DK143109B - Optisk aktiv lacton til anvendelse som mellemprodukt i syntesen af (+)-biotin og fremgangsmaade til fremstilling af den optisk aktive lacton - Google Patents

Optisk aktiv lacton til anvendelse som mellemprodukt i syntesen af (+)-biotin og fremgangsmaade til fremstilling af den optisk aktive lacton Download PDF

Info

Publication number
DK143109B
DK143109B DK607170A DK607170A DK143109B DK 143109 B DK143109 B DK 143109B DK 607170 A DK607170 A DK 607170A DK 607170 A DK607170 A DK 607170A DK 143109 B DK143109 B DK 143109B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
cis
dibenzyl
biotin
lacton
benzene
Prior art date
Application number
DK607170A
Other languages
English (en)
Other versions
DK143109C (da
Inventor
M Gerecke
J P Zimmermann
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of DK143109B publication Critical patent/DK143109B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK143109C publication Critical patent/DK143109C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

(it) \R&/ (11) FREMLÆGGELSESSKRIFT 143109 DANMARK <"> into.· c o? d «ime §(21) Ansøgning nr, 6071 /V (22) Indleveret den 27- nOV. 1970 (24) Løbedag 27· HOV· 1970 (44) Ansøgningen fremlagt og _ ·. ηο·,
fremlseggelsesskriftet offentliggjort den JV . m Γ. I yo I
Dl REKTORATET FOR
PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET (30) Prioritet begæret fra den
29. nov. 1969, 17772/69, CH
(71) p. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. AKTIENGESELLSCHAFT, Grenzaeherstrasse 124-184, Postfach, CH-4002 Basel, CH.
(72) Opfinder: Max Gerecke, 47 Bruderholzstraese, Relnach, CH: Jean Pierre Zlmmermann, 50, Rue du Ballon, St. Louie, FR.
(74) Fuldmægtig under sagens behandling:
Plougmann & Vingtoft Patentbureau.
(54) Optisk aktiv lacton til anvendelse som mellemprodukt 1 syntesen af (+)-biotin og fremgangsmåde til fremstilling af den optisk aktive lacton.
Den foreliggende opfindelse angår en hidtil ukendt optisk aktiv lacton til anvendelse som mellemprodukt i syntesen af (+)-biotin samt derivater deraf og dermed beslægtede forbindelser, hvilken lacton er ejendommelig ved, at den har formlen I
0
Av C6H5CH2-F A li-CH2C6H5 " Av.
X0X
143109 2 i hvilken ringene A og B er cis-forbundne, nemlig (+)-cis-l,3-di= benzyl-hexahydro-lH-furo[3,4-d]imidazol-2,4-dion, samt en særlig fremgangsmåde til fremstilling deraf.
lactonen kan f.eks. ved omsætning med kaliumthioacetat ved forhøjet temperatur omdannes til den tilsvarende optisk aktive (+)-thio= lacton med formlen 0
A
CgH5CH2-lT Å 1T-CH2C6H5 «„ y/ /Ao
\A
i hvilken ringene A og B er cis-forbundne. Denne optisk aktive (+) = -thiolacton kan på sin side f.eks. omdannes til (+)-biotin analogt med den i USA patentskrift nr. 2.489.232 for den racemiske thiolac= ton beskrevne metode.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig derved, at man ved hjælp af cholesterol eller cyclohexanol omdanner en racemisk trion med formlen II
0
A
C6H5CH2-F N-CH2C6H5
-ME
°A0A
til de tilsvarende halvestere med de almene formler III og IV
3 143109 0 ί Α Λ C6H5CH2 ^ ιΝ CH2C6H5 C2H2CH2 ? CH2C6H5 ηΙ^η °β η^η
HOOC COOR1 ^000 COOH
III I? hvor betegner en cholesteryl- eller cyclohexylgruppe, skiller cholesterolhalvesterne fra hinanden ved fraktioneret krystallisa= tion af deres triethylaminsalte eller skiller cyclohexylhalvesterne fra hinanden ved fraktioneret krystallisation af deres ephedrin= salte, omdanner de således vundne salte af den ønskede antipode ved behandling med lithiumborhydrid og eventuelt en syre til (+)-lacto= nen med formlen I og eventuelt hydrolyserer saltene af den uønskede antipode og fører racematet tilbage til processen efter dets omdan= nelse til trionen med formlen II.
Ved (+)-antipoden med formlen I forstås den optiske antipode, som er højredrejende i benzen.
Den som udgangsmateriale anvendte racemiske trion med formlen II (cis-1,3-dibenzyl-hexahydro-lH-furo[3,4-d]imidazol-2,4,6-trion) er et kendt stof og. kan fremstilles efter kendte metoder. Eksempel^ vis kan den fås ved omsætning af cis-bis-benzylaminoravsyre med phosgen i nærværelse af alkali og omdannelse af den derved vundne cis-1,3-dibenzyl-2-oxo-4,5-imidazolidin-dicarboxylsyre til den ringsluttede trion med formlen II ved behandling med et dehydrati= seringsmiddel.
Omdannelsen af trionen med formlen II til de tilsvarende halvestere med de almene formler III og IV ved hjælp af cholesterol eller cyclohexanol foregår hensigtsmæssigt i et inert organisk opløsnings= middel, fortrinsvis i et aromatisk carbonhydrid, f.eks. benzen, toluen eller xylen. Omsætningen udføres hensigtsmæssigt ved forhø= jet temperatur, især ved reaktionsblandingens tilbagesvalingstem= peratur.
4 143109
Opspaltningen af de racemiske halvestere med de almene formler III og IY foretages via de diastereomere salte af disse forbindelser, idet triethylamin anvendes, når halvesteren er cholesterylhalv= esteren, og epliedrin anvendes, når lialvesteren er cyclohexylhalv= esteren. Opspaltningen foretages hensigtsmæssigt i en alkanol, f.eks. ethanol eller isopropanol, eller i en lavere keton såsom acetone, ved en temperatur, der ligger mellem ca. 40°C og reaktions= blandingens kogepunkt. Yed opspaltningen af cholesterylhalvesteren med triethylamin udfældes først den ønskede antipode som højredrej 3ende salt. Yed opspaltningen af cyclohexylhalvesteren med ephedrin kan såvel (+)- som (-)-formen af ephedrin anvende's. Der anvendes dog fortrinsvis (+)-ephedrin, da saltet af den ønskede antipode så udfældes først.
Disse salte kan ved hjælp af lithiumborhydrid direkte omdannes til lactonen med formlen I. Omdannelsen foretages hensigtsmæssigt i en atmosfære af en inert gas, f.eks. under nitrogen, i et inert or= gahisk opløsningsmiddel, f.eks. i en ether såsom dioxan eller te= trahydrofuran eller en ether af glycol eller diethylenglycol, f.eks. diethylenglycoldimethylether, ved en temperatur, der ligger mellem omtrentlig stuetemperatur og reaktionsblandingens tilbagesvalings= temperatur. Det hertil anvendte lithiumborhydrid kan indsættes som sådan eller dannes in situ af natrium- eller kaliumborhydrid og li= thiumchlorid eller lithiumbromid.
De ovenfor nævnte salte kan også -før omsætningen med lithiumbor= hydrid på i og for sig kendt måde ved behandling med syre omdannes til (+}-cis-l,3-dibenzyl-5-cyclohexyloxy-carbonyl-2-oxo-4-imidazo= lidin-carboxylsyre eller til den ønskede (-)-cis-l,3-dibenzyl-5= -(3,-cholesteryloxycarbonyl)-2-oxo-4-imidazolidin-carboxylsyre, der kan viderebehandles som beskrevet for saltene ovenfor.
De i løbet af fremgangsmåden dannede halvestere med formlerne III og IY samt deres diastereomere salte med triethylamin eller ephe= drin er hidtil ukendte forbindelser.
De ved racematopspaltningen dannede salte af de uønskede antipoder kan på i og for sig kendt måde igen hydrolyseres, hvorved de anvend= te opspaltningsmidler kan genvindes, og den vundne cis-1,3-dibenzyl= 143109 5 -2-oxo-4,5-imidazolidin-dicarboxylsyre kan omdannes til trionen med formlen II, som kan tilbageføres til processen.
I USA patentskrift nr. 2.489.232 er beskrevet en fremgangsmåde, ved hvilken racemisk biotin fremstilles ud fra et til den optisk aktive lacton med formlen I svarende acyleret racemat. Da som bekendt kun optisk aktivt {+)-biotin er biologisk virksomt, skal det på denne måde fremstillede racemiske biotin derefter opspaltes i de optiske antipoder. På den ene side udføres ved denne reaktion alle trinene med racemisk materiale, hvorved det er nødvendigt at bearbejde en fordoblet mængde stoffer. På den anden side er op= spaltningen af racemisk biotin i de tilsvarende antipoder en over= ordentlig kompliceret fremgangsmåde, som desuden er urentabel, da den uønskede antipode praktisk taget ikke kan racemiseres og føres tilbage til processen.
En forbedring af denne fremgangsmåde er beskrevet i USA patentskrift nr. 2.489.235. Her udføres racematopspaltningen allerede på et tid* ligere trin, men der er dog også ved denne fremgangsmåde den ulem= pe, at de fleste reaktionstrin udføres med racemisk materiale, og at den ved opspaltningen fremkomne uønskede antipode ligeledes praktisk taget ikke mere kan racemiseres og føres tilbage til pro= cessen.
Med den optisk aktive lacton ifølge opfindelsen er der nu tilveje= bragt et optisk aktivt mellemprodukt, som anvendes meget tidligt i syntesen af (+)-biotin, og som fremstilles ud fra et racemisk udgangsprodukt, hvis uønskede antipode efter foretagen opspaltning let kan føres tilbage til det racemiske udgangsprodukt.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved følgende eksempler 1 - 7, og omdannelsen til (+)-biotin illustreres i eksempel 8:
Eksempel 1.
77,5 g cholesterol suspenderes i 500 ml benzen. Til fjernelse af fugtighed afdestilleres 135 ml benzen. Der tilsættes derpå 45 g cis-1,3-dibenzyl-hexahydro-lH-furo[3,4-d]imidazol-2,4,6-trion, 6 U3109 hvorefter blandingen koges i 18 timer under tilbagesvaling. Blan= dingen afkøles og inddampes i vakuum. Til fjernelse af benzenet opløses remanensen to gange i 50 ml acetone, idet opløsningsmidlet hver gang igen afdestilleres. Remanensen opløses derpå i 450 ml acetone ved 40° C og tilsssttes 14,9 g triethylamin. Temperaturen stiger herved til 50°0. Man lader blandingen afkøle langsomt til 25°C og frafiltrerer krystallerne (40 g). Efter omkrystallisation af 650 ml ethanol fås 30 g rent (+)-cis-l,3-dibenzyl-5-(3'-chole= steryloxycarbonyl)-2-oxo-4-imidazolidin-carboxylsyre-triethylamin= salt. [a]£5 = +8,4° (c = 5,0 i chloroform). Smeltepunkt 172°C.
Den af dette salt ved rystning med ethylacetat og fortyndet salt= syre frigjorte (-)-cis-l,3-dibenzyl-5-(3,-cholesteryloxycarbonyl)= -2-oxo-4-imidazolidin-carboxylsyre kan krystalliseres af acetone/= vand. Smeltepunkt 182°C; [a]·^ = -2,8° (c = 5 i CHCl^). Era moder= luden fra den første krystallisation kan der ved afkøling til 5°C vindes det isomere (-)-cis-l,3-dibenzyl-5-(3,-cholesteryloxycarbo= nyl)-2-oxo-4-imidazolidin-carboxylsyre-triethylaminsalt, som efter omkrystallisation af acetone smelter ved 142°C. = -33,2° (c = 5 i CHCl^). Een deraf vundnefrie syre smelter efter omkrystallisa= tion af acetone/vand ved 150°C; [a]^0 = -24,6° (c =5 i CHCl^).
5,9 g kaliumborhydrid og 6,075 g lithiumchlorid omrøres natten over i 73 ml tetrahydrofuran under nitrogenatmosfære. Blandingen opvarmes derefter til 30 - 35°C, hvorefter en opløsning af 30 g (+)-cis-l,3-dibenzyl-5-(3'-cholesteryloxycarbonyl)-2-oxo-4-imida= zolidin-carboxylsyre-triethylaminsalt i 160 ml tetrahydrofuran til= dryppes i løbet af 2 timer ved en temperatur på maksimalt 50°C. Blan= dingen koges derefter i 2 timer under tilbagesvaling, hvorefter 65 ml tetrahydrofuran afdestilleres ved normalt tryk. Til remanen= sen sættes derpå langsomt 73 ml methanol, hvorefter blandingen ko= ges i 1/2 time under tilbagesvaling. Der tilsættes 18,25 ml kon= centreret saltsyre og koges i yderligere 1/2 time under tilbage= svaling, hvorefter der ved atmosfæretryk afdestilleres opløsnings^ midler til et rumfang på 75 ml. Der tilsættes 250 ml methanol, og blandingen koges i 15 minutter under tilbagesvaling og henstår nat= ten over ved 15°C. Det udfældede cholesterol frafiltreres, vaskes med vand og ethanol og tørres. Der genvindes 13,75 g. Eiltratet inddampes under vakuum til 60 ml, blandes med 75 ml vand og ekstra= 7 143109 heres tre gange med chloroform. Ekstrakterne vaskes med vand, tørres og inddampes i vakuum. Remanensen optages i 15 ml ether og henstår natten over ved 8°C. Krystallerne frafiltreres og vaskes med ether. Der fås 11,2 g (+)-cis-l,3-dibenzyl-hexahydro-lH-furo[3,4-d]imida= zol-2,4-dion; [a]^ = +57,2° (c = 1 i benzen).
Eksempel 2.
3,04 g natriumborhydrid og 6,96 g fint pulveriseret lithiumbromid omrøres sammen i 100 ml diethylenglycoldimethylether. En opløsning af 8,24 g (+)-cis-l,3-dibenzyl-5-(3'-cholesteryloxycarbonyl)-2= -oxo-4-imidazolidin-carboxylsyre-triethylaminsalt (fremstillet ifølge eksempel l) i 240 ml diethylenglycoldimethylether tilsættes hurtigt, hvorefter blandingen omrøres i 23 timer ved 100"C. Opløs= ningsmidlet afdampes i vakuum, hvorefter remanensen tilsættes 100 ml dioxan og derefter 15 ml 37$'s vandig saltsyre. Blandingen op= varmes derefter til 80°C og tilsættes 35 ml vand. Efter 5 minutters forløb afkøles. Det udfældede cholesterol frafiltreres og vaskes med 30 ml 87$'s alkohol. Filtratet inddampes i vakuum til tørhed, hvorefter remanensen optages i ethylacetat og vaskes med natrium= hydrogencarbonatopløsning og med vand. De vandige ekstrakter ekstra= heres endnu en gang med ethylacetat. Efter inddampning af ethyl= acetatekstrakterne tilsættes remanensen ether. Der fås 2,42 g (+)-cis-l,3-dibenzyl-hexahydro-lH-furo[3,4-d]imidazol-2,4-dion, smeltepunkt 118°C. [a]^ = +56° (c = 1 i benzen). Efter inddamp= ning af moderluden fås yderligere 0,2 g med smeltepunkt 117°C.
[a]^p = +51,3° (c = 1 i benzen).
Eksempel 3.
Til 1 liter kogende benzen sættes portionsvis 336 g cis-1,3-diben= zyl-hexahydro-lH-furo[3,4-d]imidazol-2,4,6-trion og samtidig 110 g cyclohexanol i løbet af 1 1/2 time. Blandingen koges i 16 timer ved tilbagesvaling og inddampes derefter i vakuum. Remanensen inde= holder, foruden små mængder overskydende cyclohexanol og benzen, praktisk taget ren cis-1,3-dibenzyl-5-cyclohexyloxycarbonyl-2-oxo= -4-imidazolidin-carboxylsyre. (Denne kan krystalliseres ved opløs= 8 143109 ning i 800 ml ether og tilsætning af 400 ml n-hexan: Smeltepunkt 130 - 131°C). Den olieagtige remanens opløses i 1500 ml isopropa= nol red 75 - 80°C og blandes med en til 75°C opvarmet opløsning af 110 g (+)-ephedrin i 1500 ml isopropanol. Blandingen lades afkøle til 35°C i løbet af ca. 11/2 time, hvorefter krystallerne frafil= treres. Der fås 232 g ephedrinsalt af (+)-cis-l,3-dibenzyl-5-cyclo= hexyloxyearbonyl-2-oxo-4-imidazolidin-carboxylsyre med sønderde= lingspunkt 172 - 175°C. [oc].jp = +11°; [a]^ = +33,3° (c = 1 i di= me thylformamid).
12,05 g ephedrinsalt af (+)-eis-l,3-dibenzyl-5-cyclohexyloxycarbo= nyl-2-oxo-4-imidazolidin-carboxylsyre rystes med 40 ml benzen og 10 ml 3ΪΤ svovlsyre. Benzenfasen vaskes 2 gange med 10 ml vand og inddampes derpå i vakuum. Der fås 8,72 g (+)-cis-l,3-dibenzyl-5= -cyclohexyloxyearbonyl-2-oxo-4-imidazolidin-carboxylsyre. (Dette stof kan krystalliseres af ether-hexan. Smeltepunkt 82 - 84°C.
[α]β5 = +7,6°; [α]||^ = +29,1° (c = 1 i benzen)).
8,77 g af denne syre opløses i 20 ml tetrahydrofuran, og der til= sættes 2,02 g triethylamin. Opløsningen dryppes under nitrogen til en kogende opløsning af 1,2 g lithiumborhydrid i 40 ml tetrahydro= furan. Blandingen koges i yderligere 2 timer under tilbagesvaling og tilsættes derpå forsigtigt 30 ml 6ϊΓ saltsyre. Reaktionsblandin= gen inddampes i vakuum og fordeles mellem vand og benzen. De til neutral reaktion vaskede organiske faser inddampes i vakuum til tørhed, hvorefter remanensen hurtigt opløses i 25 ml ether. (+)-cis= -1,3-Dibenzyl-hexahydro-lH-furo[3,4-d]imidazol-2,4-dion krystalli= serer hurtigt. Der fås 5,88 g med smeltepunkt 120 - 121°C. [cc]jp = +58,2°; [ct]25 = +212,8° (c = 1 i benzen).
365
Eksempel 4.
Yed 75 - 80°C opløses dels 87,2 g cis-1,3-dibenzyl-5-cyclohexyloxy= carbonyl-2-oxo-4-imidazolidin-carboxylsyre (fremstillet ifølge eksempel 3) og 14 ml triethylamin i 400 ml isopropanol og dels 18,3 g (+)-ephedrin i 400 ml isopropanol, hvorefter de to varme opløsninger sammenhældes. Blandingen lades langsomt afkøle til 143109 9 30 - 25°C, hvorefter den filtreres. Der fås 35 - 36,3 g krystal= ler, som omkrystalliseres af 250 ml ethanol. Der fås 27 g ephe= drinsalt af (+)-cis-l,3-dibenzyl-5-cyclohexyloxycarbonyl-2-oxo-4= -imidazolidin-carboxylsyre med sønderdelingspunkt 177 - 178°C.
[oc]^ = +11,3°; [a]2|^ = +32,3° (c = 1 i dimethylformamid).
Eksempel 5.
En opløsning af 2 g 1ithiumborhydrid i 50 ml tetrahydrofuran opvar= mes til 65°C, og der tildryppes i løbet af 30 minutter en opløsning af 12 g ephedrinsalt af (+)-cis-l,3-dibenzyl-5-cyclohexyloxycarbonyl= -2-oxo-4-imidazolidin-carboxylsyre (fremstillet ifølge eksempel 3 eller 4) i 250 ml tetrahydrofuran. Efter 1 times forløb afdestille= res 150 ml tetrahydrofuran, og blandingen koges i yderligere 20 timer under tilbagesvaling. Derpå tilsættes forsigtigt 50 ml 6N saltsyre, hvorefter blandingen opvarmes i yderligere 1 time. Blan= dingen inddampes i vakuum, og remanensen optages i vand og benzen. Benzenekstrakten vaskes til neutral reaktion, tørres og inddampes. Remanensen krystalliseres af 50 ml ether, og der fås 5,9 g (+)-cis= -1,3-dibenzyl-hexahydro-lH-furo[3,4-d]imidazol-2,4-dion, smelte= punkt 119 - 120°C. [oc]22 = +57,9°; [cc]355 = +206° (c = 1 i benzen).
Eksempel 6.
Den acetoniske og den ethanoliske moderlud fra eksempel 1, afsnit 1, inddampes til tørhed. De samlede remanenser opløses i 700 ml ethanol, tilsættes 140 g 28$'s vandig natriumhydroxidopløsning og lades derpå henstå i 15 timer ved stuetemperatur. Alkoholen afde= stilleres derefter i vakuum, og remanensen afkøles til 20°C. Det udfældede cholesterol frafiltreres, vaskes med vand og ethanol og tørres. Der fås 62,5 g - 63,5 g cholesterol. Filtratet inddampes i vakuum til 150 ml, og opløsningen hældes til 200 ml koncentreret saltsyre. Bundfaldet frafiltreres og vaskes, og der fås 32 - 33 g cis-1,3-dibenzyl-2-oxo-4,5- imidazolidin-dicarboxylsyre.
143109 10
Eksempel 7.
Moderluden fra eksempel 3, afsnit 1, Inddampes i vakuum til tørhed, og remanensen fordeles mellem benzen og fortyndet svovlsyre. Ben= zenfasen vaskes med vand. De vandige opløsninger hældes sammen, indstilles på stærkt alkalisk reaktion med natriumhydroxid og ekstraheres med ether til genvinding af (+)-ephedrin. Benzenekstrak= terne inddampes til et totalvolumen på ca. 550 ml og koges i 2 timer med 300 ml 28$’s vandig natriumhydroxidopløsning under omrøring og under tilbagesvaling. Efter afkøling af blandingen adskilles faserne. Ben vandige fase gøres stærkt sur med fortyndet saltsyre og ekstra= heres to gange med ether. Efter afdampning af opløsningsmidlet fås 202 g eis-1,3-dibenzyl-2-oxo-4,5-imidazolidin-dicarboxylsyre.
Eksempel 8.
50 g (+)-cis-l,3-dibenzyl-hexahydro-lH-furo[3,4-d]imidazol-2,4-dion og 20 g kaliumthioacetat omrøres i 50 ml dimethylacetamid i 30 minut= ter ved 150°C under nitrogenatmosfære. Reaktionsblandingen afkøles og fordeles mellem vand og benzen. Ben vandige fase ekstraheres yder= ligere en gang med benzen, og benzenfaserne vaskes yderligere en gang med vand. Efter inddampning af de organiske ekstrakter omkrystalli= seres remanensen af isopropanol, og der fås 47,4 - 48,4 g (+)-cis= -1,3-dibenzyl-hexahydro-lH-thieno[3,4-d]imidazol-2,4-dion; smel= tepunkt 125 - 127°C; [a]^p = +90,4° - +92,2° (c = 1 i chloroform).
11,0 g magnesium overhældes med 70 ml diethyl ether og 70 ml toluen. Til denne opløsning dryppes derp'å en opløsning af 24,9 g 1,2-dibrornethan i 36 ml diethylether i løbet af ca. 20 minutter linder afkøling. (Reaktionsblandingens temperatur: 20 - 28°C).
Efter 45 minutters forløb tildryppes en opløsning af 16,9 g 1,4-dichlorbutan i 36 ml diethylether og 75 ml toluen i løbet af 25 minutter. Der omrøres i yderligere 105 minutter, hvorefter den vundne suspension afkøles til -30°--40°C, og ved denne tem= peratur tildryppes en opløsning af 14,65 g (+)-cis-l,3-dibenzyl= -hexahydro-thieno[3,4-d]imidazol-2,4-dion i 260 ml toluen. Der omrøres i yderligere 1 time ved -30 --40°C, hvorefter der til= ledes carbondioxid, først i 1 time ved -30 --40°C og dernæst 1 A3 100 11 i 1 time ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen adskilles der= efter med is og saltsyre. Den organiske fase fraskilles, vaskes med vand og inddampes til tørhed. Remanensen rystes i 4-0 minutter med 150 ml 5$‘s natriumcarbonatopløsning. Uopløste neutrale andele ekstraheres med ethylacetat. Den vandige opløsning indstilles på pH-værdi 5,5 med saltsyre og ekstraheres med ethylacetat. Ethyl= acetatekstrakterne vaskes med vand, tørres og inddampes i vakuum.
Der fås 13,28 g rå cis-5-(l,3-dibenzyl-4-hydroxy-2-keto-hexahydro= -ΙΗ-thieno[3,4-d]imidazolyl-4)-valerianesyre som en i chloroform højredrejende olie. 11,6 g af denne olie koges i 60 ml iseddike i 2 timer under tilbagesvaling. Iseddiken afdestilleres i vakuum, og remanensen opløses i toluen, og denne opløsning inddampes i vakuum. Det tilbageblevne olieagtige, i chloroform højredrejende cis-1,3-dibenzyl-4-(4-carboxybutyllden)-hexahydro-lH-thieno[3,4-d]= imidazol-2-on opløses i 80 ml methanol og hydrogeneres i nærværelse af Raney-nikkel ved 35 - 40°C under 38 - 40 atmosfærers hydrogentryk. Katalysatoren frafiltreres, og filtratet inddampes. Der fås 10,3 g olieagtigt råt Ν,Ν-dibenzyl-biotin, som er venstredrejende i chloro= form.
10,3 g råt Ν,Ν-dibenzyl-biotin opvarmes i 5 timer under tilbage= svaling i 100 ml 48$*s brombrintesyre. Der afdestilleres derefter 60 ml under delvakuum, hvorefter den tilbageblevne opløsning for= tyndes med 230 ml vand og koges i 10 minutter under tilbagesvaling. Den varme opløsning dekanteres fra en mørkebrun uopløselig olie. Denne olie koges igen med 80 ml vand, hvorefter der dekanteres.
Der bliver 2,9 g olie tilbage som uopløselig remanens. De vandige opløsninger sammenhældes, inddampes til 50 ml og henstår i 24 timer ved +5°C. Der krystalliserer 0,61 g (+)-biotin, smeltepunkt 225 - 228°C;i [cc]jp= +86,0° (c = 1,0 i 0,1N NaOH). Filtratet ind= dampes til tørhed og koges endnu en. gang i 3 1/2 time i 100 ml 48$’s brombrintesyre under tilbagesvaling. Brombrintesyren fjernes i vakuum, og remanensen optages i 50 ml vand. Efter 24 timers henstand ved +5°C udkrystalliserer 0,72 g (+)-biotin, smeltepunkt 223 - 225°C; [oc]^5 = +83,2° (c = 1,0 i 0,IN .NaOH). Filtratet til= sættes 2 g natriumcarbonat, og ved ca. lO'C ledes phosgen til denne opløsning indtil pH-værdi 1. Af denne reaktionsblanding krystalli= serer i løbet af natten 0,58 g (+)-biotin, smeltepunkt 224 - 226°C; [oc]jp = +85,5° (c = 1,0 i 0,1N NaOH).

Claims (2)

143109 12 Patentkrav.
1. Optisk aktiv lacton til anvendelse som mellemprodukt i syntesen af (+)-biotin samt derivater deraf og dermed beslægtede forbindel= ser, kendetegnet ved, at den er (+)-cis-l, 3-dibenzyl-he:x:a= hydro-lH-furo[3,4-d]imidazol-2,4-dion med formlen I 0 A C6H5CH2-IT A 1T-CH2C6H5 w H_ / \=o \o/ i hvilken ringene A og B er cis-forbundne.
2. Fremgangsmåde til fremstilling af en optisk aktiv lacton med den i krav 1 angivne formel I, kendetegnet ved, at man ved hjælp af cholesterol eller cyclohexanol omdanner en racemisk trion med formlen II 0 A ο6η5οη2-ιγ *r-CH2C6H5 til de tilsvarende halvestere med de almene formler III og IV O o A A C6H5CH2-lf !f-CH2C6H5 Vs™!-? hCH2C6H5 HfcJ-I^H Ej- HOOC 000E1 E^OOCT AoOH III IT
DK607170A 1969-11-29 1970-11-27 Optisk aktiv lacton til anvendelse som mellemprodukt i syntesen af (+)-biotin og fremgangsmaade til fremstilling af den optisk aktive lacton DK143109C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH1777269A CH565798A5 (da) 1969-11-29 1969-11-29
CH1777269 1969-11-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DK143109B true DK143109B (da) 1981-03-30
DK143109C DK143109C (da) 1981-09-21

Family

ID=4427992

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK607170A DK143109C (da) 1969-11-29 1970-11-27 Optisk aktiv lacton til anvendelse som mellemprodukt i syntesen af (+)-biotin og fremgangsmaade til fremstilling af den optisk aktive lacton

Country Status (10)

Country Link
JP (1) JPS4932551B1 (da)
BE (1) BE759512A (da)
CA (1) CA983938A (da)
CH (1) CH565798A5 (da)
DE (1) DE2058248C3 (da)
DK (1) DK143109C (da)
FR (1) FR2077539B1 (da)
GB (1) GB1287839A (da)
NL (1) NL159385B (da)
SE (1) SE391718B (da)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3268046D1 (en) * 1981-12-07 1986-01-30 Hoffmann La Roche Process for the preparation of an optically active lactone, and starting products for the process
DE3150723A1 (de) * 1981-12-22 1983-06-30 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Verbessertes verfahren zur herstellung von 1,3-disubstituierten 4,5-cis-dicarboxy-2-imidazolidonen
CH670644A5 (da) * 1986-12-18 1989-06-30 Lonza Ag
CH671227A5 (da) * 1986-12-02 1989-08-15 Lonza Ag
US5162540A (en) * 1986-12-18 1992-11-10 Lonza Ltd. Process for the production of (+) biotin
FI95034C (fi) * 1989-03-15 1995-12-11 Lonza Ag Menetelmä 1,3-substituoidun tetrahydro-1H-tieno/3,4-d/-imidatsol-2(3H)-on-4-ylideenipentaanihappoesterin valmistamiseksi
FI935609A7 (fi) * 1992-12-18 1994-06-19 Lonza Ag Dihydrofuroimidatsolijohdannaisten asymmetrinen hydraus
FI945956A7 (fi) * 1993-04-20 1994-12-19 Lonza Ag Furoimidatsolijohdosten asymmetrinen hydraus
CA2122511A1 (en) * 1993-05-14 1994-11-15 John Mcgarrity Asymmetric hydrogenation of furoimidazole derivatives
DE10033284A1 (de) * 2000-07-07 2002-01-17 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von (+)-Biotin
TW200300676A (en) 2001-12-04 2003-06-16 Tanabe Seiyaku Co Biotin intermediate and its production
CN113121549B (zh) * 2019-12-31 2022-08-26 江西天新药业股份有限公司 立体选择性合成手性内酯的方法和手性化合物及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
CH565798A5 (da) 1975-08-29
NL7015355A (da) 1971-06-02
DE2058248C3 (de) 1980-12-18
GB1287839A (da) 1972-09-06
DE2058248A1 (de) 1971-06-09
FR2077539B1 (da) 1973-02-02
DK143109C (da) 1981-09-21
DE2058248B2 (de) 1980-04-10
JPS4932551B1 (da) 1974-08-31
SE391718B (sv) 1977-02-28
NL159385B (nl) 1979-02-15
CA983938A (en) 1976-02-17
FR2077539A1 (da) 1971-10-29
BE759512A (fr) 1971-05-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK143109B (da) Optisk aktiv lacton til anvendelse som mellemprodukt i syntesen af (+)-biotin og fremgangsmaade til fremstilling af den optisk aktive lacton
SU578002A3 (ru) Способ получени производных бензо(в)тиофена или их солей
DK154563B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af en racemisk eller optisk aktiv (+)-thiolacton eller (+)-bioton
US3120540A (en) Bis (polymethyl)-4-piperidinol alkanoates
NO782108L (no) Nye hexahydropyrimidiner, fremgangsmaate til deres fremstilling og legemidler som inneholder disse forbindelser
DE2331244A1 (de) Verfahren zur herstellung von optisch aktiven (+)-lactonen
NO146359B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive cyproheptadinderivater
US3700659A (en) (+)-cis - 1,3-dibenzyl-hexahydro-1h-furo-(3,4-d)imidazole - 2,4 - dione,processes and intermediates
NO743534L (da)
SU453830A3 (ru) Способ получения соответственно замещенного фенацетилгуанидина
US4046778A (en) Processes for the preparation of 4-hydroxy-2H-1-benzothiopyran-3-carboxamide 1,1-dioxides
GB2056435A (en) Novel Tetrahydropyridine and Piperidine Substituted Benzofuranes and Related Compounds
SU719507A3 (ru) Способ получени винкаменина или его солей, или его четвертичных солей, или его молекул рных соединений
CA1300149C (en) 1,3-dihydro-6-(1-hydroxy-2-dimethylaminomethyl-allyl)-7- hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine derivatives
SU953980A3 (ru) Способ получени замещенных производных хинолизидина или индолизидина ,или их солей, или четвертичных солей
US4113742A (en) Process for the preparation of alpha-pyrones
DE2332706A1 (de) Aminopropanolderivate, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4656289A (en) 1,3-dibenzyl-4-halohexahydro-1H-thieno[3,4-d]imidazol-2(3H)-one intermediates
SU665804A3 (ru) Способ получени пиридоиндолов
US2883381A (en) New process for the production of hy-
US3215698A (en) 17-haloyohimbanes
US3395145A (en) 2-aryl-1-oxa-3-azaspiro [5, 5] undec-2-enes
SU528871A3 (ru) Способ получени производных 2-(1н) -хиназолинона
JPS6139950B2 (da)
NO136976B (no) Fremgangsm}te for fremstilling av 2,3-dihydrobenzodiazepiner.

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired