DK142911B - Fremgangsmåde til fremstilling af pyrido(1,2-a)pyrimidin- eller pyrimido(1,2-a)quinolinderivater eller salte deraf. - Google Patents
Fremgangsmåde til fremstilling af pyrido(1,2-a)pyrimidin- eller pyrimido(1,2-a)quinolinderivater eller salte deraf. Download PDFInfo
- Publication number
- DK142911B DK142911B DK219978A DK219978A DK142911B DK 142911 B DK142911 B DK 142911B DK 219978 A DK219978 A DK 219978A DK 219978 A DK219978 A DK 219978A DK 142911 B DK142911 B DK 142911B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- carbon atoms
- pyrido
- pyrimidine
- isopropylidene
- oxo
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 40
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 11
- VFMCUTPRJLZEEW-UHFFFAOYSA-N 4h-pyrido[1,2-a]pyrimidine Chemical compound C1=CC=CN2CC=CN=C21 VFMCUTPRJLZEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- APEJRAFJAXCCER-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrimido[1,2-a]quinoline Chemical class C1=CC=C2N3CC=CN=C3C=CC2=C1 APEJRAFJAXCCER-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 74
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 50
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 61
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 34
- -1 amino alcohols Chemical class 0.000 description 29
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSOYDALHEQEMAK-UHFFFAOYSA-N 2h-pyrimidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CN=CC=C1 CSOYDALHEQEMAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 5
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-M quinaldate Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(=O)[O-])=CC=C21 LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- GCMNJUJAKQGROZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dihydroquinolin-2-imine Chemical compound C1=CC=CC2=NC(N)=CC=C21 GCMNJUJAKQGROZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGHFAYBPBVHKHY-UHFFFAOYSA-N 4-oxopyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CN2C(=O)C(C(=O)O)=CN=C21 YGHFAYBPBVHKHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQOVZHAKTOILRG-UHFFFAOYSA-N CC(=CCOC(=O)C1=CC(=NC=C1)NC2OC(=O)CC(=O)O2)C Chemical compound CC(=CCOC(=O)C1=CC(=NC=C1)NC2OC(=O)CC(=O)O2)C IQOVZHAKTOILRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BYICBZGKJUJWEQ-UHFFFAOYSA-N CC(=COC1=CC(=NC2=CC=CC=C21)NC3OC(=O)CC(=O)O3)C Chemical compound CC(=COC1=CC(=NC2=CC=CC=C21)NC3OC(=O)CC(=O)O3)C BYICBZGKJUJWEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 1,1'-biphenyl;phenoxybenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 2-Pyridinemethanamine Chemical class NCC1=CC=CC=N1 WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZBLRECZRPSYTO-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-methylpyridin-2-yl)-(propan-2-ylideneamino)methylidene]propanedioic acid Chemical compound CC1=NC(=CC=C1)C(=C(C(=O)O)C(=O)O)N=C(C)C WZBLRECZRPSYTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005013 2-aminoquinolines Chemical class 0.000 description 1
- OUCYVWHQGFOXJE-UHFFFAOYSA-N 2-ethylpyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=CC=CC2=NC(CC)=CC(=O)N21 OUCYVWHQGFOXJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOVXREQUMZKFCM-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-(1,3-benzodioxol-5-yl)propan-2-ylamino]-1-hydroxyethyl]benzene-1,2-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.C=1C=C2OCOC2=CC=1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 LOVXREQUMZKFCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJLHZZYJMCIFCR-UHFFFAOYSA-N 4-oxopyrido[1,2-a]pyrimidine-3,8-dicarboxylic acid Chemical compound O=C1C(=CN=C2N1C=CC(=C2)C(=O)O)C(=O)O VJLHZZYJMCIFCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGVXSKKYJAOHOM-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-4-oxopyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(=O)N2C(C)=CC=CC2=N1 BGVXSKKYJAOHOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMOKAARFXLVOEA-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C(C=C1)COC(=O)C2=CN=C3C=CC4=CC=CC=C4N3C2=O Chemical compound C1=CC=C(C=C1)COC(=O)C2=CN=C3C=CC4=CC=CC=C4N3C2=O OMOKAARFXLVOEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HODINOYTAIJOAM-UHFFFAOYSA-N CC(=C1C(N=C2C=CC=CC2=C1Cl)NC3OC(=O)CC(=O)O3)C Chemical compound CC(=C1C(N=C2C=CC=CC2=C1Cl)NC3OC(=O)CC(=O)O3)C HODINOYTAIJOAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZOJEZWFHFCHDP-UHFFFAOYSA-N CC(=C1CCCCN1C2=CC(=NC3=CC=CC=C32)NC4OC(=O)CC(=O)O4)C Chemical compound CC(=C1CCCCN1C2=CC(=NC3=CC=CC=C32)NC4OC(=O)CC(=O)O4)C MZOJEZWFHFCHDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGBPMCDPQSVVON-UHFFFAOYSA-N CC(=CCOC1=CC(=NC2=CC=CC=C21)NC3OC(=O)CC(=O)O3)C Chemical compound CC(=CCOC1=CC(=NC2=CC=CC=C21)NC3OC(=O)CC(=O)O3)C FGBPMCDPQSVVON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010035148 Plague Diseases 0.000 description 1
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- HVVIHYDKLGENKS-UHFFFAOYSA-N diethyl 4-oxopyrido[1,2-a]pyrimidine-3,7-dicarboxylate Chemical compound C1=C(C(=O)OCC)C(=O)N2C=C(C(=O)OCC)C=CC2=N1 HVVIHYDKLGENKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LELKDPCCSLMHPV-UHFFFAOYSA-N diethyl 4-oxopyrido[1,2-a]pyrimidine-3,8-dicarboxylate Chemical compound C1=C(C(=O)OCC)C=CN2C1=NC=C(C(=O)OCC)C2=O LELKDPCCSLMHPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- SDMSGNXFHZBVSF-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-oxopyrimido[1,2-a]quinoline-2-carboxylate Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N2C1=NC=C(C(=O)OCC)C2=O SDMSGNXFHZBVSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLYHSYOPYSDSHB-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-methyl-4-oxopyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C(C)N2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN=C21 ZLYHSYOPYSDSHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXNPJNYRDHFJBV-UHFFFAOYSA-N ethyl 9-methyl-4-oxopyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxylate Chemical compound CC1=CC=CN2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN=C21 ZXNPJNYRDHFJBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000374 eutectic mixture Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- GXHFUVWIGNLZSC-UHFFFAOYSA-N meldrum's acid Chemical class CC1(C)OC(=O)CC(=O)O1 GXHFUVWIGNLZSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHOWXRRMROGVRH-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 6-methyl-4-oxopyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxylate Chemical compound C(C)(C)OC(=O)C1=CN=C2N(C1=O)C(=CC=C2)C FHOWXRRMROGVRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTDVVJLYXSIROL-UHFFFAOYSA-N propyl 1-oxopyrimido[1,2-a]quinoline-2-carboxylate Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N2C1=NC=C(C(=O)OCCC)C2=O YTDVVJLYXSIROL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N quinaldic acid Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(=O)O)=CC=C21 LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
(w
Vf.a 01) FREMLÆGGELSESSKRIFT 1^2911
DANMARK (51) ,nt c| 3 c 07 D A71/0A
§(21) Ansøgning nr. 2199/78 (22) Indleveret den 18. maj 1978 (24) Løbedeg 18. maj 1978 (44) Ansøgningen fremlagt og fremlæggelsesskriftet offentliggjort den 23 · feb. 1 §81
DIREKTORATET FOR
PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET <30> Prioritet begæret fra den (71) CHINOIN GYOGYSZER ES VEGYESZETI TERMEKEK GYARA RT., 1-5 To utca,
Budapest IV, HU.
(72) Opfinder: Istvan Hermecz, 55s Molnar u., 1056 Budapest, HU: Zoltan Meszaros, 6, Csetneki u., 1113 Budapest, HU: Agnes Horvath, 4, Morzea u., 1151 Budapest, HU: Leile Vasvari, 33# Goldmark "Karoly u., 1122 Bu= dapest, HU: Gabor Nagy, 8/a, Beres ut, 1124 Budapest, HU: Sandor Virag, 11, Rakoczi ut, 10B8 Budapest, HU: Peter Rittli, 43, 0 ut., l066 Buda= pest, HU.
(74) Fuldmægtig under sagens behandling:
Ingeniørfirmaet Budde, Schou & Go.
(54) Fremgangsmåde til fremstilling af pyrido (1,2-a)pyrimidin- eller py» rimido(l ,2-a)quinolinderivater eller salte deraf.
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af pyrido[1,2-a]pyrimidin- eller pyrimido[1,2-a]-quinolinderivater med den almene formel
r·*· . N
*2A A U)
r( "AT ^ CO0R
R·3—ir- i o "i'*y R4 2 142911 hvor R betyder hydrogen, alkyl med 1-10 carbonatomer, der eventuelt er substitueret med hydroxyl, aralkyl med 7-12 carbonatomer eller cycloalkyl med 3-7 carbonatomer, R1 betyder hydrogen, halogen, alkyl méd 1-6 carbonatomer, alkoxy med 1-6 carbonatomer, alkenyl- oxy med 2-6 carbonatomer, alkynyloxy med 2-6 carbonatomer, aralk- oxy med 7-12 carbonatomer, alkylthio med 1-6 carbonatomer, alkoxy- carbonyl med 1-6 carbonatomer, cyano, acyloxy med 1-6 carbonatomer, 2 trifluormethyl, nitro eller hydroxyl, R betyder hydrogen, halogen eller alkyl med 1-6 carbonatomer, den punkterede linie betyder 3 en eventuel -(CH=CH)„-gruppe, der kan være substitueret med R - og 4 3^4 R -grupper, hvor R og R kan være ens eller forskellige og kan betyde hydrogen, halogen, alkyl med 1-6 carbonatomer, alkoxy med 1-6 carbonatomer, aralkoxy med 7-12 carbonatomer, alkylthio med 1-6 carbonatomer, alkylsulfinyl med 1-6 carbonatomer, alkylsulfonyl med 1-6 carbonatomer eller alkoxycarbonyl med 1-6 carbonatomer, eller 3 4 R og R tilsammen kan danne en alkylendioxygruppe med 1 eller 2 carbonatomer, der er knyttet til to nabocarbonatomer, eller de med syrer eller baser fremstillede salte deraf.
Ifølge de kendte metoder fremstilles forbindelser med den almene formel (I), hvor R betyder alkyl med 2-4 carbonatomer, 1 2 3 4 og R , R , den punkterede linie, R og R har den ovenfor angivne betydning, ved, at forbindelser med den almene formel R3 ... R2 R1 R4—η I COOR5 (II)
NH-CH=C
1 5
COOR
hvor R3·, R2, den punkterede linie, R3 og R4 har den ovenfor 5 angivne betydning, og R betyder alkyl med 2-4 carbonatomer, underkastes ringslutning under termisk indflydelse eller i et hensigtsmæssigt medium [jvf. f.eks. J.Am.Chem.Soc. TO, 3348 (1948); J.Het. Chem. 10, 143 (1973); Arzneim.Forsch. (Drug.Res.) Z2, 815 (1972); J.Org.Chem. 33, 3015 (1968); US-PS nr. 3.072.485; HU-PS nr. 166.577 og DE-PS nr. 2.513.930].
Ifølge GB-PS nr. 1.147.760 og US-PS nr. 3.907.798 opnås der, når der gås ud fra isopropyliden-2-hetarylaminomethylenmalo-nater med den almene formel 3 142911 R3 .. R2 .. R1 R4—h I COO (III) I ? \pu COO 3 12 3 4 hvor R , R , den punkterede linie, R og R har den ovenfor angivne betydning, og gennemføres ringslutning ved 250°C, eventuelt anellerede pyrido[l,2-a]pyrimidinderivater med den almene formel
R* N
.jfY'ii
, iVV
RJ —H- S 0 R4 12 3 4 hvor R , R , den punkterede linie, R og R har den ovenfor angivne betydning, i et udbytte på 25-60%. Denne reaktion gennemføres i "diphyl", dvs. en eutektisk blanding af diphenyl og diphenylether.
Opfindelsen er baseret på den overraskende erkendelse, at forbindelser med den almene formel (I) opnås i fortrinligt udbytte ved ringslutning af 2-hetarylaminomethylenmalonater med den almene formel (III), hvilken ringslutning gennemføres ved moderat temperatur i nærværelse af sure kondenseringsmidler. De uventet høje udbytter skyldes, at der ved denne fremgangsmåde kan undgås decarboxylering - som altid finder sted ved de kendte metoder.
[Med hensyn til metoder, der er kendte til dette formål, se GB-PS nr. 1.147.760 og US-PS nr. 3.907.798].
I overensstemmelse hermed er fremgangsmåden ifølge opfindelsen ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte.
Som surt kondenseringsmiddel anvendes fortrinsvis poly-phosphorsyre, polyphosphorsyre-ethylester og en blanding af poly-phosphorsyre og phosphoroxychlorid.
Det har overraskende vist sig, at der sker esterificering, når den reaktionsblanding, der er opnået efter ringslutningen, behandles med en ønsket alkohol, og at det hydrochlorid af esteren af forbindelsen med den almene formel (I), der dannes med den ønskede alkohol, opnås i fortrinligt udbytte. Esteren krystalliserer efter afkøling og kan filtreres fra reaktionsblandingen.
4 142911
Ringslutningen gennemføres ved en temperatur på mellem 50 og 200°C, fortrinsvis mellem 90 og 150°C.
Reaktionsblandingen behandles med en forgrenet eller ligekædet aliphatisk alkohol med 1-10 carbonatomer, som eventuelt er substitueret med hydroxyl, aralkanol med 7-12 carbonatomer, cycloalkanol med 3-7 carbonatomer eller vand. Om ønsket kan den tilsvarende base frigøres fra hydrochloridet af forbindelsen med den almene formel (I), og/eller saltet kan omdannes til et andet syreadditianssalt.
Forbindelser med den almene formel (I), hvor R er forskellig fra hydrogen, kan omdannes til den tilsvarende forbindelse med den almene formel (I), hvor R betyder hydrogen, ved alkalisk hydrolyse. På den anden side kan de forbindelser med den almene formel (I), hvor R betyder hydrogen, omdannes til de tilsvarende forbindelser med den almene formel (I), hvor R betyder alkyl med 1-10 carbonatomer, som eventuelt er substitueret med hydroxyl, aralkyl med 7-12 carbonatomer eller cycloalkyl med 3-7 carbonatomer, ved esterificering, der gennemføres med den ønskede alkohol, fortrinsvis i blanding med hydrogencnloridgas.
Udgangsforbindelserne med den almene formel (III) fremstilles ved den i GB-PS nr. 1.147.759 beskrevne fremgangsmåde ud fra 2-hetarylaminer og isopropylidenmalonater i nærværelse af orthomyresyre-triethylester. Som 2-hetarylamin anvendes fortrinsvis 2-aminopyridin- og 2-aminoquinolinderivater. Foretrukne repræsentanter for disse forbindelser er f.eks. 2-aminomethylpyridiner, 2-aminohalogenpyridiner, 2-aminoalkoxycarbonylpyridiner, 2-amino-alkoxypyridiner, 2-aminopyridin, 2-aminoquinolin, 2-aminohalogen-quinoliner, 2-aminoalkoxyquinoliner, 2-aminoalkenyloxyquinoliner og 2-aminomethylendioxyquinoliner.
Forbindelserne med den almene formel (I) er nyttige mellemprodukter ved fremstillingen af forbindelser med analgetisk, anti--inflammatorisk og anti-artheriosclerotisk aktivitet. På den anden side kan de anvendes alene eller i blanding med egnede indifferente, ikke-toksiske, faste eller flydende bærere eller fortyndingsmidler som medikamenter med bactericid, fungicid eller anti-allergisk aktivitet.
Forbindelserne kan færdigforarbejdes i form af farmaceutiske præparater. De tilsvarende syreadditionssalte og salte 5 142911 med uorganiske baser kan også anvendes til farmaceutiske formål.
Som syreadditionssalte kan der fortrinsvis anvendes de salte, der dannes med f.eks. hydrogenchlorid, hydrogenbromid, svovlsyre, citronsyre og fumarsyre.
Også saltene af de forbindelser med den almene formel (I), hvor R betyder hydrogen, med organiske baser, f.eks. aminoalkoholer, såsom ethanolamin, eller med uorganiske baser, fortrinsvis indeholdende alkalimetaller, mere foretrukket natrium, anvendes med fordel.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved nedenstående eksempler.
Eksempel 1 13,1 g isopropyliden-[(6-methyl-2-pyridyl)-aminomethylen]--malonat opvarmes i en blanding af 30,6 g phosphoroxychlorid og 4,0 g polyphosphorsyre i et oliebad med en temperatur på 135-140°C. Opvarmningen fortsættes, indtil hydrogenchloridudviklingen slutter, hvorpå der sættes 80 ml ethanol til reaktionsblandingen. Den fremkomne opløsning får lov at køle ned og holdes i et køleskab natten over. De præcipiterede krystaller frafiltreres og dækkes med ethanol. Der fås 12,3 g (91,6%) ethyl-6-methyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]-pyrimidin-3-carboxylat-hydrochlorid. Fra det fremkomne hydrochlorid frigøres den tilsvarende base med en 10 vægtprocents natriumcarbonat-opløsning, og den omkrystalliseres dernæst fra ethanol. Der fås ethyl-6-methyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carboxylat, der smelter ved 99-101°C.
Analyse for C^2H12N2°3:
Beregnet: C = 62,10%, H = 5,17%, N = 12,06%.
Fundet: C = 62,08%, H = 5,14%, N = 12,11%.
Eksempel 2
Ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde, men idet der gås ud fra isopropyliden-[(6-methyl-2-pyridyl)-aminomethylen]-malonat, og idet reaktionsblandingen sønderdeles med isopropanol, fås Iso-propyl-6-methyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylat med smp. 120-121°C i et udbytte på 88%.
Analyse for :
Beregnet: C = 63,41%, H = 5,73%, N = 11,38%.
Fundet: C = 63,24%, H = 5,69%, N = 11,44%.
Eksempel 3 6 142911
Ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde, men idet der gås ud fra isopropyliden-[(6-methyl-2-pyridyl)-aminomethylen]--malonat og anvendes n-propanol til sønderdeling af reaktionsblandingen, fås n-propyl-6-methyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3--carboxylat med smp. 99-100°C.
Analyse for ci3H]_4N2°3:
Beregnet: C = 63,41%, H = 5,73%, N = 11,38%.
Fundet: C = 63,28%, H = 5,70%, N = 11,42%.
Eksempel 4
Ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde, men idet der gås ud fra isopropyliden[(6-methyl-2-pyridyl)-aminomethylen]--malonat og anvendes n-butanol til sønderdeling af reaktionsblandingen, fås butyl-6-methyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carb-oxylat med smp. 92°C.
Analyse for C]_4H;l5N203 :
Beregnet: C = 64,56%, H = 6,19%, N = 10,79%.
Fundet: C = 64,76%, H = 6,16%, N = 10,80%.
Eksempel 5
Ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde, men idet der gås ud fra isopropyliden-(2-pyridylaminomethylen)-malonat og anvendes ethanol til sønderdeling af reaktionsblandingen, fås ethyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carboxylat med smp. 111°C. Analyse for cnH^oN203:
Beregnet: C = 50,55%, H = 4,62%, N = 12,84%.
Fundet: C = 50,38%, H = 4,58%, N = 12,93%.
Eksempel 6
Ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde, men idet der gås ud fra isopropyliden[(3-methyl-2-pyridyl)-aminomethylen]--malonat og anvendes ethanol til sønderdeling af reaktionsblandingen, fås ethyl-9-methyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carbox-ylat med smp. 149°C.
Analyse for C]_2H12N203:
Beregnet: C = 62,10%, H = 5,17%, N = 12,06%.
Fundet: C = 62,24%, H = 5,31%, N = 12,11%.
7
Eksempel 7 142911
Ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde, men idet der gås ud fra isopropyliden-[(4-methyl-2-pyridyl)-aminomethylen]--malonat og anvendes ethanol til sønderdeling af reaktionsblandingen, fås ethy1-8-methyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carb-oxylat med smp. 172-173°C.
Analyse for C]_2Hi2N2°35
Beregnet: C = 62,10%, H = 5,17%, N = 12,06%.
Fundet: C = 62,08%, H = 5,24%, N = 12,15%.
Eksempel 8
Ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde, men idet der gås ud fra isopropyliden-[(5-methyl-2-pyridyl)-aminomethylen]--malonat og anvendes ethanol til sønderdeling af reaktionsblandingen, fås ethyl-7-methyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carb-oxylat med smp. 137°C.
Analyse for
Beregnet: C = 62,10%, H = 5,17%, N = 12,06%.
Fundet: C = 62,18%, H = 5,14%, N = 12,01%.
Eksempel 9
Ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde, men idet der gås ud fra isopropyliden-[(6-ethyl-2-pyridyl)-aminomethylen]--malonat og anvendes ethanol til sønderdeling af reaktionsblandingen, fås ethyl-6-ethyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carboxylat med smp. 89°C.
Analyse for ci3Hi4N2°3:
Beregnet: C = 63,41%, H = 5,73%, N = 11,38%.
Fundet: C = 63,55%, H = 5,74%, N = 11,40%.
Eksempel 10
Ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde, men idet der gås ud fra isopropyliden-[(4,6-dimethyl-2-pyridyl)-aminomethylen] -malonat og anvendes ethanol til sønderdeling af reaktionsblandingen , fås ethy1-6,8-dimethyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrlmidin-3--carboxylat med smp. 150°C.
8 142911
Analyse for ci3H]_4N2°3:
Beregnet: C = 63,41%, H = 5,73%, N = 11,38%.
Pundet: C = 63,39%, H = 5,80%, N = 11,45%.
Eksempel 11
Ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde, men idet der gås ud fra isopropyliden-[(5-chlor-2-pyridyl)-aminomethylen]--malonat og anvendes ethanol til sønderdeling af reaktionsblandingen, fås ethyl-7-chlor-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylat med smp. 134°C.
Analyse for cnHgN2°3C1:
Beregnet: C = 52,29%, H = 3,59%, N = 11,09%, Cl = 14,03%.
Fundet: C = 52,41%, H = 3,60%, N = 11,12%, Cl = 14,08%.
Eksempel 12
Ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde, men idet der gås ud fra isopropyliden-[(5-ethoxycarbonyl-2-pyridyl)-aminomethylen] -malonat og anvendes ethanol til sønderdeling af reaktionsblandingen, fås diethyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3,7-di-carboxylat med smp. 117°C.
Analyse for C13H14N2°5:
Beregnet: C = 56,11%, H = 5,07%, N - 10,07%.
Fundet: C = 56,02%, H = 5,20%, N = 10,12%.
Eksempel 13
Ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde, men idet der gås ud fra isopropyliden-(2-quinolinaminomethylen)-malonat og anvendes ethanol til sønderdeling af reaktionsblandingen, fås ethyl-l-oxo-lH-pyrimido[l,2-a]quinolin-2-carboxylat med smp.
89-90°C.
Analyse for ^ΐ5Ηΐ2Ν2°3:
Beregnet: C = 67,16%, H = 4,52%, N = 10,46%.
Fundet: C = 67,14%, H = 4,49%, N = 10,32%.
Eksempel 14
Ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde, men idet der gås ud fra isopropyliden-[(6-methyl-2-pyridyl)-aminomethylen]- 9 1429 11 -malonat og anvendes methanol til sønderdeling af reaktionsblandingen, fås methy1-6-methyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carb-oxylat med smp. 137-139°C.
Analyse for c;qH10N2°3:
Beregnet: C = 60,55%, H = 4,62%, N = 12,84%.
Fundet: C = 60,70%, H = 4,65%, N = 12,80%.
Eksempel 15
Ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde, men idet der gås ud fra isopropyliden-[(6-methyl-2-pyridyl)-aminomethylen]--malonat og anvendes vand til sønderdeling af reaktionsblandingen, reaktionsblandingens pH-værdi indstilles på 3-4 med en 10 vægtprocents vandig natriumcarbonatopløsning, og de præcipiterede krystaller dernæst filtreres og tørres, fås 6-methyl-4-oxo-4H-pyrido-[l,2-a]pyrimidin-3-carboxylsyre, der sønderdeles ved 188-190°C. Analyse for C1QHgN203:
Beregnet: C = 58,82%, H = 3,95%, N = 13,72%.
Fundet: C = 58,75%, H = 3,96%, N = 13,68%.
Eksempel 16
Ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde, men idet der gås ud fra isopropyliden-[(4-methoxy-2-quinolyl)-aminomethylen]--malonat og anvendes ethanol til sønderdeling af reaktionsblandingen, fås ethyl-6-methoxy-1-oxo-IH-pyrimido[l,2-a]quinolin-2-carb-oxylat med smp. 130-132°C.
Analyse for cigH^4N2°4:
Beregnet: C = 64,42%, H = 4,73%, N = 9,39%.
Fundet: C = 64,60%, H = 4,78%, N = 9,36%.
Eksempel 17
Ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde, men idet der gås ud fra isopropyliden-(2-quinolylaminomethylen)-malonat og anvendes methanol til sønderdeling af reaktionsblandingen, fås methyl-1-oxo-lH-pyrimido[1,2-a]quinolin-2-carboxylat med smp. 167-168°C.
Analyse for ci4H2oN2°3:
Beregnet: C = 66,14%, H = 3,96%, N = 11,02%.
Fundet: C = 66,25%, H = 3,89%, N = 11,05%.
10 142911
Eksempel 18
Ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde; men idet der gås ud fra isopropyliden-(2-quinolylaminomethylen)-malonat og anvendes n-propanol til sønderdeling af reaktionsblandingen; fås n-propyl-l-oxo-lH-pyrimido[1,2-a]quinolin-2-carboxylat med smp. 81-82°c.
Analyse for
Beregnet: C = 68,08%, H = 5,0%, N = 9,93%.
Fundet: C = 68,94%, H = 4,98%, N = 10,05%.
Eksempel 19
Ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde, men idet der gås ud fra isopropyliden-(2-quinolylaminomethylen)-malonat og anvendes isopropanol til sønderdeling af reaktionsblandingen, fås isopropyl-l-oxo-lH-pyrimido[1,2~a]quinolin-2-carboxylat med smp. 166-167°C.
Analyse for C2gHj4N2°3:
Beregnet: C = 68,08%, H = 5,00%, N = 9,93%.
Fundet: C = 68,18%, H = 5,06%, N = 9,65%.
Eksempel 20
Ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde, men idet der gås ud fra isopropyliden-(2-quinolylaminomethylen)-malonat og anvendes n-butanol til sønderdeling af reaktionsblandingen, fås n-butyl-l-oxo-lH-pyrimido[l,2-a]quinolin-2-carboxylat med smp.
76-77°C.
Analyse for C]_7HigN2°3:
Beregnet: C = 68,91%, H = 5,44%, N = 9,45%.
Fundet: C = 68,80%, H = 5,41%, N = 9,48%.
Eksempel 21
Ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde, men idet der gås ud fra isopropyliden-(2-quinolylaminomethylen)-malonat og anvendes benzylalkohol til sønderdeling af reaktionsblandingen, fås benzyl-l-oxo-lH-pyrimido[l,2-a]quinolin-2-carboxylat med smp. 113-114°C.
11 142911
Analyse for C2oH14N2^3:
Beregnet: C = 72,72%, H = 4,28%, N = 8,51%.
Fundet: C = 72,75%, H = 4,22%, N = 8,68%.
Eksempel 22
Ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde, men idet der gås ud fra isopropyliden-[(4-methoxy-2-quinolyl)-aminomethylen]--malonat og anvendes vand til sønderdeling af reaktionsblandingen, fås 6-methoxy-1-oxo-lH-pyrimido[1,2-a]quinolin-2-carboxylsyre med smp. 220°C.
Analyse for C14H10N2°4:
Beregnet: C = 62,22%, H = 3,73%, N = 10,37%.
Fundet: C = 61,98%, H = 3,75%, N = 10,40%.
Eksempel 23
Ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde, men idet der gås ud fra isopropyliden-[(4-chlor-2-quinolyl)-aminomethylen]--malonat og anvendes vand til sønderdeling af reaktionsblandingen, fås ethyl-6-chlor-l-oxo-lH-pyrimido[l,2-a]quinolin-2-carboxylat med smp. 179°C.
Analyse for C^H^^OgCl:
Beregnet: C = 59,52%, H = 3,66%, N = 9,25%, Cl = 11,71%.
Fundet: C = 59,00%, H = N = Cl =
Eksempel 24
Ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde, men idet der gås ud fra isopropyliden-[(3-ethoxycarbonyl-2-pyr-idyl)-aminomethylen]-malonat og anvendes ethanol til sønderdeling af reaktionsblandingen, fås diethyl-4-oxo-4H--pyrido[l,2~a]pyrimidin-3,9-dicarboxylat med smp.: 106-108°C.
Analyse for :
Beregnet: C = 57,93%, H = 4,86%, N = 9,66%.
Fundet: C = 57,48%, H = 4,86%, N = 9,65%.
12 142911
Eksempel 25
Ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde, men idet der gås ud fra isopropyliden-[(3-ethoxycarbonyl-2-pyr-idyl)-aminomethylen]-malonat og anvendes methanol til sønderdeling af reaktionsblandingen, fås ethyl-3-methoxycarbonyl--4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-9-dicarboxylat med smp.: 171-173°C.
Analyse for ci3Hi2N2°5:
Beregnet: C = 56,72%, H = 4,38%, N = 10,14%.
Fundet: C = 56,97%, H = 4,28%, N = 10,09%.
Eksempel 26
Ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde, men idet der gås ud fra isopropyliden-[(4-ethoxycarbonyl-2-pyr-idyl)-aminomethylen]-malonat og anvendes ethanol til sønderdeling af reaktionsblandingen, fås diethyl-4-oxo-4H-pyrido-[l,2-a]pyrimidin-3,8-dicarboxylat med smp.: 132-134°C.
Analyse for C14H14N2°5:
Beregnet: C = 57,93%, H = 4,89%, N = 9,66%.
Fundet: C = 57,94%, H = 4,89%, N = 9,67%.
Eksempel 27
Ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde, men idet der gås ud fra isopropyliden-[(4-ethoxycarbonyl-2-pyr-idyl)-aminomethylen]-malonat og anvendes methanol til sønderdeling af reaktionsblandingen, fås ethyl-3-methoxycarbonyl--4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-8-carboxylat med smp.: 148-150°C.
Analyse for
Beregnet: C = 56,72%, H = 4,38%, N = 10,14%.
Fundet: C = 56,36%, H = 4,38%, N = 10,02%.
Eksempel 28
Ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde, men idet der gås ud fra isopropyliden-[(5-ethoxycarbonyl-2-pyr-idyl)-aminomethylen]-malonat og anvendes methanol til sønderdeling af reaktionsblandingen, fås ethyl-3-methoxycarbonyl- 142911 13 -4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-7-carboxylat med smp.: 153-154°C.
Analyse for *-i3H22N2°5:
Beregnet: C = 56,72%, H = 4,38%, N = 10,14%.
Fundet: C = 56,25%, H = 4,27%, N = 9,98%.
Eksempel 29
Ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde, men idet der gås ud fra isopropyliden-[(4-ethoxy-2-quinolyl)--aminomethylen]-malonat og anvendes ethanol til sønderdelingen af reaktionsblandingen, fås ethyl-6-ethoxy-l-oxo-lH-pyr-imido[l,2-a]quinolin-2-carboxylat med smp.: 145-146°C.
Analyse for ci7Hi5N2°4:
Beregnet: C = 65,38%, H = 5,16%, N = 8,97%.
Fundet: C = 65,50%, H = 5,29%, N = 9,06%.
Eksempel 30
Ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde, men idet der gås ud fra isopropyliden-[(4-piperidino-2-quinolyl)--aminomethylen]-malonat og anvendes ethanol til sønderdelingen af reaktionsblandingen, fås ethyl-6-piperidino-l-oxo--lH-pyrimido[l,2-a]quinolin-2-carboxylat med smp.: 223-224°C (hydrochlorid, sønderdeling).
Analyse for ^0^2^3^^:
Beregnet: C = 61,93%, H = 5,72%, N = 10,83%.
Fundet: C = 62,11%, H = 5,81%, N = 10,90%.
Eksempel 31 2,9 g diethyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pvrimidin-3,8--dicarboxylat omrøres i en opløsning af 0,9 g natriumhydroxid i 30 ml vand i 30 minutter. Opløsningens pH-værdi indstilles på 5 med en 10 vægtprocents saltsyreopløsning. De fremkomne krystaller filtreres fra, vaskes med vand og tørres. Der fås 2 g (85%) 4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pvrimidin-3,8-dicarb-oxylsyre med et smeltepunkt på over 270°C.
Analyse for ciQHgN205:
Beregnet: C = 51,29%, H = 2,58%, N = 11,96%.
Fundet: C = 51,07%, H = 2,61%, N = 12,04%.
Claims (1)
14 1429 11 Patentkrav. Fremgangsmåde til fremstilling af pyrido[1,2-a]pyrimidin- eller pyrimido[l,2-a]quinolinderivater med den almene formel r1 ivr T! «> X\ Ί: XCOOR R3 —ir o yx- R4 hvor R betyder hydrogen, alkyl med 1-10 carbonatomer, der eventuelt er substitueret med hydroxyl, aralkyl med 7-12 carbonatomer eller cycloalkyl med 3-7 carbonatomer, R^ betyder hydrogen, halogen, alkyl med 1-6 carbonatomer, alkoxy med 1-6 carbonatomer, alkenyl- oxy med 2-6 carbonatomer, alkynyloxy med 2-6 carbonatomer, aralk- oxy med 7-12 carbonatomer, alkylthio med 1-6 carbonatomer, alkoxy- carbonyl med 1-6 carbonatomer, cyano, acyloxy med 1-6 carbonatomer, 2 trifluormethyl, nitro eller hydroxyl, R betyder hydrogen, halogen eller alkyl med 1-6 carbonatomer, den punkterede linie betyder en eventuel -(CH=CH)„-gruppe, der kan være substitueret med R^- og 4 3^4 R -grupper, hvor R og R kan være ens eller forskellige og kan betyde hydrogen, halogen, alkyl med 1-6 carbonatomer, alkoxy med 1-6 carbonatomer, aralkoxy med 7-12 carbonatomer, alkylthio med . 1-6 carbonatomer, alkylsulfinyl med 1-6 carbonatomer, alkylsulfonyl med 1-6 carbonatomer eller alkoxycarbonyl med 1-6 carbonatomer, ej__ 3 4 ler R og R tilsammen kan danne en alkylendioxygruppe med 1 eller 2 carbonatomer, der er knyttet til to nabocarbonatomer, eller de med syrer eller baser fremstillede salte deraf, kendetegnet ved, at man underkaster et isopropyliden-2-hetarylamino-methylenmalonat med den almene formel 3 2 1 R R1 Rx <izi> " nNH-CH=C c ^ 1 1 ΓΗ C00 un3
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK219978A DK142911B (da) | 1978-05-18 | 1978-05-18 | Fremgangsmåde til fremstilling af pyrido(1,2-a)pyrimidin- eller pyrimido(1,2-a)quinolinderivater eller salte deraf. |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK219978 | 1978-05-18 | ||
| DK219978A DK142911B (da) | 1978-05-18 | 1978-05-18 | Fremgangsmåde til fremstilling af pyrido(1,2-a)pyrimidin- eller pyrimido(1,2-a)quinolinderivater eller salte deraf. |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK219978A DK219978A (da) | 1979-11-19 |
| DK142911B true DK142911B (da) | 1981-02-23 |
| DK142911C DK142911C (da) | 1981-10-05 |
Family
ID=8110743
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK219978A DK142911B (da) | 1978-05-18 | 1978-05-18 | Fremgangsmåde til fremstilling af pyrido(1,2-a)pyrimidin- eller pyrimido(1,2-a)quinolinderivater eller salte deraf. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DK (1) | DK142911B (da) |
-
1978
- 1978-05-18 DK DK219978A patent/DK142911B/da unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK142911C (da) | 1981-10-05 |
| DK219978A (da) | 1979-11-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1482531A3 (ru) | Способ получени замещенных диазабициклоалкилхинолон карбоновых кислот с мостиковой св зью или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей | |
| Matsumoto et al. | 1, 4-Dihydro-4-oxopyridinecarboxylic acids as antibacterial agents. 2. Synthesis and structure-activity relationships of 1, 6, 7-trisubstituted 1, 4-dihydro-4-oxo-1, 8-naphthyridine-3-carboxylic acids, including enoxacin, a new antibacterial agent | |
| KR100242398B1 (ko) | 축합 이미다조피리딘 유도체 | |
| US5744471A (en) | Pyridazion quinoline compounds | |
| DK165921B (da) | 1h-imidazooe4,5-caaquinolin-5-oxyforbindelser | |
| CZ192892A3 (en) | Derivatives of 7-azaisoindolinyl-quinolonecarboxylic and naphthyridonecarboxylic acids | |
| JP2002524392A (ja) | オキサゾロ、チアゾロ、およびセレナゾロ［４，５−ｃ］−キノリン−４−アミン、ならびにそのアナログ | |
| HUT68455A (en) | Quinolon-and naphtiridon-carboxylic acid derivatives, pharmaceutical preparations, feedstuffes and premixes containing them and process for producing these compounds | |
| FI90239C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 7-tetrahydronaftyridiini-6-fluori-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappojen valmistamiseksi | |
| FI66864C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4-oxo-4h-pyrido(1,2-a)pyrimidinderivat | |
| NO134212B (da) | ||
| Steinschifter et al. | Synthesis of oxazolo [4, 5‐c] quinolones by thermolytic degradation of 4‐azido‐2 (1H)‐quinolones | |
| Kappe et al. | Quinolizines and indolizines. Part 16. Synthesis of pyrrolo [3, 2, 1‐ij] quinolin‐4‐ones with potential fungicidal activity | |
| IE840720L (en) | Tetrazolylquinolinones | |
| CS220343B2 (en) | Method of producing new imidazoquinazoline derivatives | |
| DK142911B (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af pyrido(1,2-a)pyrimidin- eller pyrimido(1,2-a)quinolinderivater eller salte deraf. | |
| NO162188B (no) | Analogifremgangsm te for fremstilling av terapeutisk aktive imidazokinoliner. | |
| CA1131226A (en) | Heterocyclic compounds | |
| Khattab et al. | Ring closure reaction of 5‐hydroxy‐pyrido [2, 3‐d] pyrimidine‐2, 4, 7‐triones to benzo [b] pyrimido [4, 5‐h] 1, 6‐naphthyridine‐1, 3, 6‐triones | |
| Stadlbauer et al. | Thermal Cyclization of 3‐Acyl‐4‐azidopyridines to Isoxazolo [4, 3‐c] pyridines | |
| FI63401C (fi) | Nytt foerfarande foer framstaellning av 4-oxo-4h-pyrido(1,2-a)pyrimidin-3-karboxylsyra- och 1-oxo-1h-pyrimido(1,2-a)kinolin-2-karboxylsyraderivat | |
| Abdel-Mohsen et al. | A convenient synthesis of pyrrolo [2, 3-b] pyridines and pyrido [2′, 3′: 5, 4] pyrrolo [2, 3-d] pyrimidines | |
| SU791240A3 (ru) | Способ получени производных пиридопиримидинов или их солей | |
| CS208470B2 (cs) | Způsob výroby kondenzovaných cyklických sloučenin, obsahujících dusík v cyklickém systému | |
| PL120350B1 (en) | Process for preparing pyrimido/1,2-a/heterocyclic derivativesroizvodnykh |