DK143438B - Gelformet paa vegetabilsk olie baseret baerer til praeparater til behandling af mastitis hos malkedyr - Google Patents

Description

143438 i o

Den foreliggende opfindelse angår en gelformet, på vegetabilsk olie baseret bærer til præparater til behandling af mastitis hos malkedyr ved intramammal infusion.

Mastitis er en inflammationstilstand i mælkekirt-5 lerne, og den kan forekomme hos alle pattedyr, men bovin mastitis er af størst økonomisk betydning.

Bovin mastitis er almindeligvis forårsaget af én eller flere mikroorganismer såsom Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalactiae, Staphylococcus aureus, Aerobacter 10 aerogenes, Escherichia coll, Pseudomonas aeruginosa, Sal-monelle enteritidis, Clostridium perfingens og Coryne-bacterium pygenes, der trænger op i yveret gennem patteka-nalen og giver inflammation af det mælkeproducerende væv under dannelse af arvæv, som, når det en gang er dannet, kan 15 bevirke en permanent formindskelse af køers mælkeproduktion.

En infektion kan også ændre mælkens sammensætning, mængde, udseende og kvalitet.

Ætiologien for mastitis gør overvindelsen af problemet afhængig af den kritiske diagnose af det specifikke 20 mikrobe-middel, korrektionen for mangelfuld pasning af dyrene og den velovervejede anvendelse af intrammamal terapi.

Den foreliggende opfindelse er baseret på den erkendelse, at man kan opnå en meget kort udmalkningstid for anti-mastitismedikamentet efter intramammal infusion af et 25 anti-mastitismedikament, når dette er dispergeret i en spe ciel bærer. Denne specielle bærer er gelformet og baseret på vegetabilsk olie og ifølge opfindelsen er den ejendommelig ved, at den er baseret på jordnøddeolie, sesamolie, majsolie, bomuldsfrøolie, sojabønneolie eller olivenolie eller 30 blandinger deraf og indeholder mellem ca. 0,5 og ca. 5,0 vægt-% af en fedtsyreester af glycerol, hvori fedtsyren er en langkædet, mættet eller umættet monocarboxylsyre med 12-20 carbonatomer.

Selv om bovin mastitis er af størst økonomiske be-35 tydning og der for nemheds skyld i det følgende i hovedsagen vil blive refereret dertil, vil det være klart, at 143438 2

O

bæreren ifølge opfindelsen også er anvendelig til præparater til andre malkedyr.

Bæreren ifølge opfindelsen har vist sig at være særlig fordelagtig i præparater til behandling af masti-5 tis på grund af den overraskende korte tid, som dermed opnås for udmalkning af anti-mastitismedikamentet, dvs. det tidsrum, der skal hengå, før et anti-mastitismedikament er forsvundet fra yveret efter den sidste intramammale infusion. Denne egenskab er af overordentlig stor betydning, da mælk 10 forurenet med et anti-mastitismedikament ikke kan anvendes som konsummælk eller forhandles til osteproduktion.

Virkningen af bæreren på udmalkningstiden for anti--mastitismedikamenter har længe været anset for yderst vigtig ved sammensætningen af infusionspræparater mod mastitis.

15 Hidtil er anti-mastitismedikamenter til intramammal infusion almindeligvis blevet dispergeret i et oliemedium såsom en mineralolie eller en vegetabilsk olie indeholdende et trivalent metalstearat såsom aluminiumonostearat, f.eks. et jordnøddeoliemedium indeholdende 3% aluminiumonostearat.

20 En ulempe ved intramammale infusionspræparater indeholdende et sådant stearat er imidlertid, at udmalkningstiden for anti-mastitismedikamentet ved anvendelse af sådanne præparater er temmelig lang.

Med den anvendte betegnelse "anti-mastitismedika-25 ment" menes et hvilket som helst antimikrobielt middel, der er effektivt til behandling af mastitis. Eksempler på anti-mastitismedikamenter, der kan anvendes sammen med bæreren ifølge opfindelsen, er penicillin, neomycin, novobiocin, lincomycin, dihydrosteptomycin, streptomycin, erythro-30 mycin, polymyzin, tetracyclin, oxytetracyclin, chlortetra-cyclin, clindamycin, nitrofurazon, cephalosporiner, samt analoge og derivater deraf og deres farmaceutisk acceptable salte. Den anvendte mængde af anti-mastitismedikament vil selvfølgelig variere afhængende af, hvor alvorlig en masti-35 tis der er tale om,men almindeligvis vil de mængder, der hidtil har været anvendt til behandling af mastitis, være passende .

O

3 143A3 8

Til fremstilling af bæreren ifølge opfindelsen omdannes en af de nævnte vegetabilske olier til en gel ved behandling med fedtsyreesteren af glycerol. En foretrukken fedtsyreester er ifølge opfindelsen glycerylmonostearat, da 5 den er billig og let tilgængelig.

Den mængde glycerylmonostearat eller anden fedtsyreester, der kan anvendes, ligger almindeligvis i området fra ca. 0,5 til ca. 5,0 vægt-% og fortrinsvis mellem 1,0 og 4,0 vægt-%. En gel dannet ved gelatinering af jordnøddeolie med 10 2,0 vægt-% glycerylmonostearat er en foretrukken bærer ifølge opfindelsen.

Ifølge opfindelsen kan bæreren med fordel også indeholde mellem ca. 0,02 og ca. 0,15 vægt-% af natrium-, kaliumeller lithiumsaltet af en langkædet, mættet eller umættet 15 monocarboxylsyre med 12-20 carbonatomer, fortrinsvis kali-umstearat, da geleringen herved forbedres.

En gel dannet ved gelatinering af jordnøddeolie med 2,0 vægt-% glycerylmonostearat og 0,12 vægt-% kaliumstearat udgør en særlig fremragende bærer ifølge opfindelsen.

20 Til gelatinering af den vegetabilske olie opvarmes olien til en passende temperatur, der kan variere noget for de forskellige olier, men almindeligvis ligger under 100°C. Jordnøddeolie kan f.eks. let gelatineres ved opvarmning til 60-90°C og tilsætning af 2,0 vægt-% glycerylmonostearat ef-25 terfulgt af en køling til 25°C under omrøring. Der er ingen større risiko ved overhedning, forudsat at der ikke fremkaldes sønderdeling af olien. Opvarmede olier gelatineres med en fedtsyreester.

I en række sammenligningsforsøg er der bestemt ud-30 malkningstiderne for antimastitis-medikamentet penicillin fra mælkegivende malkekøer efter intramammal infusion af penicillin og novobiocin, der var dispergeret i en jordnød-deolie-bærer geleret med henholdsvis aluminiumonostearat og glycerylmonostearat indeholdende en lille mængde kalium-35 stearat ("Tegin^).

Til forsøgene anvendtes holstenske malkekøer (i 3. lactationsperiode eller ældre) i forskellige produktionssta-

O

4 143438 dier, og de blev alle maskinmalket to gange om dagen.

KØerne blev straks efter en normal malkning inflaseret i yveret med 10 ml af præparaterne indeholdende 100.000 J.U. procain-penicillin, 50 mg chlorbutanol og varierende 5 mængde natriumnovobiocin, generelt ved tre successive malkninger med 12 timer mellem de enkelte behandlinger, men i to tilfælde fik køerne to infusioner med 24 timers mellemrum.

Mælken opsamledes fra hver ko for hver malkning efter behandlingen, og i deraf udtagne prøver bestemtes 10 restindholdet af penicillin efter den metode, der er angivet af A. Kirshbaum et al. i "Assay Methods for Antibiotics in Milk, Dairy Products, and Animal Tissue", U.S.D.H.E.W., F.D.A., Washington, D.C. revideret 1967.

De opnåede resultater er anført i følgende tabel, 15 hvor angivelserne "2% AMPOG", "1% AIIPOG", 0,5% AMPOG" refererer til jordnøddeolie geleret med henholdsvis 2, 1 og 0,5% aluminiumonostearat, medens betegnelserne "2%

GlyPOG" og "1% GlyPOG" refereret til jordnødeolie geleret med henholdsvis 2 og 1% af det ovenfor beskrevne "Tegin"®.

20 Resultaterne viser, at udmalkningstiderne for penicillin er betydelig kortere, når der som bærer for penicillinet er anvendt jordnøddeolie geleret med glycerylmo-nostearat plus lidt kaliumstearat, end når der som bærer er anvendt jordnøddeolie geleret med aluminiumonostearat.

143438 5 cg I ,ι.ι m OHcoro I I I I 1 * 1

rH I

S O CN ro LO I I I I 1 1 1

Ή r—i i—I I

s O1 M ^ £3 <D · H CO ,iii 4JDHO|HroioiO I I I I 1 1 1 m · Ό h| (UH C! M ti

β LO β LO „ ..III

Η (N O oil M LO 10 LO O I I I 1 1 1 HH JO H O .

"Η ' (U ^ ..I

uq+Jco|loioioiooOi i 1 1 1 •H to g

C V <0 I S

ft<DWO-|uiLOioioOOOO O O o T) O) M ^ g (U +J SI I l lo lo O Η O H o o O 3 S Ή w .

Μ M <U

<D <1) »(ti CO ^ _ , . . .

^ S a (J 'il I I I I O ro O I I 1 1 ,, λ Ji ω £ <u c s . 3 .-ifdiM-Uro i i i lO^foji i i i 7? ίΰ -PH w u s e (8 . g dj <C S S| , i i i io lo to I i · i *

"O 4J

§ cn| > h|iiiilololoiiii S S ' Μ <0 »“4 «—14-1 |i φ g SI® ηηηΗιΗΗΗ,ο. ™ ™ ™ S' Ό £ 3 8 M S » ΰ ΰ ® > I Λ d irt 0) -H S S 2 ΐ Η Ό ιϊ Λ -P +>+>+>+> 4-1. β** 4J-LJ4-) o’14"1 P-ι ·Η Ή ·“I 0 _, . , f-t O Eh Φ Λ ^^OJCNCNCNCMCN cscNfN ,. ~ d ε CV| CNJ —[ «—I I—J 1—. i—1 i—Ϊ Η Η H +j ® 0 t Μ ^ . S 1 ^ 01 0+J(U csicNrororororororororo -lS1 " S ·“ 5 .

1 s ΐ 3 UOUUUOUU.UOO Ό h

m ccccccccGcg S M

CP Η -Η Η Η Η Η H H H H H ® 2 C HHHHrHrHiHH d d d jrn Η Η^ΗΗβΗΗβΗββ mo a ·Η Η -.Η ·γ4 -Η ·Η -Η ·Η ·Η η Η , 1 1 Λ Λ ϋΟϋΟϋϋϋϋϋϋ ϋ +i Β m Η -Η Η ·Η Η ·Η Η -Η Η Η Η Η S' ® fd CC CC CC CC Cfl CC ββ β Grejede » θ' λ s S *5 § -5 a) η tu -η id ·γ4 α) η α; η α> c S Ti S η η Τί £ ° d I ^8^8^8^8^8^8^8°1¾ ?* 8 ?* 8 ?* 8 s β Η

β Η β-Η β Η βιΗ β Η β-Η β-Η β 0 «Η β-Η β-Η ·α 0) Q

Η Λ Η JO -Η Λ Η i Η Λ Η XI ·Η Λ Η ·Η Η Λ ·Η Λ Η Λ S d ** ti0ti0ti0til5ti0ti0ti0ti£t SPSSmS s ? „ O>Oi>U>U>U>U>O>U0y>S>2> „I S ? 00 OO 00 OQ OO 00 00 0> P°P2°° So° ΜβΜβΗβΜβΗβΗβΗβΜΟ M g M g M g ^ Λ .

ag al ag al ag ag ag ae ag ag ag * ® • Η · -Η · Η · Η · -Η · Η · Η . · B · Η * Η · H - m d

DM DU DU DU DU Dl^ DM DH DHD]lDH

4J *4J *+J »+J »+J »+J «-Ρ •+J ,+J •+,> 2^5 β ΗΒ)Η(βΗιΰΗ«( ΗΙΟΗΙβΗΙ0Η·Ι-1 WgHgHg Bfljg

tU β β β β β β fi Τ’-S

S ο ο ο ο ο ο ο ο^ο Ο Ο · Μ <Β I 8 g 8 ? 8 ϊ 8 ϊ 8 $ 8 ϊ 8 S 8 g 8 I 8 I 8 S' 1 8 8 8S 88 88 88 88 88 8o 88 88 88 g . |

S arOf-IHHHHHHLOHOJHHHlO HH H CN HH m MTO

o 81 ti ® i 000&S888 §§§ S" liå^ouøuuou .....

g iSSoSSSSSS'S IH« Ο 6 1A 3 A 3 δ

De følgende eksempler skal tjene til nærmere illustrering af opfindelsen.

Eksempel 1.

5 Et præparat til behandling af mastitis og inde holdende bæreren ifølge opfindelsen fremstilles på følgende måde; 100 g jordnøddeolie opvarmes til 60-90°C, og der tilsættes 1,00 g glycerylmonostearat, hvorefter der afkø-10 les til 25°C under omrøring. Derpå tilsættes 1,00 g natrium-novobiocin og 500.000 enheder af procain-penicillin G vinder omrøring, hvorefter det hele ledes gennem en kolloid-mølle. Det færdige præparat kommes på én-gangs mastitis--sprøjter i doser på 10 g.

15;

Eksempel 2.

Et andet præparat til behandling af mastitis og indeholdende bæreren ifølge opfindelsen fremstilles på følgende måde: 20 100 g jordnøddeolie opvarmes til 60-90°C og tilsæt tes 1,425 g glycerylmonostearat og 0,075 g kaliumstearat, hvorefter der køles til 25°C under omrøring. Derpå tilsættes under omrøring 1,5 g natriumnovobiocin og 1.500.000 enheder af procain-penicillin G, og produktet ledes gennem 25 en kolloidmølle. Det færdige præparat kommes på én-gangs mastitis-sprøjter i doser på 10 g.

Eksempel 3.

Et præparat til behandling af mastitis og indehol-30 dende bæreren ifølge opfindelsen fremstilles på følgende måde: 100 g jordnøddeolie opvarmes til 60-90°C og tilsættes 2,0 g glycerylmonostearat, hvorpå der afkøles til 25°C under omrøring. Derpå tilsættes under omrøring 2,0 g linco-35 mycin-hydrochlorid, og produktet ledes gennem en kolloidmølle. Det· formalede produkt kommes i én-gangs mastitis--sprøjteri doser på 10 g.