DK143067B - N-(1-alkyl-(eller alkenyl)-2-pyrrolidinyl)-methylphthalimider til anvednelse som mellemprodukter ved fremstilling af de tilsvarende 2-aminomethylpyrrolidiner samt fremgangsmaade til fremstilling deraf - Google Patents

Description

143067

Denne opfindelse angår hidtil ukendte substituerede phthalimider af den i krav 1 angivne art, der er nyttige mellemprodukter ved en særlig fremgangsmåde til fremstilling af l-alkyl-(eller alkenyl)-2-aminomethylpyr-5 rolidiner med den almene formel — ®r®2 <«> f R2 2 hvor R har den i krav 1 angivne betydning, jfr. dansk patentskrift nr. 122.323·

Disse forbindelser er nyttige som mellemprodukter ved fremstillingen af biologiske virksomme forbindelser, spe-lo cielt de fra dansk patentskrift nr. 124.402 kendte anti-emetiske og psycholeptiske benzamider.

De her omhandlede forbindelser kan således let ved stir eller alkalisk hydrolyse omdannes til de nævnte 1-alkyl-(eller alkenyl)-2-aminomethylpyrrolidiner (VI) med gode 15 udbytter og uden dannelse af uønskede biprodukter.

l-Ethyl-2-aminomethylpyrrolidin, en af de i dansk patentskrift nr. 122.323 omhandlede forbindelser, er tidligere blevet fremstillet blandt andet ved opvarmning af 1-ethyl-3-chlorpiperidin-hydrochlorid med ammoniak (jfr.

2o USA patentskrift nr. 3.031.452). Imidlertid dannes der ved denne metode l-ethyl-3-hydroxypiperidin som biprodukt, der vanskeligt kan adskilles fra hovedproduktet.

Den kendte metode er således ikke egnet til fremstilling af forbindelser til anvendelse som mellemprodukter ved 25 fremstilling af lægemidler, idet der hertil kræves udgangsmaterialer af høj renhed.

143067 2

De her omhandlede N-/I-alkyl-(eller alkenyl)-2-pyrrolidi-nyl7-methylphthalimider (V) kan som angivet i krav 2 fremstilles ved at omsætte N-(2,5-diiodpentyl)phthalimid (III) med en alkylamin eller alkenylamin (IV). Alkyl-5 eller alkenylamin med den almene formel (IV) er fortrinsvis methylamin, ethylamin, propylamin, isopropyl-amin, hutylamin, isohutylamin eller allylamin. Aminen kan tilsættes i form af et syreadditionssalt, fortrinsvis i nærværelse af en hase. Reaktionen kan udføres såvel lo med som uden opløsningsmiddel. Det eventuelt anvendte opløsningsmiddel kan vælges fra gruppen, bestående af methanol, ethanol, vand og andre opløsningsmidler, der er inerte overfor reaktionen. Reaktionstemperaturen kan varieres over et stort område, men reaktionen udføres 15 sædvanligvis uden opvarmning.

De således opnåede N-/I-alkyl-(eller alkenyl)-2-pyrroli-dinyl7-methylphthalimider (V) er hidtil ukendte og kan isoleres og renses, men kan også anvendes uden isolation til fremstilling af 1-alkyl-(eller alkenyl)-2-2o aminomethylpyrrolidiner (VI) ved hydrolyse, sædvanligvis i nærværelse, af en syre eller en base.

N-(2,5-diiodpentyl)phthalimid (III) kan fremstilles i to trin ud fra 2-halogenmethyltetrahydrofuraner med den almene formel ^0J—«Η2-χ1 ω 25 hvori X1 betegner et halogenatom.

Af de 2-halogenmethyltetrahydrofuraner (I), som anvendes som udgangsprodukter, kan 2-chlor-methyltetrahydrofuran. f.eks. fremstilles efter fremgangsmåden, beskrevet i Chemical Abstracts, vol. 53, side 7l63f (1959). Andre 3o forbindelser kan fremstilles på lignende måde.

3 143067

Det første trin omfatter en opvarmning af 2-halogenmethyl-tetrahydrofuran (I) med et alkalimetalsalt af phthalimid.

2-Halogenmethyltetrahydrofuranens halogenatom er f.eks. chlor, brom eller iod. Eksempler på alkalimetalsalte af 5 phthalimid er phthalimidkalium og phthalimidnatrium. I reglen udføres reaktionen i et opløsningsmiddel, såsom xylen, dimethylformamid, toluen og dioxan, men der kan anvendes et hvilket som helst opløsningsmiddel, som er inert overfor den foreliggende reaktion, og som kan lo opløse 2-halogenmethyltetrahydrofuranen og alkalimetalsaltet af phthalimid. Reaktionstemperaturen kan varieres over et stort interval, men reaktionen udføres sædvanligvis ved at opvarme reaktionsblandingen i nærheden af opløsningsmidlets kogepunkt.

15 Det således opnåede N-(2-tetrahydrofuryl)-methylphthal-imid har formlen ko/1—®2-ν I J (II) er hidtil ukendt og kan isoleres og renses, men kan også anvendes uden rensning som udgangsmateriale til fremstilling af N-(2,5-diiodpentyl)-phthalimid med formlen - CH2CH2CH2CH - CH2 - κζ" I Ί (m) I co 2o Omdannelsen udføres ved at omsætte N-(2-tetrahydrofuryl)-methylphthalimidet (II) med hydrogeniodid. Reaktionen kan udføres i nærværelse af et dehydratiseringsmiddel, f.eks. polyphosphorsyre eller svovlsyre. I stedet for hydrogeniodid kan man også anvende et alkalimetaliodid 25 i nærværelse af en syre, såsom svovlsyre eller kone. phosphorsyre, som reagerer med alkalimetaliodidet under 4 143067 dannelse af hydrogeniodid. Reaktionen kan udføres uden tilstedeværelse af opløsningsmiddel eller i nærværelse af et inert opløsningsmiddel, såsom toluen eller chloroform. Reaktionstemperaturen kan varieres over et stort 5 interval, men reaktionen udføres i reglen ved at opvarme reaktionsblandingen til 130 - 150°C.

Det således opnåede N-diiodpentylphthalimid (III) er hidtil ukendt og kan isoleres og renses, men kan også anvendes uden rensning som udgangsmateriale til frem-lo stilling af de omhandlede N-/I-alkyl-(eller alkenyl)-2-pyrrolidinyl7-methylphthalimider (V).

De følgende eksempler illustrerer fremstillingen af de omhandlede forbindelser, samt disses mulige anvendelse til fremstilling af alkylaminoalkylpyrrolidiner.

15 Eksempel 1 N- (1-ethyl-2-pyrrolidinyl)-methvlphthalimid Fremstilling af udgangsmaterialet;

Trin A: N- (2-tetrahydrofuryl)-methylphthalimid En blanding af 90 g 2-chlormethyltetrahydrofuran, 152 g 2o phthalimidkalium og 500 ml dimethylformamid opvarmes til 140 - 150°C under omrøring i 10 timer. Reaktionsblandingen afkøles og filtreres. Filtratet hældes ud i 3000 ml vand. De dannede krystaller isoleres ved filtrering, udvaskes med vand og tørres, hvorved man 25 får 127 g N-(2-tetrahydrofuryl)-methylphthalimid som krystaller med smp. 84 - 88°C.

Trin B: N-(2,5-diiodpentyl)phthalimid Til en blanding af 166 g phosphorsyreanhydrid, 584 g 85% phosphorsyre og 827 g kaliumiodid sættes 195 g N-(2-3o tetrahydrofuryl)-methylphthalimid, og den resulterende blanding opvarmes til 130 - 140°C i 3 timer. Reaktionsblandingen afkøles, blandes med 1000 ml vand og eks-traheres med benzen. Benzenekstrakten udvaskes med en 5 143067 10$ vandig opløsning af natriumthiosulfat og en vandig mættet opløsning af natriumchlorid, tørres og inddam·' pes. Remanensen omkrystalliseres fra n-hexan under dannelse af 370 g N-(2,5-diiodpentyl)-phthalimid som 5 krystaller med smp. 81 - 86°C.

Fremstilling af den omhandlede forbindelse;

Trin C: N-(l-ethyl-2-pyrrolidinyl)-methylphthalimid En blanding af 117 g N- (2,5-diiodpentyl)-phthalimid og 162 g 70$ vandig ethylamin opvarmes under tilbagelo svaling og omrøring i 6 timer. Overskuddet af ethylamin fjernes ved inddampning af reaktionsblandingen, og af den tilbageværende opløsning kan man udvinde N-(l-ethyl-2-pyrrolidinyl)-methylphthalimid. Dettes identitet kan dokumenteres ved, at opløsningen blandes med en 40$ 15 vandig opløsning af natriumhydroxid, fremstillet ved opløsning af 100 g natriumhydroxid i 150 ml vand. Efter opvarmning under tilbagesvaling i 20 timer afkøles reaktionsblandingen og ekstraheres med benzen. Benzenekstrakten tørres og inddampes. Remanensen destilleres under 2o reduceret tryk, hvorved man får 19,6 g l-ethyl-2-amino-methylpyrrolidin som en olie med kogepunkt 40 - 46°C ved 10 mm Hg.

Eksempel 2 N-(l-allyl-2-pyrrolidinyl)-methylphthalimid 25 Trin A og B er analoge med eksempel 1.

Trin C:

En blanding af 117 g N-(2,5-diiodpentyl)-phthalimid og 158 g 70$ vandig allylamin opvarmes under tilbagesvaling og omrøring i 6 timer. Overskuddet af allylamin 3o fjernes ved inddampning af reaktionsblandingen, og af den tilbageværende opløsning kan man udvinde N-(l-ållyl-2-pyrrolidinyl)-methylphthalimid. Identiteten kan fast- 143067 6 slås ved blanding med en 40% vandig opløsning af natriumhydroxid, fremstillet ved at opløse 125 g natriumhydroxid i 200 ml vand. Efter opvarmning under tilbagesvaling i 20 timer afkøles reaktionsblandingen og ekstraheres med 5 benzen. Benzenekstrakten tørres og inddampes. Remanensen destilleres under reduceret tryk, hvorved man får 25 g l-allyl-2-aminomethylpyrrolidin som en olie med kogepunkt 95 - 97°C ved 25 mm Hg.

Eksempel 5 lo N-(1-propyl-2-pyrrolidinyl)-methylphthalimid

Trin A og B er analoge med eksempel 1.

Trin C:

En blanding af 58 g N-(2,5-diiodpentyl)-phthalimid og 95 g 70% vandig propylamin opvarmes under tilbagesvaling og 15 omrøring i 5 timer. Overskuddet af propylamin fjernes ved inddampning af reaktionsblandingen, og af den tilbageværende opløsning kan man udvinde N-(l-propyl-2-pyrroli-dinyl)-methylphthalimid. Identiteten kan fastslås ved blanding med en 40% vandig opløsning af natriumhydroxid, 2o fremstillet ved at opløse 50 g natriumhydroxid i 75 ml vand. Efter opvarmning under tilbage svaling i 20 timer afkøles reaktionsblandingen og ekstraheres med benzen. Benzenekstrakten tørres og inddampes. Remanensen destilleres under reduceret tryk, hvorved man får 14,5 g 1-25 propyl-2-aminomethylpyrrolidin som en olie med koge punkt 82 - 84°C ved 20 mm Hg.

Eksempel 4 N-(l-isopropyl-2-pyrrolidinyl)-methylphthalimid Trin A og B er analoge med eksempel 1.

3o Trin C:

En blanding af 317 g N-(2,5-diiodpentyl)-phthalimid og 7 143067 570 g 70$ vandig isopropylamin opvarmes under tilbagesvaling og omrøring i 4 timer. Overskuddet af isopropylamin fjernes ved inddampning af reaktionsblandingen, og af den tilbageværende opløsning kan man udvinde N-(l-5 isopropyl-2-pyrrolidinyl)-methylphthalimid. Identiteten kan fastslås ved blanding med 40$ vandig opløsning af natriumhydroxid, fremstillet ved at opløse 240 g natriumhydroxid i 350 ml vand. Efter opvarmning tinder tilbagesvaling i 20 timer afkøles reaktionsblandingen og ekstra-lo heres med benzen. Benzenekstrakten tørres og inddampes. Remanensen destilleres under reduceret tryk under dannelse af l-isopropyl-2-aminomethylpyrrolidin som en olie med kogepunkt 75 - 80°C ved 17 mm Hg.

Eksempel 5 15 N-(l-butyl-2-pyrrolidinyl)-methylphthalimid

Trin A og B er analoge med eksempel 1.

Trin C:

En blanding af 117 g N-(2,5-diiodpentyl)-phthalimid og 200 g 70$ vandig butylamid opvarmes under tilbagesvaling 2o og omrøring i 6 timer. Overskud af butylamin opvarmes under tilbagesvaling og omrøring i 6 timer. Overskud af butylamin fjernes ved inddampning af reaktionsblandingen, og af den tilbageværende opløsning kan man udvinde N-(l-butyl-2-pyrrolidinyl)-methylphthalimid. Identiteten kan 25 fastslås ved blanding med 40$ vandig opløsning af natriumhydroxid, fremstillet ved at opløse 100 g natriumhydroxid i 150 ml vand. Efter opvarmning under tilbagesvaling i 22 timer afkøles reaktionsblandingen og ekstraheres med benzen. Benzenekstrakten tørres og inddampes. Remanen-3o sen destilleres under reduceret tryk, hvorved man får 20,5 g l-butyl-2-aminomethylpyrrolidin, som en olie med kogepunkt 86 - 87°C ved 10 mm Hg.