DK142983B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af ortho(phenylethynyl)-benzylaminer eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf - Google Patents

Description

142983

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangs« måde til fremstilling af ortho-(phenylethynyl)-benzyl-aminer med den i kravet angivne almene formel I eller farmaceutisk acceptable syreaddtionssalte deraf.

De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser er hidtil ukendte og er biologisk aktive, idet de kan anvendes til forhindring af kardiale arrhyth-mier.

En særlig foretrukken forbindelse, der kan fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, har formlen: ^^^ch2nh2

Som ovenfor nævnt har de omhandlede forbindelser anti-arrhythmisk aktivitet. Forbindelserne kan således forhindre eller ophæve arrhytmi, og de behandlede dyr eller mennesker vil opnå en normal puls. Som antiarrhyt-misk middel kan forbindelserne indføres oralt eller parenteralt.

Forbindelserne kan anvendes som frie forbindelser eller i form af ugiftige syreadditionssalte, der er dannet ved omsætning af aminen med en syre, f.eks. saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovlsyre, phosphorsyre, fumarsyre, eddikesyre, propionsyre, mælkesyre, glucon-syre, maleinsyre, ravsyre eller vinsyre.

De foretrukne daglige doser ligger mellem 1 og 100 mg/kg for voksne dyr. En hund, der vejer 10 kg, kan således passende behandles fire gange daglig med 2,5 - 250 mg 2 162983 pr, dosis. Medikamentet kan anvendes på sædvanlig dosisform, såsom tabletter, kapsler, siruper, eliksirer eller parenterale opløsninger, der indeholder den aktive forbindelse, blandet med de sædvanlige fyldstof-5 fer, bæremedier eller fortyndingsmidler.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen, der er ejendommelig ved det i den kendetegnende del af kravet anførte, omfatter følgende reaktion :

RFAiCTIONSSKEMA_I

XN

IvJ/ XCH2NH2 I reaktionsskemaet har X* den i kravet angivne betyd-10 ning.

Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen reduceres en ben-zoenitril med en phenylethynyl-substituent med et al-kalimetalhydrid til dannelse af den tilsvarende benzyl-aminforbindelse. Reduktionen udføres fortrinsvis ved 15 behandling af nitrilet i nærværelse af et egnet inert organisk opløsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran eller ether. Ether er det foretrukne medium for reduktionen. Reduktionstemperaturen er ikke kritisk, og et område på 0°C til 50°C er tilfredsstillende. Den dannede ben-20 zylamin kan let udvindes på kendt måde.

3 142983

De som udgangsmaterialer anvendte forbindelser, dvs.

2-(phenylethynyl)-benzoenitril-forbindelserne, er enten kendte forbindelser eller kan fremstilles på kendt måde ud fra de tilsvarende halogensubstituerede for-5 bindeiser ved erstatning af halogenet med cyanid ved en reaktion med cuprocyanid i pyridin.

Biologisk rapport

Antiarrhytmi sk aktivitet for 2-(phenylethynyl)-benzylamln 2-(phenylethynyl)-ben2ylamin er afprøvet for aktivitet 10 som et antiarrhytmisk middel. Prøven for antiarrhytmisk aktivitet er udført på følgende måde:

Hunde af racen Beagle af begge køn og med en vægt på 6 til 10 kg blev anæstetiseret ved indgift af vinbarbi-tal med en dosis på 50 mg/kg legemsvægt, og middelar-15 terietrykket og elektrocardiogrammet (bånd II) blev optegnet. Dyrene blev kunstigt respireret, og thorax åbnet ved fjerde eller femte led. Pericardium,blev åbnet, og en del af den bageste coronære arterie netop distal til udgangsstedet blev befriet for omgivende væv. Mec-20 amylamin blev indgivet for at mindske pulsen, og 10 minutter senere blev den forbindelse, som skulle prøves for antiarrhytmisk effekt, indgivet intravenøst. Ti minutter efter indgivelsen af prøveforbindelsen blev 0,0055 ml/kg tetrafluorhexachlorbutan (TFHCB), et sclerosemld-25 del, som producerer myocardial inf actus og arrhytmia på hunde (Ascanio et al., J. Am. Physiol. 209, 1081-1088 -1965) indsprøjtet i den coronære arterie. På kontrol-dyr producerede denne dosis af TFHCB en ventricular arrhytmia på 100# af de afprøvede dyr og død for 33# 30 af forsøgsdyrene som et resultat af ventricular fibrillation.

142983 4

Efter injektion af sclerosemidlet blev et elektrocar-diogram optegnet med 2 minutters mellemrum i 1 time, og middeltallet for elektriske komplexer (ECG) pr. minut og procent normale komplexer blev beregnet. De opnåede 5 data med forskellige doser af prøveforbindelserne blev aftegnet i et diagram, og den dosis, der beskytter dyrene, blev bestemt grafisk (EDqq mg/kg). Dette tal angiver, at 80% af alle de elektriske komplexer (ECG) er normale.

10 Forbindelsen 2-(phenylethynyl)-benzylamin i passende doser forhindrede eller modificerede en ventriculær arrhytmia, som er produceret ved intra-coronær indgivelse af et sclerosemiddel. Det beregnede intravenøse EDgo var 3,3 mg/kg for 2-(phenylethynyl)-benzylamin.

15 Oralt, efter præ-infarctus-behandling' i '2 ’ timer, blev post-infarctus ECG mønstrene gennemsnitligt 64% ved en dosis på 10 mg/kg. De opnåede data er angivet i efterfølgende tabel:

Dosis Rute Behandling Antal % Normal ECG

IQg/kg (Minutter) Post infarøtiia -mønstrfy

Præ- infarctus.

Individuelt middel 2-(phenylethy- , nyl)- benzylamin 1,25 i.v. 10 4 0, 21, 28, 96 36 2,50 i.v. 10 5 73, 78, 97, 98 87 5,00 i.v. 10 3 86, 92, 97 92 10,0 p.o. 120 3 26, 77, 90 64 i.v. EDS0 =3,3 mg/kg i) 5 142983 ΈCG optegnet i en periode af 5. sekunder hvert andet minut i en time efter infarctu&j data' er gennemsnittet inden for denne time.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen skal i det følgende 5 forklares nærmere ved hjælp af nogle udførelseseksemp-ler.

EKSEMPEL 1 2-(nhenvlethynyl)-benzylamin A. 2- (nhenylethynyl)-hromhenzen 10 Til en opløsning af 9,2 g (0,4 mol) natrium, opløst i 150 ml absolut ethanol, sættes 15,0 g (0,036 mol) trans- 2-bromstilbendibromid. Blandingen omrøres og opvarmes under tilbagesvaling i 1 time. Hovedparten af ethanolen afdampes, og remanensen fortyndes med 1 liter vand. Det 15 udskilte olieagtige produkt ekstraheres med ether. Ved afdampning af etheren og tørring af remanensen over magnesiumsulfat fås 8,30 g klar olie 2-(phenylethynyl)-brombenzen, der er S3% rent ved GLC.

B. 2- (phenylethvnyl) r-benzoenitr il 20 En blanding af 8,30 g (0,0323 mol) 2-(phenylethynyl)-brombenzen, 3,18 g (0,036 mol) cuprocyanid og 2,81 g (0,036 mol) pyridin omrøres og opvarmes under tilbagesvaling i 3 timer. Remanensen fordeles mellem ether og 3 N saltsyre og filtreres derefter. Etherfasen fraskil-25 les og vaskes med 3 N saltsyre (3 x 100 ml), vand (2 x 200 ml) og tørres over magnesiumsulfat. Ved afdampning af etheren fås en mørk olie. Ved fraktioneret destillation af denne olie fås 2-(phenylethynyl)-benzoenitril 2,16 g, kp: 127 - 129°C (0,1 mm Hg).

6 U2983 Når den under A nævnte fremgangsmåde gentages med trans-2-cyanostilbendibr omid som udgangsmateriale, fås 2-(phenylethynyl )-benz o eni tril direkte',' kp · 127 - 129° C (0,1 mm Hg).

5 C. 2- (phenylethynyl )’-benzylamin-hydrochlorid

En opløsning af 0,69 g (0,0182 mol) lithiumaluminium-hydrid i 15 ml ether afkøles på isbad. Til denne opløsning dryppes i løbet af 30 minuttet en opløsning af 2,16 g (0,0165 mol) 2-(phenylethynyl)-benzonitril i 25 ml ether.

10 Blandingen omrøres i 1 time ved 0°C. En opløsning af 5 N natriumhydroxid tildryppes, indtil der er dannet en klar etherfase.. Etheren fradekanteres, og den røde ge-latinøse remanens ekstraheres med 5 x 50 ml ether. De forenede etherfaser tørres over magnesiumsulfat. Mag-15 nesiumsulfatet frafiltreres, og filtratet indeholdende 2- (phenylethynyl)-benzylamin behandles med gasformig hydrogenchlorid. Det krystallinske bundfald frafiltreres og omkrystalliseres af isopropanol og ether, hvorved fås 2- (phenylethynyl )-benzylamin -*hydrochlorid, 20 smp: 187 - 188°C.

Analyse beregnet for C^H-^NfHCl: C 73,92, H 5,78, Cl 14,55-Pundet : C 73,60, H 5,73, Cl 14,35- EKSEMPEL 2 2- ( 4-methoxyphenvlethvnvl) -b enzylamin 25 A, 2- (4-methoxyphenvlethvnvl) ft 1

En blanding af o-cyanobenzaldehyd og 4-methoxyphenyl-eddikesyre i tilnærmelsesvis ækvimolære mængder koges under tilbagesvaling i en blanding af eddikesyreanhyd-rid og triethylamin i 1,5 timer. Reaktionsblandingen 142983 7 fortyndes med vand, og den dannede trans-a-(4-methoxy-phenyl)-2-cyano-kanelsyre udfældes og filtreres fra den fortyndede reaktionsblanding.

Denne syre sættes portionsvis 1 løbet af 10 minutter 5 til redestilleret quinolin indeholdende en katalytisk mængde kobber-bromoxid-katalysator ved en temperatur på 225 - 230°C i forholdet ca. 1 g syre til 2,5 ml quinolin. Når carbondioxid-udviklingen ophører, afkøles blandingen, der dekanteres fra katalysatoren, destilleres 10 under reduceret tryk, og destillatet hældes i fortyndet saltsyre. Det dannede cis^-cyano-V-methoxystilben udvindes ved ekstraktion i methylenchlorid. Ekstrakten vaskes til fjernelse af syre, og efter afdampning af opløsningsmidlet under reduceret tryk renses remanensen 15 ved destillation.

Cis-2-cyano-4r-methoxystilbenet isomeriseres til trans- 2-cyano-4* -methoxystilben ved opvarmning med iod i nitrobenzen. Fjernelse af iod og nitrobenzen giver krystallinsk trans-stilbenderivat, 20 Dibromidet af trans-2-cyano-4-methoxystilben fremstilles ved behandling med en ækvimolær mængde brom i carbonte-trachlorid og udkrystalliserer let fra reaktionsblandingen.

Det omdannes til 2- (4-methoxyphenylethynyl)-benzoenitril ved fremgangsmåden ifølge eksempel 1 A.

25 B. 2- C 4-methoxyphenylethynyl )'-benzylamin

Ved fremgangsmåden ifølge eksempel IC omdannes 2-(4-methoxyphenylethynyl)-benzoenitril til 2-(4-methoxyphenylethynyl )-benzylamin, smp. 206,5 - 208°.C.

142983 8 EKSEMPEL 3 2- (p-tolylethynyl) -benzylamin-hydrochlorid

Fremgangsmåden ifølge eksempel 2A gentages, idet der som udgangsmateriale anvendes p-tolyleddikesyre og o-5 brombenzaldehyd til dannelse af trans-2-tirom-4,-methyl-stilben-dibromid.

Dibromidet behandles med natriummethoxid, opløst i ethanol ifølge eksempel 1A, til dannelse af 2-(p-tolylethy-nyl) -br omb enz en.

10 2-(p-tolylethynyl)-brombenzenet omdannes derefter ifølge eksempel IB og 1C til 2- (p-tolylethynyl )-benzylamin-hy-drochlorid, smp: 205 - 207°C.

EKSEMPEL 4 2-(p-fluorphenylethynyl)-benzylamin-hydrochlorid 15 Fremgangsmåden ifølge eksempel 2 gentages, idet der som udgangsmaterialer anvendes ækvimolære mængder p-fluor-phenyleddikesyre og o-cyanobenzaldehyd til dannelse af 2-(p-fluorphenylethynyl)-benzylamin-hydrochlorid, smp: 172 - 174°C.