DK143399B - Fremgangsmaade til fremstilling af morfolinderivater - Google Patents

Description

i U3399

Den foreliggende opfindelse aggår en hidtil ukendt fremgangsmåde til fremstilling af morfolinderivater, som har værdifulde terapeutiske egenskaber, fortrinsvis centralnerve-depresserende og thymoleptiske egenskaber.

I engelsk patent nr. 1.138.405 er beskrevet nogle hidtil 5 ukendte morfolinderivater med formlen R1 Λ 3

X-0-CH2-1'' li-RJ

v1 l2 1 2 10 hvor R og R , der kan være ens eller forskellige, er hy= 3 drogen eller alkylradikaler, R er hydrogen eller et alkyl-, alkenyl-eller cykloglkylradikal, og X er et arylradikal, der eventuelt kan være substitueret, samt syreadditionssaltene deraf, hvilke forbindelser har de ovennævnte vær-15 difulde terapeutiske egenskaber. Patenfet beskriver endvidere en fremgangsmåde til fremstilling af disse forbindelser bestående i reduktion af en forbindelse med formlen R1 /\ 3

X-0-CH~—f N-R

I i <x æ 2° 1r2 med et komplekst metalhydrid. Denne fremgangsmåde lider af den ulempe, at den indebærer brug af et komplekst metalhydrid, f.eks. lithiumalumxniumhydrid, hvilket hydrid er farligt på grund af brandfare og/eller eksplosionsfare, 25 især når det anvendes i stor målestok egnet til industriel fremstilling.

2 143399

Det har nu vist sig, at de nævnte morfolinderivater, som har værdifulde terapeutiske egenskaber, bekvemt kan fås af let tilgængelige udgangsmaterialer under betingelser, som ikke er farlige på grund af brandfare eller eksplo-5 sionsfare, når de anvendes i stor målestok.

Opfindelsen angår således en fremgangsmåde til fremstilling af morfolinderivater med den almene formel XOCH„ —

U

hvor X er et usubstitueret phenyl- eller naphthylradikal 10 eller et phenylradikal substitueret med en eller to substi-tuenter valgt blandt halogenatomer og alkyl-, alkoxy- og alkyltioradikaler, hver med op til 10 carbonatomer, eller phenyl- eller phenoxyradikaler eller phenylalkoxyradikaler med op til 10 carbonatomer, eller X er et indanyl- eller 15 tetrahydronaphthylradikal eller syreadditionssalte deraf, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at en forbindelse med formlen

xoch2chohch2nhch2ch2z II

hvor X har den ovennævnte betyding, og Z er et halogenatom 20 eller et sulfonyloxyradikal med formlen 0S020R, hvor R er hydrogen eller et lavere alkylradikal, eller et syreadditionssalt deraf, ringsluttes ved behandling med et alkalieller jordalkalimetalhydroxid, hvorefter, når der ønskes et syreadditionssalt, morfolinderivatet i fri baseform om-25 sættes med en syre.

3 143399

Som nævnt er X et usubstitueret phenyl- eller naphthylradikal eller et phenylradikal, der er substitueret med en eller to substituenter valgt blandt halogenatomer, f.eks fluor-, chlor- og bromatomer, og alkyl-, alkoxy- og alkyltioradi-5 kaler, hver med op til 10 carbonatomer, f.eks. methyl-, ethyl-, isopropyl-, n-butyl-, t-butyl-, t-amyl-, methoxy-, ethoxy-, n-propoxy-, isopropoxy-, n-butoxy-, isobutoxy-, n-heptyloxy og methyltioradikaler, eller phenyl- eller phenoxyradikaler eller phenylalkoxyradikaler med op til 10 10 carbonatomer, f.eks. et benzyloxyradikal, eller et indanyl-radikal, f.eks. et 4-indanyl- eller 5-indanylradikal, eller et tetrahydronaphthylradikal, f.eks. et 5,6,7,8-tetrahydro- 1-naphthyl- eller 5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthylradikalet.

Egnede syreadditionssalte af morfolinderivaterne, der kan 15 fremstilles ved fremgangsmåde ifølge opfindelsen, er f.eks. syreadditionssalte af uorganiske eller organiske syrer, f.eks. hydrochlorider, hydrobromider, phosphater, sulfater, oxalater, lactater, tartrater, acetater, glukonater, salicyl= ater, citrater, askorbater, benzoatpr, β-naphthoater, adipater 20 eller l,l-methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoater), eller syreadditionssalte afledt af sure syntetiske harpikser, f.eks. sulfonerede polystyrolharpikser, f.eks. "Zeo-Karb" 225 ("Zeo-Karb" er et varemærke).

En egnet værdi for Z er f.eks. et chlor- eller bromatom eller 25 et sulfonyloxyradikal med formlen -OSC^OR, hvor R er hydro= gen eller et methyl- eller ethylradikal.'

Et egnet syreadditionssalt af udgangsmaterialet med formlen II er et salt med en mineralsyre, f.eks. et hydrochlorid, hy= drobromid eller sulfat.

30 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan udføres i et fortyndingsmiddel eller opløsningsmiddel, f.eks. vand, eller en alkohol, f.eks. methanol, ethanol, isopropanol, n-butanol, t-butanol eller ethylenglykol, eller en ether, f.eks. diethylether, 4 143399 tetrahydrofuran eller dioxan, eller en aromatisk kulbrinte, f.eks. benzol eller toluol, eller en blanding af ethvert af de ovennævnte opløsningsmidler, f.eks. vandig ethanol, vandig methanol, vandig dioxan eller tofasesystemet vand-toluol.

5 Den kan udføres ved omgivelsernes temperatur eller ved en forhøjet temperatur, f.eks. ved en temperatur op til kogepunktet af opløsnings- eller fortyndingsmidlet, f.eks. ved en temperatur mellem 0 og 100°C, f.eks. mellem 40 og 60°C. Som et alkalimetalhydroxid eller et jordalkalimetalhydroxid til 10 brug ved fremgangsmåden er f.eks. hydroxidet af natrium, ka= lium eller barium egnet.

Udgangsmaterialet af formlen II kan,i det tilfælde, hvor Z er sulfonyloxyradikalet, fås ved reaktion af et alkanolamin-derivat af formlen

15 XOCH2CHOHCH2NHCH2CH2OH III

med chlorsulfonsyre eller komplekset af svovltrioxid og py= ridin eller etlavere alkylchlorsulfonat, eller i det tilfælde, hvor Z er et halogenatom, ved reaktion af en aziridin af formlen CH_ /\2

.20 XOCH2CHOHCH2N-CH2 IV

med et hydrogenhalogenid.

Alternativt kan udgangsmaterialet af formlen II fremstilles in situ ved reaktion af et epoxid af formlen 0 / \

X-0-CH2-CH-CH2 V

25 hvor X har den ovenfor anførte betydning, med en forbindelse af formlen

h2nch2ch2z VI

hvor Z har den ovenfor anførte betydning. Betingelserne for 5 143399 sidstnævnte fremgangsmåde svarer til de for fremgangsmåden ifølge opfindelsen, og det således dannede alkanolaminderivat II kan enten isoleres, eller det kan cykliaeres ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen efterhånden som det dannes.

5 Særligt foretrukne forbindelser, der kan fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er 2-(o-ethoxyphenoxymethyl) morfolin, der har thymoleptisk virkning, og 2-(m-methoxyphe= noxymethyl)morfolin, der har centralnervedepresserende virkning.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres nærmere af føl-10 gende eksempler.

Eksempel 1.

En blanding af 19,4 g rå (83%) 1,2-epoxy-3-(o-ethoxyphenoxy) propan, 70,5 g 2-aminoethylhydrogensulfat, 40,0 g natriumhydroxid, 400 ml ethanol og 200 ml vand omrøfes ved 60°C i 18 15 timer og inddampes så til tørhed. Remanensen opløses i 200 ml vand, og blandingen ekstraheres tre gange med 150 ml di-ethylether hver gang. De forenede ekstrakter tørres over magniumsulfat og inddampes til tørhed. Det rå produkt (21,5 g) opløses i 20 ml isopropanol, der tilsættes 10,5 ml koncentre-20 ret vandig saltsyre og 75 ml ethylacetal, og blandingen afkøles. Blandingen filtreres, og derved fås som fast produkt 2-(o-ethoxyphenoxymethyl)morfolin hydrochlorid, smeltepunkt 179-182°C (8,6 g, 38% udbytte beregnet på samlet mængde anvendt epoxid).

25 Eksempel 2.

En blanding af 10 g rå (83%) 1,2-epoxy-3-(o-ethoxyphenoxy) propan, 23,2 g 2-chlorethylamin hydrochlorid, 20 g natriumhydroxid, 200 ml ethanol og 100 ml vand holdes ved 60-65°C i 24 timer. Reaktionsblandingen syrnes med koncentreret vandigt 30 saltsyre, ethanolen fjernes ved destillation, og den tilbageblevne vandige opløsning ekstraheres med 100 ml ethylacetat, idet ekstrakten kasseres. Det vandige lag gøres basisk med vandig natriumhydroxidopløsning og ekstraheres to gange med ether (200 ml hver gang). De forenede ekstrakter tørres med 6 143399 vandfri magniumsulfat og inddampes så til tørhed. Derved fås en rå base (6,0 g), hvoraf 2,0 g kromatograferes på silikagel (100 g) under anvendelse som eluant først af chloroform og derpå af en 10 rumfangs% opløsning af methanol i chloroform.

5 Elueringens forløb følges ved tyndtlagskromatografi. De relevante fraktioner af eluatet forenes og inddampes til tørhed, og remanensen opløses i 15 ml ethylacetat. En 10% w/v opløsning af chlorbrinte i isopropanol tilsattes dråbevis, indtil opløsningen er sur, og opløsningen afkøles og filtre-10 res. Derved fås 2-(o-ethoxyphenoxymethyl)morfolin hydrochlo-rid, smeltepunkt 179-183°c (0,35 g).

Eksempel 3.

25 ml pyridin omrøres og afkøles til 5°C, og 3,5 ml (5,9 g) chlorsulfonsyre tilsættes dråbevis, idet temperaturen holdes 15 under 10°C. En opløsning af 12,5 g 1-(o-ethoxyphenoxy)-3-β-hydroxyethylamino-2-propanol i 25 ml pyridin tilsættes, og blandingen holdes ved 25°C i 3 timer og inddampes så til tørhed under reduceret tryk. Den tilbageblevne olie sættes til en opløsning af 6 g natriumhydroxid i 66 ml ethanol og 33 ml 20 vand, og blandingen opvarmes under tilbagesvaling i 24 timer.

Ethanolen fjernes ved destillation, der tilsættes 100 ml vand, og blandingen ekstraheres tre gange med ether (75 ml hver gang). De forenede ekstrakter tørres over vandfri magniumsulfat og inddampes til tørhed. Den tilbageblevne olie op-25 løses i 5 ml isopropanol, der tilsættes 2,2 ml koncentreret vandig saltsyre og 200 ml ethylacetat, og blandingen afkøles og filtreres. Derved fås 2-(o-ethoxyphenoxymethyl)-morfolin hydrochlorid, smeltepunkt 185°C (2,65 g).

Den som udgangsmateriale anvendte 1-(o-ethoxyphenoxy)-3-β-30 hydroxyethylamino-2-propanol kan fås på følgende måde: 80 ml ethanolamin omrøres og opvarmes til 50°C, og 34,5 g rå (83%) l,2-epoxy-3-(o-ethoxyphenoxy)propan tilsættes dråbevis. Idet temperaturen holdes under 65°C. Blandingen holdes ved 60 C i 2 timer og afkøles så, og der tilsættes fortyndet vandig saltsyre, indtil 35 pil-værdien er 2, og blandingen ekstraheres med 250 ml ethylacetat, idet ekstrakten kasseres. Den vandige opløsning gøres basisk med vandig natriumhydroxidopløsning og ekstraheres tre gange med ethylacetat (100 ml hver gang). De forenede ekstrakter tørres over vandfri magniumsulfat og inddampes til tørhed, og 7 143399 remanensen krystalliseres af en blanding af ethyiacetat og petroleumsether (kogepunkt 40-60°C). Derved fås 21 g l-(o-ethoxyphenoxy)-3-8-hydroxyethylamino-2-propanol, smeltepunkt 75-77°C.

5 Eksempel 4.

En opløsning af 52,3 g rå (86,1%) l,2-epoxy-3-(m-methoxyphe-noxy) propan i 250 ml methanol sættes til en opløsning af 352,5 g 2-aminoethylhydrogensulfat i 141 ml 70% w/v vandig natriumhydroxidopløsning, og blandingen omrøres kraftigt ved 55° 10 C i 1 time. Der tilsættes yderligere 250 ml 70% w/v vandig natriumhydroxid, og blandingen omrøires kraftigt ved 55°C i 12 timer. 500 ml toluol og 1 liter vand tilsættes, og blandingen omrøres kraftigt, og toluollaget fraskilles og ekstra-heres med 500 ml vandig 2N svovlsyre. Den sure ekstrakt gø-15 res alkalisk med vandig natriumhydroxidopløsning, og blandingen ekstraheres to gange med toluol (300 ml hver gang). De forenede toluolekstrakter vaskes med vand og inddampes til tørhed under reduceret tryk, og remanensen (50,3 g) destilleres. Derved fås 41,3 g 2-(m-methoxyphenoxymethyl)morfolin 20 (udbytte 74% beregnet på samlet mængde anvendt epoxid), kogepunkt 114°C/0,02 mm.

Eksempel 5.

1 ækvivalent af en opløsning af 1,2-epoxy-3-(substitueret phenoxypropan), 3 ækvivalenter 2-aminoethylhydrogensulfat og 25 3 ækvivalenter natriumhydroxid i en blanding af vand (5 ml for hvert gram natriumhydroxid) og dioxan (8 ml for hvert gram natriumhydroxid) opvarmes under tilbagesvaling i 90 minutter. Der tilsættes natriumhydroxid (10 ækvivalenter i form af en 70% w/v vandig opløsning), og blandingen opvarmes 30 under tilbagesvaling i 6 timer. Blandingen afkøles og ekstraheres to gange med toluol, og de forenede toluolekstrakter ekstraheres to gange med vandig 2N svovlsyre. De forenede sure ekstrakter gøres alkaliske med vandig natriumhy-dorxidopløsning, og blandingen ekstraheres to gange med to-35 luol. De forenede toluolekstrakter vaskes med vand, og to-luolen fjernes ved inddampning under reduceret tryk. Rema-mensen opløses i ethyiacetat, og opløsningen kromatograferes på en søjle af silikagel, idet der som eluant først anvendes ethyiacetat og derefter en blanding af ethyiacetat og etha- δ 143399 nol (4:1 efter rumfang). Elueringens forløb følges ved tyndt-lagskromatografi, og de relevante fraktioner af eluatet forenens og inddampes til tørhed. Remanensen opløses i methanol, og opløsningen sættes til en opløsning af oxalsyre i me-5 thanol. Der tilsættes ethylacetat, og blandingen afkøles, indtil krystallisationen er fuldendt. Blandingen filtreres, og det faste produkt vaskes med ethylacetat og tørres.

Følgende 2-aryloxymethylmorfolinhydrogenoxalater fås på den ovenfor beskrevne almene måde: j aryloxygruppe | Smp. (°C) o-methylphenoxy 119 o-chlorphenoxy 143 p-chlorphenoxy 164 napntrl-yloxy 161 o-methyltiophenoxy 174-177 o-benzyloxyphenoxy 164-167

Den som udgangsmateriale anvendte 1,2-epoxy-3-(substitueret phenoxy)propan kan fås på følgende måde:

En opløsning af 1 ækvivalent af den på ønsket måde substituerede phenol, 1,5 ækvivalenter epichlorhydrin og 1,2 ækviva- ]_5 lenter natriumhydroxid i vand (10 ml for hvert gram natrium= o hydroxid) omrøres ved 20 C i 16 timer. Blandingen ekstrahe-res to gange med ethylendichlorid, og de forenede ekstrakter tørres og inddampes til tørhed. Det rå epoxid fremkommet som en olieagtig remanens anvendes uden yderligere rensning.

20 Mængden af epoxid i det rå materiale kan beregnes ved at tilsætte en kendt mængde af en opløsning af vandig saltsyre i dioksan til en aliquotdel af det tå epoxid og bedømme den mængde saltsyre, som krævea til titrering af overskuddet af 9 143399 saltsyre over for methanolisk natriumhydroxidopløsning.

Eksempel 6.

Fremgangsmåden, der er beskrevet i eksempel 5, gentages under anvendelse af andre 1,2-epoxy-3-phenoxypropaner og 2-ami= 5 noethylhydrogensulfat som udgangsmaterialer, og produktet om dannes til det ønskede hydrochlorid eller hydrogenoxalat på sædvanlig måde, og derved fås de forbindelser, som er beskrevet i følgende tabel: X-°CH2— vj X Salt Smp.(°C) Krystallisations opløsningsmiddel 2-biphenylyl hydrochlorid 159-163 methanol/ethylacetat m-tolyl hydrogen 157-160 methanol/ethylacetat oxalat m-chlorphe- hydrogen 144-147 methanol/ethylacetat nyl oxalat m-ethoxy= hydrogen 155-157 methanol/ethylacetat phenyl oxalat m-phenoxy= hydrogen 132-134 ethanol phenyl oxalat 5,6,7,8- hydrogen 186-189 methanol/ethylacetat tetrahydro= oxalat napht-l-yl 2.5- dimethyl= hydrogen 118-119 ethanol/ether phenyl oxalat 3.5- dimethyl= hydrochlo- 156-158 methanol/ethylacetat phenyl rid

Eksempel 7.

En blanding af rå (81,5%) 1,2-epoxy-3-(o-ethoxyphenoxy)propan (47,6 g), methanol (60 ml), 2-aminoethylhydrogensulfat (141 g) og 74% w/v vandig natriumhydroxidopløsning (51 ml) omrø- 10 143399 o res ved 25 C i to timer. Opløsningens pH-værdi indstilles til 6 med saltsyre, det udfældede salt frafiltreres, og filtratet ekstraheres med chloroform (2 x 100 ml). Chloroformekstrakten rystes med vand og ethylacetat, og det fremkomne 5 nedre lag inddampes til tørhed til dannelse af en olie, som krystalliserer ved triturering med acetone. Det rå faste stof opvarmes under tilbagesvaling med isoproparol (1,4 1), den varme suspension filtreres, og filtratet får lov at afkøle. Det krystallinske bundfald, som udskilles, omkrystal-10 liseres af isopropanol til dannelse af 2-[3-(o-ethoxyphenoxy)- 2-hydroxypropyl] aminoethylhydrogensulfat, smp. 164°C. (Fundet : C 46,9%; H 6,1%; N 4,0%; S 9,5%. kræ ver: C 46,8%; H 5,7%; N 4,25%; S 9,6%).

En blanding af 2-[3-(o-ethoxyphenoxy)-2-hydroxypropyl] amino= 15 ethylhydrogensulfat (2 g), methanol (1,5 ml) og 74% w/v vandig natriumhydroxidopløsning (3,3 ml) opvarmes til 50°C under omrøring i 25 timer, reaktionsblandingen fortyndes med vand og ekstraheres med 3 portioner ether. De forenede etherekstrak-ter vaskes med 50% w/v saltvand, tørres over magniumsulfat, og 20 etheren afdampes under reduceret tryk. Den olieagtige remanens behandles med etherisk chlorbrinte og det fremkomne faste stof omkrystalliseres af ethanol til dannelse af 2-(o-ethoxy= phenoxymethyl) morfolinhydrochlorid, smp. 186-187°C.

På lignende måde kan morfolinderivaterne beskrevet i eksempel 25 4-6 fås af det tilsvarende 2-[3-(substitueret phenoxy)-2-hy= droxypropyl] aminoethylhydrogensulfat som udgangsmateriale ved cyklisering i nærværelse af en base, især natriumhydroxid.

Claims (2)

143399 Patentkrav.

1. Fremgangsmåde til fremstilling af morfolinderivater med den almene formel xoch2

5 I hvor X er et usubstitueret phenyl- eller naphthylradikal eller et phenylradikal substitueret med en eller to substituenter valgt blandt halogenatomer og alkyl-, alkoxy- og alkyltio-10 radikaler, hver med op til 10 carbonatomer, eller phenyl-eller phenoxyradikaler eller phenylalkoxyradikaler med op til 10 carbonatomer, eller X er et indanyl- eller tetrahydro= naphthylradikal eller syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at en forbindelse af formlen 15 xoch2chohch2nhch2ch2z II hvor X har den ovennævnte betydning, og hvor Z er et halo= genatom eller et sulfonyloxyradikal med formlen -0S020R, hvor R er hydrogen eller et lavere alkylradikal,eller et syreadditionssalt deraf, ringsluttes ved behandling med 20 alkali- eller jordalkalimetalhydroxid, hvorefter, når der ønskes et syreadditionssalt, morfolinderivatet i fri baseform omsættes med en syre.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af 2-(o-ethoxyphenoxymethyl)morfolin eller et syreadditionssalt der- 25 af, kendetegnet ved, at X er et o-ethoxyphenyl-radikal.