DK142951B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af spirolactoner - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af spirolactoner Download PDFInfo
- Publication number
- DK142951B DK142951B DK454278A DK454278A DK142951B DK 142951 B DK142951 B DK 142951B DK 454278 A DK454278 A DK 454278A DK 454278 A DK454278 A DK 454278A DK 142951 B DK142951 B DK 142951B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- spiro
- perhydrofuran
- methylene
- oxo
- androsten
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 10
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 9
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000005457 ice water Substances 0.000 claims description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 claims description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfoxonium iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)(C)=O BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 4
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 4
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical group [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N aluminium isopropoxide Chemical compound [Al+3].CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-] SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- JISPKIXXLQMUAJ-TXTPUJOMSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-3-methylidene-2,4,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C1C(=C)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 JISPKIXXLQMUAJ-TXTPUJOMSA-N 0.000 description 1
- -1 15, 16-methylene group Chemical group 0.000 description 1
- QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 2-Oxohexane Chemical compound CCCCC(C)=O QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N Butylate Chemical group CCSC(=O)N(CC(C)C)CC(C)C BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RLAHWVDQYNDAGG-UHFFFAOYSA-N Methanetriol Chemical compound OC(O)O RLAHWVDQYNDAGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001272996 Polyphylla fullo Species 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LGRLWUINFJPLSH-UHFFFAOYSA-N methanide Chemical group [CH3-] LGRLWUINFJPLSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N tetrachloro-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(Cl)=C(Cl)C1=O UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Steroid Compounds (AREA)
Description
(11) FREMLÆGGELSESSKRIFT 142951 DANMARK <«’> int ci ’o o? j 21/00 «(21) Ansøgning nr. 4542/78 (22) Indleveret den 12. okt. 1978 (24) Lebedag 1 6. nOV. 1977 (44) Ansøgningen fremlagt pg fremleeggelaeaskriftet offentliggjort den 2. KlST. 1981
DIREKTORATET FOR
PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET (3°) P"®"** ^ den
16. nov. 1976, 2652761, J)E
(71> SCHERING AKTIENGESELLS CHAPT, Berlin und Bergkamen, Muellers trass e 170-T78, 1 Berlin 65* DE.
(72) opfinder: Rudolf Wieehert, Petzow ers tr as s e 8A, 1000 Berlin 59* DE: Die= ter Bittier, Boellcauer Pfad 11, 1000 Berlin 27* DE: Ulrich Kerb, Prinz= regentens t ras se 7* 1000 Berlin 51* DE: Jorge Uasals-Stenzel* Wicherrt= strasse 20, 1000 Berlin 53* DE: Wolfgang Losert* Niedstrasse 12, 1000 Berlin 4l, BE. ~ (74) Fuldmægtig under sagens behandling:
Firmaet Chas. Hude.
(64) Analogifremgangsmåde til fremstilling af spirolactoner.
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte spirolactoner med formlen I: rf0 CH2 142951 2 hvori 15,l6_methylengruppen kan. være a- eller 3~stillet.
De ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser besidder værdifulde farmakologiske egenskaber. De er blandt andet diuretika af typen al= dosteron-antagonister, dvs. de vender virkningen af desoxycortico= steron på natrium- og kaliumudskilningen om. Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen viser sig i testmodellen af Hollmann (G. Holl-mann et. al., Tubulare Wirkungen und renale Elimination vom Spiro lactonen, Naunyn-Schmiedebergs Arch. Exp. Path. Pharmak. 247 (1964) 419; P. Marx, Renale Wirkungen des d-Aldosterons und seines Antagonisten Spironolactons, Diss. Med. Fak. FU Berlin 1966) overraskende i deres virkning at være overlegne i sammenligning med den kendte spironolacton.
I den efterfølgende tabel er anført data for den diuretiske virkning af ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser samt for den fra DK patentskrift nr. 123.353 kendte forbindelse 63»73-methylen-20-spirox- 4-en-3,21-dion i sammenligning med virkningen af spironolacton.
Tabel.
Stof__Relativ virkning 7a-acetylthio-3-oxo-4-androsten-[17 (3~1 *) -spiro-5']perhydrofuran-2'-on-(Spironolacton) 63,73-methylen-20-spirox-4-en-3,21-dion 1 (0,9 - 1,3) (DK patentskrift 123.353) 15a,16a,63,73-dimethylen-3-oxo-4-androsten- [17(3“1')-spiro-5']perhydrofuran-2'-on 2 (1,7 - 2,4) 63,73,153,16 3-dimethylen-3-oxo-4-androstenti? (3-1')-spiro-5']perhydrofuran-2'-on 5 (4,1-6,3)
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af ovennævnte spirolactoner med formlen I er ejendommelig ved, at man på i og 4 6 for sig kendt måde methylenerer Δ ' -umættede spirolactoner med formlen II: 142951 3 ΓΤ° j ^J>CH2 (II) i 6,7-stillingen.
Methyleneringen af forbindelserne med formlen II sker ifølge i og for sig kendte metoder, f.eks. ved omsætning med dimethylsulfoxonium= methylid i et aprotisk opløsningsmiddel, såsom dimethylsulfoxid, di= methylformamid, dioxan eller en blanding af dimethylsulfoxid og te= trahydrofuran, hvorhos der hensigtsmæssigt arbejdes ved 20-40°C under beskyttelsesgas, såsom nitrogen.
Fremstillingen af dimethyl sul foxoniumme thyl id $ker hensigtsmæssigt af trimethylsulfoxinoimjodid eller -chlorid med en base, såsom natrium= fyydrid, natriumhydroxid, kalium-tertiær-butylat eller natriummethylat.
Udgangsmaterialet 15a,16a-methylen-3-oxo~4,6-androstadien-[17(0-1')-spiro-5']-perhydrofuran-2'-on kan fremstilles på følgende måde: 15 g 30-hydroxy-15a,15a-methylen-5-androsten-17-on (fremstillet f.eks. ifølge DOS 2 109.555 behandles i 150 ml absolut tetra-ydrofuran under iskøling med 3,6 g lithium og derpå tildryppes £ løbet af 30 minutter 30 ml l-brom-3-dimethoxypropan, Efter 2 1/2 times omrøring ved isbad-temperatur skilles fra uomsat lithium, og filtratet røres i isvand.
Det udfældede bundfald filtreres fra, vaskes med vand og optages i methylenchlorid. Efter tørring og inddampning chromatograferes resten på silicagel. Dpr fås 16,8 g 17a-(3'-dimethoxypropyl)-15a,16a-methylen- 5-androsten-30,170-diol. En fra diisopropylether/acetope omkrystalliseret prøve smelter ved 153-159°C.
16,5 g 17a-(3'dimethoxypropyl)-15a,16a-methylen-5-andrpsten-30,170-diol omrøres i 410 ml 70%ig eddikesyre i 18 timer ved stuetemperatur.
Det røres i isvand, det udfældede bundfald filtreres fra, optages i chloroform og vaskes med natriumhydrogencarbonatopløsning og vand.
142951 4
Efter tørring og inddampning chromatograferes resten på silicagel.
Der fås 11,5 g 33-hydroxy-15a,16a-methylen-5-androsten-[17(β-l')-spi-ro-51]-perhydrofuran-2'ξ-οΐ. En fra diisopropylether/acetone omkrystalliseret prøve smelter ved 194-202°C.
10.5 g 3B-hydroxy-15a,16a-methylen-5-androsten-[17(β—1')-spiro-5']-perhydrofuran-21ξ-οΐ behandles i 210 ml absolut toluen med 21 ml cv= klohexanon og 2,1 g aluminiumisopropylat i 20 ml absolut toluen og opvarmes i 45 minutter under langsom afdestillation. Derpå fortyndes med methylenchlorid, vaskes med 2N svovlsyre og vand, tørres og inddampes. Der fås 11,5 g rå 15a,16a-methylen-3-oxo-4-androsten-[17(B-l')-spiro-51]-perhydrofuran-2'-ol som en olie. En via præparativ tyndt-lagschromatografi og omkrystallisation fra diisopropylether/acetone rensede prøve smelter ved 259-268°C.
UV: ε241 = 1G500.
10.5 g 15a,16a-methylen-3-oxo-4-androsten-[17(β-l')-spiro-5']-perhydrofuran-2 ' ξ-οΐ behandles i 100 ml acetone under iskøling med 10 ml chromsvovlsyre (fremstillet af 267 g CrO^, 400 ml vand og 230 ml koncentreret svovlsyre, derpå med vand opfyldt til 1 liter) og efter-røres i 1 time. Derpå røres i isvand, vaskes med vand og optages i methylenchlorid. Efter tørring og inddampning chromatograferes resten på silicagel. Der fås 8,2 g 15a,16a-methylen-3-oxo-4-androsten-[17(β-1')-spiro-5']-perhydrofuran-21-on. En fra diisopropylether/acetone omkrystalliseret prøve smelter ved 180-181°C.
UV: ε240 = 16600· 7,2 g 15a,16a-methyl-3-oxo-4-androsten-[17(β-l')-spiro-5']-perhydro-furan-2'-on behandles i 72 ml absolut dioxan og 7,2 ml orthomyresyre= triethylester med en opløsning af 7,2 ml absolut dioxan og 0,26 ml koncentreret svovlsyre og omrøres i 30 minutter ved stuetemperatur. Derpå tilsættes 2 ml pyridin, fortyndes med ether, vaskes med vand og tørres. Efter inddampning fås 8,5 g rå 3-ethoxy-15a,16a-methylen- 3,5-androstadien-[17(3—1')-spiro-5']-perhydrofuran-2'-on.
UV: ε241 = 15700.
8.5 g 3-ethoxy-15a,16a-methylen-3,5-androstadien-[17(β-l')-spiro-5']-perhydrofuran-2'-on opløses i 192 ml acetone, afkøles i isbad, behand- 142951 5 les med 1,32 ml pyridin, 6,08 g natriumacetat og 60,8 ml vand, til» sættes derpå 4,51 g N-bromsuccinimid og i løbet af 10 minutter til-dryppes 6,08 ml eddikesyre. Derpå efterrøres i 1 time ved isbadtem-peratur, fortyndes med ether, vaskes med vand og tørres. Efter ind-dampning fås 9,6 g rå 63-brom-3-oxo-4-androsten-[17(β-l')-spiro-5'}-perhydrofuran-21-on.
9,6 g 6|3-brom-3-oxo-4-androsten- [17 (β-l') -spiro-5' ] -perhydrofuran-2' -on omrøres i 96 ml dimethylformamid med 3,75 g lithiumcarbonat og 4,4 g lithiumbromid i 18 timer ved 100°C. Derpå røres i isvand, og det udfældede bundfald suges fra, optages i methylenchlorid, vaskes med 2N svovlsyre og vand og tørres. Efter inddampning chromatograferes resten på silicagel. Der fås 6,5 g 15a,16a-methylen-3-oxo-4,6-andro= stadien-[17-(β-l1)-spiro-5']-perhydrofuran-2’-on. En fra diisopropyl-ether omkrystalliseret prøve smelter ved 180,5-182,5°C.
UV; ε283 ~ 26300.
Udgangsmaterialet 153,16B-methylen-3-oxo-4,6-androstadien-[17(3—1')-spiro-51]-perhydrofuran-21-on kan fremstilles på følgende måde: 15 g 3|3-hydroxy-158,16|3-methylen-5-androsten-17-on (fremstilles f.eks. ifølge tysk patentskrift nr. 1.593.500) omsættes i 150 ml absolut tetrahydrofuran med 3,27 g lithium og 29 ml l-brom-3-dimethoxypropan i 2 timer ved isbadtemperatur og 4 timer ved stuetemperatur. Uomsat lithium filtreres fra, filtratet røres i isvand, bundfaldet filtreres fra og optages i methylenchlorid. Efter tørring og inddampning chromatograferes resten på silicagel. Der fås 17,4 g 17a-(3'-dimethoxypro= pyl)-150,163-methylen-5-androsten-30,173-diol.
17,0 g 17a- (31 -dimethoxypropyl) -15|3,16|3-methylen-5-androsten-3f3,17|3-diol omrøres i 340 ml 70%'ig eddikesyre i 18 timer ved stuetemperatur. Derpå røres i isvand, og det udfældede bundfald filtreres fra og optages i methylenchlorid. Methylenchloridfasen vaskes med natriumhydrogencar^ bonatopløsning og vand, tørres og inddampes. Der fås 13,8 g 3|3-hydroxy-153,163-methylen-5-androsten-[17(β-l')-spiro-5’]-perhydrofuran-2'-ol som råprodukt.
8,8 g 33-hydroxy-158,16(3-methylen-5-androsten-[17(8-1')-spiro-5']-per= hydrofuran-2'ξ-οΐ behandles i 176 ml absolut toluen og 17,6 ml cyklo= 6 142951 hexanon med 1,76 g aluminiumisopropylat i 50 ml absolut toluen og opvarmes i 3 timer under langsom afdestillation. Derpå fortyndes med ether, vaskes med 2N svovlsyre og vand, tørres og inddampes. Resten chromatograferes på silicagel. Der fås 4,3 g 15β,16β-methylen-3-oxo- 4-androsten-[17(β-lr)-spiro-5']-perhydrofuran-2'-on. En fra diisopro= pylether/acetone omkrystalliseret prøve smelter ved 178,5-179,5°C.
UV: ε241 * 16500.
4,2 g 15β,16β-methylen-3-oxo-4-androsten-[17(β—1')-spiro-5']-perhydrq= furan-2'-on opvarmes i 84 ml tertiær butanol med 4,2 g chloranil i 18 timer under tilbagesvaling. Opløsningsmidlet afdestilleres i vakuum, og resten chromatograferes på silicagel. Til yderligere rensning anvendes præparativ lagchromatografi. Der fås 1,1 g 150,16p-methylen-3-oxo-4,6-androstadien-[17(β-l')-spiro-5']-perhydrofuran-2'-on som en olie.
UV: ε284 = 25700.
Efter endt reaktion oparbejdes reaktionsblandingen på sædvanlig måde såsom fældning, ekstraktion, omkrystallisation og/eller chromatografi.
De farmakologisk virksomme forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen med den almene formel I kan ifølge i og for sig kendte galeniske metoder anvendes til lægemidler, specielt til oral applikation.
Doseringen af forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen ligger hos ménnesker ved 20-500 mg pr. dag.
De efterfølgende eksempler tjener til belysning af opfindelsen.
Eksempel 1 2,75 g trimethylsulfoxoniumjodid omrøres i 57 ml dimethylsulfoxid med 341 ml 80%ig natriumhydrid-oliesuspension i 2 timer ved stuetemperatur. Til den næsten klare opløsning sættes under nitrogen 2,0 g 15a,16a-methylen-3-oxo-4,6-androstadien-[17(β-l')-spiro-51]-perhydrofuran-21-on, og der efterrøres i 24 timer ved stuetemperatur.
Derpå røres i isvand, og det udfældede bundfald filtreres fra, vaskes med vand og optages i methylenchlorid. Efter tørring og inddampning
Claims (1)
142951 7 renses resten ved flere gange præparativ lagchromatografi. Der fås 520 mg 60,70,15a, 16a-dimethylen-3-oxo-4-androsten- [17 (0--1') -spiro-5']-perhydrofuran-2'-on. UV: ε266 = 18000· Eksempel 2 1,4 g trimethylsulfoxoniumjodid omrøres i 25 ml dimethylsulfoxid med 170 mg 80%ig natriumhydrid-oliesuspension i 1 1/2 time under nitrogen. Til den næsten klare opløsning sættes 1,0 150,160-methylen-3-oxo-4,6-androstadien-[17(0-1')-spiro-51]-perhydrofuran-2'-on opløst i 10 ml dimethylsulfoxid. Efter 24 timers omrøring ved stuetemperatur røres i isvand, det udfældede bundfald filtreres fra, optages i ether, vaskes med vand og tørres. Den efter inddampning opnåede rest renses ved flere ganges præparativ lagchromatografi. Der fås 170 mg 60,70, 150,160-dimethylen-3-oxo-4-androsten-[17(0-1')-spiro-51]-perhydrofu-ran-2'-on som en olie. UV; ε266 = 18400. Patentkrav. Analogifremgangsmåde til fremstilling af spirolactoner med formlen I ^ O [-^ CH2 hvori 15,16-methylengruppen kan være a- eller Ø-stillet, kendetegnet ved, at man på i og for sig kendt måde methylenerer 4 6 Δ ' -umættede spirolactoner med formlen II:
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK454278A DK142951C (da) | 1976-11-16 | 1978-10-12 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af spirolactoner |
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2652761 | 1976-11-16 | ||
| DE2652761A DE2652761C2 (de) | 1976-11-16 | 1976-11-16 | 15,16-Methylen-Spirolactone, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| DK508077A DK141967C (da) | 1976-11-16 | 1977-11-16 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af spirolactoner |
| DK508077 | 1977-11-16 | ||
| DK454278A DK142951C (da) | 1976-11-16 | 1978-10-12 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af spirolactoner |
| DK454278 | 1978-10-12 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK454278A DK454278A (da) | 1978-10-12 |
| DK142951B true DK142951B (da) | 1981-03-02 |
| DK142951C DK142951C (da) | 1981-09-07 |
Family
ID=27187040
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK454278A DK142951C (da) | 1976-11-16 | 1978-10-12 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af spirolactoner |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DK (1) | DK142951C (da) |
-
1978
- 1978-10-12 DK DK454278A patent/DK142951C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK142951C (da) | 1981-09-07 |
| DK454278A (da) | 1978-10-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK141967B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af spirolactoner | |
| CELLA et al. | Steroidal aldosterone blockers. II1 | |
| NO159800B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 20-spiroksaner og analoge med aapnet ring e. | |
| DK166545B1 (da) | 17-(isocyano-sulfonylmethylen)-steroider og fremgangsmaade til deres fremstilling | |
| US4118488A (en) | 4-Androsten-3-ones and process for the preparation thereof | |
| US4789668A (en) | 1α,7α-dithio-substituted spirolactones, processes for their preparation, and their use as medicines | |
| FI58779C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara aldosteron-antagonistiska steroidfoereningar av spiroxanserien med en syrehaltig grupp i 19-staellningen | |
| NO118923B (da) | ||
| US3021345A (en) | 16alpha, 17alpha-dihydroxypregnen-20-ones and process for preparation of same | |
| DK147406B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 7alfa-acylthio-17beta-hydroxy-4-androsten-3-oner | |
| AT366391B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen spirolactonen | |
| JPS59205400A (ja) | ２０−スピロキサン系ステロイド及びその製造方法並びに該ステロイドを含有する医薬 | |
| Bernstein et al. | Steroidal Cyclic Ketals. XIII. 1 The Conversion of 11-epi-Corticosterone into Corticosterone | |
| SU602120A3 (ru) | Способ получени 17 оксалилстероидов | |
| CH639399A5 (de) | Steroid-spiro-oxazolidinon-derivate. | |
| US4104271A (en) | 11β,18-EPOXY-9α-HALO-17,18-DIHYDROXY-3-OXO-17α-PREGN-4-ENE-21-CARBOXYLIC ACID γ-LACTONES AND CONGENERS | |
| Brown et al. | Some 21-Substituted Analogs of Cortisone | |
| US3395161A (en) | Delta5 and delta3, 5-c-6 substituted progesterones | |
| ROSEN et al. | Rauwolfia Alkaloids. XXXVII. Methyl neo-Reserpate, An Isomer of Methyl Reserpate1 | |
| US2758992A (en) | Hexadecahydro-17-(8-hydroxyl-alpha-methylbutyl)-10, 13-dimethyl-15h-cyclopenta[a]phenanthrene-3, 7, 12-trione and derivatives thereof | |
| CS200509B2 (en) | Process for preparing 17alpha-/3-r2-oxypropyl/-17beta-r1-oxy-4-gonen-3-ones | |
| SU666184A1 (ru) | Способ получени 2,3-дидезокси3-фторпиримидиннуклеозидов или их ацилпроизводных | |
| DE2627186A1 (de) | 7-substituierte 4-androsten-3-one und verfahren zu ihrer herstellung iii | |
| US4064240A (en) | 21-Cyclic acetals of steroidal 21-aldehydes and methods of preparation | |
| NO125050B (da) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |