317934A1 (da) |
| GB (1) | GB1550343A (da) |
| HU (1) | HU175369B (da) |
| IE (1) | IE43693B1 (da) |
| IT (1) | IT1063150B (da) |
| LU (1) | LU75394A1 (da) |
| NL (1) | NL7607824A (da) |
| NO (1) | NO146865C (da) |
| NZ (1) | NZ181482A (da) |
| SE (1) | SE7608092L (da) |
| ZA (1) | ZA764195B (da) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1566905A (en) * | 1977-03-28 | 1980-05-08 | Gist Brocades Nv | Steroids of the a-nor-androstane and a-nor-estrane series |
| DE3115995A1 (de) * | 1981-04-13 | 1982-11-04 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | D-homo-4,17-androstadien-3-on, verfahren zu seiner herstellung und diese verbindung enthaltende pharmazeutische praeparate |
| JPS58185406A (ja) * | 1982-04-20 | 1983-10-29 | Mitsubishi Gas Chem Co Inc | 過硼酸塩の製造方法 |
| IE72193B1 (en) * | 1983-08-02 | 1997-03-26 | Res Corp Technologies Inc | Steroids useful as anti-cancer anti-obesity anti-hyperglycemic anti-autoimmune and anti-hypercholesterolemic agents |
| DE3514272A1 (de) * | 1985-04-17 | 1986-10-23 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Dermatica |
| US5028631A (en) * | 1987-11-25 | 1991-07-02 | Schwartz Arthur G | Homoandrostan-17-one and homoandrosten-17-ones |
| US5175154A (en) * | 1987-11-25 | 1992-12-29 | Research Corporation Technologies, Inc. | 5 α-pregnan-20-ones and 5-pregnen-20-ones and related compounds |
| US4898694A (en) * | 1987-11-25 | 1990-02-06 | Schwartz Arthur G | 17-Hydroxy-steroids |
| US5001119A (en) * | 1987-11-25 | 1991-03-19 | Schwartz Arthur G | 16-substituted androstanes and 16-substituted androstenes |
| US5969168A (en) * | 1991-01-07 | 1999-10-19 | Pherin Corporation | Androstanes for inducing hypothalamic effects |
| US5925774A (en) * | 1991-01-07 | 1999-07-20 | Pherin Corporation | Estrenes for inducing hypothalamic effects |
| US5883087A (en) * | 1991-01-07 | 1999-03-16 | Pherin Corporation | Androstane steroids as neurochemical initiators of change in human hypothalamic function and related pharmaceutical compositions and methods |
| EP1340502A3 (en) * | 1993-06-15 | 2004-01-21 | Pherin Corporation | Androstane steroids as neurochemical initiators of change in human hypothalamic function and related pharmaceutical compositions and methods |
| US6117860A (en) * | 1994-08-04 | 2000-09-12 | Pherin Pharmaceuticals, Inc. | Steroids as neurochemical stimulators of the VNO to treat paroxistic tachycardia |
| US6331534B1 (en) | 1994-08-04 | 2001-12-18 | Pherin Pharmaceuticals, Inc. | Steroids as neurochemical stimulators of the VNO to alleviate pain |
| US6066627A (en) * | 1994-08-04 | 2000-05-23 | Pherin Corporation | Steroids as neurochemical initiators of change in human blood levels of LH |
| US6057439A (en) * | 1994-08-04 | 2000-05-02 | Pherin Corporation | Steroids as neurochemical stimulators of the VNO to alleviate symptoms of PMS and anxiety |
| CN112778390B (zh) * | 2021-01-22 | 2022-09-30 | 厦门欧瑞捷生物科技有限公司 | 一种雄烯酮的合成方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3501462A (en) * | 1966-05-02 | 1970-03-17 | Sterling Drug Inc | 17-cyclopropyl steroids |
-
1975
- 1975-07-16 GB GB29898/75A patent/GB1550343A/en not_active Expired
-
1976
- 1976-07-15 IT IT68774/76A patent/IT1063150B/it active
- 1976-07-15 FI FI762058A patent/FI55851C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-07-15 AU AU15938/76A patent/AU506101B2/en not_active Expired
- 1976-07-15 LU LU75394A patent/LU75394A1/xx unknown
- 1976-07-15 ZA ZA764195A patent/ZA764195B/xx unknown
- 1976-07-15 JP JP51084455A patent/JPS5212159A/ja active Pending
- 1976-07-15 BE BE168949A patent/BE844169A/xx unknown
- 1976-07-15 NO NO762483A patent/NO146865C/no unknown
- 1976-07-15 CH CH910976A patent/CH626379A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-07-15 US US05/705,446 patent/US4075233A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-07-15 AT AT519776A patent/AT362085B/de active
- 1976-07-15 FR FR7621674A patent/FR2317934A1/fr active Granted
- 1976-07-15 HU HU76GI247A patent/HU175369B/hu unknown
- 1976-07-15 NZ NZ181482A patent/NZ181482A/xx unknown
- 1976-07-15 DK DK321676AA patent/DK142877B/da unknown
- 1976-07-15 NL NL7607824A patent/NL7607824A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-07-15 DE DE19762631915 patent/DE2631915A1/de not_active Withdrawn
- 1976-07-15 SE SE7608092A patent/SE7608092L/ not_active Application Discontinuation
- 1976-07-15 IE IE1572/76A patent/IE43693B1/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI762058A7 (da) | 1977-01-17 |
| NO146865C (no) | 1982-12-22 |
| ATA519776A (de) | 1980-09-15 |
| FR2317934B1 (da) | 1980-11-07 |
| JPS5212159A (en) | 1977-01-29 |
| FR2317934A1 (fr) | 1977-02-11 |
| FI55851C (fi) | 1979-10-10 |
| FI55851B (fi) | 1979-06-29 |
| AU1593876A (en) | 1978-01-19 |
| DE2631915A1 (de) | 1977-02-03 |
| GB1550343A (en) | 1979-08-15 |
| NO762483L (da) | 1977-01-18 |
| IT1063150B (it) | 1985-02-11 |
| US4075233A (en) | 1978-02-21 |
| AT362085B (de) | 1981-04-27 |
| ZA764195B (en) | 1977-07-27 |
| AU506101B2 (en) | 1979-12-13 |
| LU75394A1 (da) | 1977-02-28 |
| NL7607824A (nl) | 1977-01-18 |
| IE43693B1 (en) | 1981-05-06 |
| SE7608092L (sv) | 1977-01-17 |
| BE844169A (fr) | 1977-01-17 |
| NZ181482A (en) | 1978-12-18 |
| CH626379A5 (da) | 1981-11-13 |
| NO146865B (no) | 1982-09-13 |
| HU175369B (hu) | 1980-07-28 |
| DK142877C (da) | 1981-09-28 |
| IE43693L (en) | 1977-01-16 |
| DK321676A (da) | 1977-01-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK142877B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 16-dehydro-androstan-derivater. | |
| Djerassi et al. | Steroids. LIV. 1 Synthesis of 19-Nov-17α-ethynyltestosterone and 19-Nor-17α-methyltestosterone2 | |
| EP0277089B1 (de) | 11 Beta-alkinyl-estrene und -estradiene, deren Herstellung und diese enthaltende pharmezeutische Präparate | |
| DE3708942A1 (de) | 19,11ss-ueberbrueckte steroide, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate | |
| EP0404283B1 (de) | 11-Beta-aryl-4-estrene, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel | |
| DE3874909T2 (de) | In stellung 7 substituierte 19-norsteroide, ihre herstellung, ihre anwendung als arzneimittel und die zusammensetzungen, die sie enthalten. | |
| US3705179A (en) | Antiandrogenic steroids | |
| JPH035400B2 (da) | ||
| EP0559690B1 (de) | 8-EN-19, 11 beta-ÜBERBRÜCKTE STEROIDE, DEREN HERSTELLUNG UND DIESE ENTHALTENDE PHARMAZEUTISCHE PRÄPARATE | |
| DE2906017A1 (de) | 13-alkyl(oder aryl)-thio-11,17-epoxy- 17-methyl-18-norandrostene und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE2907539A1 (de) | 17-alkylthio-(und arylthio)-androsteno eckige klammer auf 17 alpha , 16 alpha -b eckige klammer zu benzopyran- 3-one und - eckige klammer auf 16 alpha , 17 alpha -b eckige klammer zu naphthopyran-3-one sowie deren verwendung als entzuendungshemmende wirkstoffe | |
| US4684636A (en) | Antiandrogenic sulfonylsteroidopyrazoles and processes for preparation method of use and compositions thereof | |
| DE2954699C2 (da) | ||
| IL41454A (en) | 3-keto-7(alpha,bela)-loweralkyl-delta5-androstanes and process for preparing same | |
| US4011316A (en) | Cyclohexa-2,5-diene-1-thiones | |
| US4328221A (en) | Substituted steroid-spiro-oxazolidinone derivatives and a process for the preparation thereof | |
| US4456601A (en) | 3-Chloro-pregnane derivatives and a process for the preparation thereof | |
| US4116978A (en) | D-homo oxasteroids | |
| EP0023006B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von ungesättigten Steroiden | |
| US3954980A (en) | Chemical compounds | |
| IE49235B1 (en) | New derivatives of 2-substituted-19-nor steroids,processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4130665A (en) | A-norandrostane derivatives | |
| Counsell et al. | Anabolic agents. 19-Nor-and 19-substituted 5α-androst-2-ene derivatives | |
| DE69302007T2 (de) | Androst-4-en[4,5-b]-pyrrol-derivate und ein verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE2602891A1 (de) | Neue 13-aethinyl-steroide und verfahren zu ihrer herstellung |