DK143502B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 7-amino-cephalosporansyrederivater - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 7-amino-cephalosporansyrederivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK143502B DK143502B DK60671A DK60671A DK143502B DK 143502 B DK143502 B DK 143502B DK 60671 A DK60671 A DK 60671A DK 60671 A DK60671 A DK 60671A DK 143502 B DK143502 B DK 143502B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- acid
- acid derivatives
- amino
- water
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical class S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 title claims 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 33
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000010703 silicon Substances 0.000 claims description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- -1 cephalosporin compounds Chemical class 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 2
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachlorophenol Chemical class OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- FGVVTMRZYROCTH-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-thiol N-oxide Chemical compound [O-][N+]1=CC=CC=C1S FGVVTMRZYROCTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJITWQQFVKTOIW-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-1-oxopropane-2-sulfonic acid Chemical compound ClC(=O)C(C)S(O)(=O)=O SJITWQQFVKTOIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitrophenol Chemical class OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIMQVFSTMNWDMJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-2-oxo-1-phenylethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(C(Cl)=O)C1=CC=CC=C1 PIMQVFSTMNWDMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABEVHKIFAQOKKP-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-2-oxoethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CC(Cl)=O ABEVHKIFAQOKKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBGKAOURNYRYBT-UHFFFAOYSA-N 2-sulfopropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)S(O)(=O)=O WBGKAOURNYRYBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOKIDJSKDBPKTQ-UHFFFAOYSA-N 3-(acetyloxymethyl)-7-[(5-amino-5-carboxypentanoyl)amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical class S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(NC(=O)CCCC(N)C(O)=O)C12 HOKIDJSKDBPKTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000191938 Micrococcus luteus Species 0.000 description 1
- 241000588772 Morganella morganii Species 0.000 description 1
- 101100366940 Mus musculus Stom gene Proteins 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 208000032536 Pseudomonas Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- APQHKWPGGHMYKJ-UHFFFAOYSA-N Tributyltin oxide Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)O[Sn](CCCC)(CCCC)CCCC APQHKWPGGHMYKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- USNMCXDGQQVYSW-UHFFFAOYSA-N alpha-sulfophenylacetic acid Chemical compound OC(=O)C(S(O)(=O)=O)C1=CC=CC=C1 USNMCXDGQQVYSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISWLBKSJXPZVBX-UHFFFAOYSA-N benzylsulfonyl phenylmethanesulfonate Chemical class C=1C=CC=CC=1CS(=O)(=O)OS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 ISWLBKSJXPZVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000002021 butanolic extract Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011116 calcium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 1
- UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N phosphoric tribromide Chemical compound BrP(Br)(Br)=O UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BITYAPCSNKJESK-UHFFFAOYSA-N potassiosodium Chemical compound [Na].[K] BITYAPCSNKJESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Inorganic materials O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
(19) DANMARK (®
É| (12) FREMLÆGGELSESSKRIFT od 11+3502 B
DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET
(21) Ansøgning nr. 606/71 (51) Int.CI.3 C 07 D 601 /2A
(22) Indleveringsdag 10. feb. 1971 (24) Løbedag 10. feb. 1 971 (41) Aim. tilgængelig 12. aug. 1971 (44) Fremlagt 31 · aug. 1981 (86) International ansøgning nr. -(86) International indleveringsdag -(85) Videreførelsesdag -(62) Stamansøgning nr. -
(30) Prioritet 11. feb. 1970, 11620/70, JP
(71) Ansøger TAKEDA CHEMICAL INDUSTRIES LTD., Osaka, JP.
(72) Opfinder Toshihiro Ishiguro, JP: Takeshi Fugono, JP: Hiroaki
Noraura, JP.
(74) Fuldmægtig ingeniørfirmaet Budde, Schou & Co.
(54) Analogifremgangsmåde til fremstil« ling af 7-amlno-cephaloeporansyre« derivater.
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 7-amino-cephalosporansyrederivater, som ]Q er aktive mod grampositive og gramnegative patogene bakterier. Opfin- \1 delsen angår mere specielt fremstillingen af 7-(a-sulfoacylamido)-cep- halosporansyrer.
O Der findes mange cephalosporansyrederivater^ som kan anvendes ί mod grampositive og/eller gramnegative mikroorganismer.
Fra USA-patentskrift nr. 3.278.531 kendes cephalosporinderi-^ vater med den almene formel 2 143502
H\ S
n-ch—ce nch0 1/ I I I 2
R /-N\c^C-CH2Z
0 I
i hvilken substituenterne kan have en lang række betydninger, men hvor i R f.eks. kan betyde aralkenoyl eller en acylgruppe* Z kan betyde
-SO
og Y kan betyde COOH.
Fra beskrivelsen til dansk patentansøgning nr. 3770/71 kendes endvidere cephalosporinforbindelser med formlen
Sv X
R-NH-_f Y.
1-N J-CH2S-f |[
- </ Y
COOH J
hvor R kan betyde en acylgruppe^ og X kan betyde et hydrogenatom eller et halogenatom.
Forbindelserne fremstillet ved den her omhandlede fremgangsmåde har imidlertid MIC-værdier på 50 Mg/ml eller mindre mod Ps. aeruginosa j mens forbindelserne kendt fra det ovennævnte USA-patentskrift ikke er virksomme herimod^ og de fra beskrivelsen til dansk patentansøgning nr. 3770/71 kendte forbindelser har MIC-værdier på over 100 iiig/ml mod denne mikroorganisme. De foreliggende forbindelser har således en bedre virkning overfor især Pseudomonas end de kendte forbindelser .
De her omhandlede forbindelser har den almene formel
S
R—CHC0NH--Y.
I I
S0,M J-„N ^ 3 / cHg-x GOOM4 5 143502 i hvilken R betyder hydrogen, alkyl med 1-6 carbonatomer eller phenyl, M og M' kan være ens eller forskellige og hver især betyder hydrogen, alkalimetal, jordalkalimetal eller organisk amin, og X betyder ✓S, -OCOCH-j eller -S- ^ J| l o
De her omhandlede forbindelser er hidtil ukendte, da de indeholder a-sulfoacylaminogruppen i 7-stillingen. Typiske forbindelser er repræsenteret ved følgende: (1) R = phenyl, M = M' = Na, X = -OCOCH^ (2) R = Η, M = M' = Na, X = -OCOCH^ (3) R = CH^-, M = M' = Na, X = -OCOCH^ (4) R = CH5(CH2)5-, M = M1 = Na, X = -OCOCHy og Λ *
(5) R = phenyl, M = M1 = Na, X - -S-L JJ
0 R kan betyde ethyl, n-propyl, isopropyl, isobutyl, n-hexyl, og cyclohexyl. M og M’ kan betyde kalium, calcium, magnesium eller andre ugiftige alkali- eller jordalkalimetaller. Desuden kan M og M1 betyde ugiftige organiske aminer såsom triethylamin, pro-cain, dibenzylamin, N-benzyl^-phenethylamin, 1-ephenamin, og N,N1-bisdehydroabiethylethylendiamin. Andre aminer, som har været anvendt til saltdannelse med benzylpenicillin, kan også anvendes.
De her omhandlede forbindelser har både sulfo- og carboxylgrup-per og kan være enten sure eller neutrale salte afhængigt af ovennævnte sure gruppers surhedsgrad. Der findes ét eller to asymmetriske carbonatomer i molekylet. De her omhandlede forbindelser kan forekomme i to optisk aktive former (D- og L-diastereoisomere), når a-sulfocarb-oxylsyrer, hvor α-carbonatomet er asymmetrisk, anvendes som udgangsmaterialer.
Forbindelserne er virksomme mod Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Proteus vulgaris, Proteus morganii, Proteus mira-billis, Klebsiella pneumoniae, Staphylococcus aureus, .Bacillus subti-lis, Sarcina lutea og lignende. Forbindelserne kan administreres oralt, ved subcutan injektion eller ved intravenøs injektion'.: 'Cos'iéstørrelsen ’λ.' 4 143502 er fra ca. 5 til 500 mg/kg/dag, fortrinsvis ca. 10-200 mg/kg/dag, med 2-k daglige doser mod f.eks. pseudomonasinfektioner.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at 7-aminocephalosporansyre som sådan, i form af et salt eller i form af en let sønderdelefig ester med formlen
S
YNH--s' η J— 1 2
C00Z'—R
'R4 i'hvilken X er defineret som ovenfor, Z betyder silicium eller tin, 23 ii R , r og R er ens eller forskellige carbonhydridgrupper, og en af dem kan være halogen, og de desuden i dette tilfælde kan kombineres med et aktivt hydrogenatom under dannelse af en polymer, og Y betyder et hydrogenatom eller -ZR^R^R4, omsættes med en a-sulfocarboxylsyre med formlen
H
R-OCOOH
r
SO^H
hvor R er defineret som ovenfor, eller et funktionelt derivat deraf, hvorpå om ønsket a) når der er anvendt en let sønderdelelig ester, en i kondensationsproduktet tilstedeværende estergruppe spaltes ved behandling med vand eller en lavere alkohol, og/eiler b) en forbindelse, hvor X er -OCOCH^, omsættes med 2-mercaptopyridin-oxid med formlen G-sh 1· 0 5 143502 eller et salt heraf til dannelse af en forbindelse, hvor X betyder
O
i 0 og/eller c) en forbindelse, hvor M og/eller M1 er hydrogen, på 1 og for sig kendt måde omdannes til en forbindelse, hvor M og/eller M1 er alkalimetal, jordalkalimetal eller en organisk amin.
α-Sulfophenyleddikesyre, a-sulfopropionsyre, a- sulf oeddikesyre og andre er kommercielt tilgaangelige og fremstilles ved sulfonering af de tilsvarende carboxylsyrer med svovlsyreanhydrld. Sulfogryppen kan eventuelt beskyttes i form af sulfonamid eller sulfonat under kondensationen med 7-aminocephalosporansyre.
Funktionelle derivater af a-sulfocarboxylsyrerne ar carboxyl-syrehalogenider såsom chlorider eller bromider, blandede anhydrider såsom lavere alkyloxy- eller aralkyloxycarbonsyreanhydrider, a-toluen-sulfonsyreanhydrider, azider eller aktiverede estere, f.eks. med p-nj-trophenol, 2,4-dinitrophenol eller pentachlorphenol eller carboazid. Disse derivater kan fås ud fra α-sulfocarboxylsyren på vilkårlig konven»· tionel måde. Syrehalogenideme fremstilles f.eks. ved at behandle α-sulfocarboxylsyren med et halogeneringsmiddel såsom thionylqhlorid, phosphoroxychlorid eller phosphoroxybromid.
Salte af 7-aminocephalosporansyre er sådanne, som dannet med aminogruppen, såsom hydrochlorider, sulfater eller acetater, eller sådanne, som er dannet med carboxylsyregruppen, såsom natri kalium- eller triethylaminsalte.
De letspaltelige estere af 7-aminocephalosporansyre kan fås på vilkårlig konventionel måde ud fra 7-aminocephalosporansyre, Den forbindelse, i hvilken Y betyder et hydrogenatom, Z betyder et tina-2 3 4 tom, og R , R og R alle betyder n-butylgrupper, fremstille? f.ek?. ved at koge en blanding af 7-aminocephalosporansyre og 0,5 mol ækvivalenter bis(tributyltin)oxid i tør benzen i kort tid.
6 143502
Ved den foreliggende fremgangsmåde kondenseres aminogruppen i 7-aminoeephalosporansyren med carboxylgruppen i a-sulfocarboxyl-syren. Sådanne metoder svarer til de i teknikken kendte metoder.
I det følgende anføres nogle foretrukne metoder.
1. 7-aminocephalosporansyre eller salte deraf kondenseres med α-sulfocarboxylsyre i nærværelse af et dehydratiseringsmiddel. Dehy-dratiseringsmidlet er f.eks. Ν,Ν'-dicyclQhexylcarbodiimid, Ν,Ν'-diiso-propylcarbodiimid eller Ν,Ν'-carbonyltriazol.
2. De funktionelle derivater af a-sulfocarboxylsyren kondenseres med 7-aminocephalosporansyre eller salte deraf, og 3· de let spaltelige estere af 7-aminocephalosporansyre kondenseres med de funktionelle a-sulfooarboxylsyrederivater.
Den lier omhandlede kondensation kan udføres i nærværelse af opløsningsmidler. Opløsningsmidlerne er vand, dioxan, acetone, dime-thylformamid, tetrahydrofuran, dichlormethan, chloroform, ethylendi-chlorid, toluen, benzen eller en vilkårlig blanding af to eller flere af disse.: Ved de ovenfor anførte metoder 1 og 3 er vand ikke ønskelig. Ved metode 2 og 3 ovenfor foretrækkes nærværelse af baser. Baserne er organiske baser såsom triethylamin, tributylamin, dimethylanilin, pyridin, picolin eller quinolin. Eventuelt er baserne uorganiske baser såsom natriumcarbonat, kaliumcarbonat, natriumhydrogencarbonat, kali-umhydrogencarbonat, natriumhydroxid, kaliumhydroxid eller calciumhydroxid.
Kondensationen gennemføres ved en temperatur i området -5 - 40°C. fortrinsvis -2 - 10°C. Den øvre grænse er 50°C, da eephalosporansyre-derivateme ellers let spaltes.
Ved ovennævnte metode 3 behandles det ved fremstillingen fremkomne produkt med vand eller en lavere aliphatisk alkohol til sønderdeling og fraspaltning af estergruppen.
Når kondensationen er færdig, kan produktet renses på vilkårlig kendt måde. Sådanne rensemetoder er opløsningsmiddelekstraktion, koncentration, chromatografi, krystallisation eller omkrystallisation. Produktet kan således fås i form af fri baser eller salte. Saltene kan, om ønsket, omdannes til andre ugiftige salte på vilkårlig kendt måde.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen forklares nærmere i de følgende eksempler.
7 143502
Eksempel 1
Fremstilling af 7-(a-sulfophenylacetamido)-cephalosporansyre
Til en kolbe forsynet med en omrører sættes 2,5 ml IN natriumhydroxidopløsning og 5 ml vand. Blandingen afkøles til 0~5°C i et isvandbad, og under mekanisk omrøring tilsættes 680 mg 7-aminoeephalo-sporansyre. Derpå tilsættes en opløsning, som er fremstillet for sig ved at opløse 5^5 mg α-sulfophenylacetylchlorid i 7 ml diethylether, dråbevis til blandingen i løbet af 15 minutter. Blandingen omrøres i 15 minutter, hvorpå vandlaget isoleres fra reaktionsblandingen, og nævnte lag indstilles på pH-værdien 1,5 med 1 N saltsyre. Derpå ekstra-heres laget to gange med 15 ml pr. g n-butanol, ekstrakterne vaskes to gange med 5 ml vand pr. gang, hvorefter der yderligere ekstraheres med en mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning. Ekstrakten indstilles på en pH-værdi på 6,5· Efter rensning ved chromatografi på en søjle pakket med polystyrenpulver lyofiliseres eluatfraktionerne indeholdende det pågældende stof, hvorved fås et hvidt pulver i form af natriumsalt. Produktet tørres, og ved analyse fås følgende resultater:
Udbytte = 585 mg IR s) max t0111"1)1 1755(lactam, acetat), l6l2(-C00-), 1680(-C0NB), 1225(-S02-), 1046(-S0^Na) NMR(D20) ppm: 2,09(3H,singlet), 3,42 (2H quartet ^=18,0 c/s, J£=l8,0 c/s), Ca 4,75(2H), 5,09(1H, singlet), 5,10(1H, doublet, J=4,5 c/s), 5,70(IH, a, J=4,5 c/s), 7,52(5H, multiplet) UV^H2° : 259 mu(7,l x 105) max
Eksempel 2
Fremstilling af 7-(q-sulfophenylacetamido)-cephalosporansyre 3,78 g 7-aminocephalosporansyre suspenderes i J>0 ml chloroform, og der tilsættes 2,3 g hexamethyldisilazan. Blandingen opvarmes til 65°C i 1,5 timer i et varmt vandbad. Den fremkomne klare opløsning underkastes destillation ved formindsket tryk ved 40°C. Det tilbageblevne stof genopløses i 50 ml chloroform, og der tilsættes 1,9^ S triethylamin. Derpå afkøles denne opløsning, og der tildryppes en 30 ml chloroformopløsning indeholdende 4,3 g a-sulfophenylaceteddike-syrechlorid. Blandingen omrøres ved 15°C i 15 minutter. Efter endt omsætning koncentreres reaktionsblandingen ved stuetemperatur under for 8 143502 mindsket tryk. Derpå opløses produktet i 50 ml vand. Den vandige opløsning indstilles på pH-værdien 1,5 og ekstraheres to gange med 35 nil n-butanol pr. gang. Butanollaget vaskes med en lille mængde vand, hvorefter det atter ekstraheres med en vandig natriumhydrogenearbonatopløsning. Efter indstilling af opløsningens pH-værdi på 6 udkrystalliserer det pågældende stof fra opløsningen og tørres. Der fås 4,3 g natriumsalt af den pågældende forbindelse. IR-analysen gav samme resultat som den i eksempel 1 udførte.
Eksempel 3
Fremstilling af 7-(a-sulfoacetamido)-cephalosporansyre
Efter suspendering af 0,212 g 7-aminocephalosporansyre i 700 ml vand sættes 0,78 ml 1 F natriumhydroxidopløsning og 0,153 g natrium-hydrogene arbonat dertil. Blandingen omrøres omhyggeligt og afkøles på et isvandbad. Derpå tildryppes 3 ml chloroform indeholdende 0,142 g α-sulfpeddikesyrechlorid. Efter endt tilsætning fortsættes omsætningen under omrøring i 20 minutter under afkøling. Efter indstilling af reaktionsblandingens pH-værdi på 2 ekstraheres reaktionsblandingen med 15 ml butanol. Reaktionen gentages to gange. Butanolekstrakteme kombineres og vaskes derpå med en lille mængde vand. Til den således behandlede butanolopløsning sættes forsigtigt en fortyndet vandig natriumhydroxidopløsning, idet pH-værdien holdes på 6, hvorved den ønskede forbindelse ekstraheres til det vandige lag. Det vandige lag vaskes med ether og frysetørres derefter. Udbytte: 0,15 g· IR-spektrerne giver følgende resultater: IR analyse\) ^ (cm-1): 3420(0H), 2950 - 3100(CH), * max 1760(bred C=0), l670(skarp -C0NH-), l6l0(bred -C00-), 1408-1393 (bred) , 1230,1050(-S0^-)
Eksempel 4
Fremstilling af 7-(a-sulfopropionamido)-cephalosporansyre 0,272 g 7-arainocephalosporansyre (1,0 x 10-¾) opløses i en vandig natriumhydroxidopløsning indeholdende 1,0 x 10 ^ mol NaOH, og derpå tilsættes 0,234 g (2,8 x 10"·^ mol) natriumhydrogencarbonat. Blandingen afkøles til 0-2°C, og der tilsættes 2 ml etheropløsning indeholdende 0,2 g a-sulfopropionylchlorid (1,16 x ΙΟ-·'5 M). Reaktionen fortsættes ved 0-2°C i 15 minutter under omrøring. Efter endt reaktion indstilles pH-værdien på 1,5, og først vaskes opløsningen med 9 143502 ether, hvorpå den ekstraheres to gange med 10 ml n-butanol. Ekstrakten ekstraheres igen med en vandig natriumhydrogencarbonatopløsning· Efter indstilling af vandlaget på pH-værdien 6,0 underkastes det frysetørring. Der fås 0,2 g farveløst krystallinsk pulver af den ønskede forbindelse. IR-spektrer af forbindelsen, fremstillet ved KBr-metoden, har maksimumstoppe ved følgende frekvenser: 3400( OH), 2950(CH), 1760(lactam), l860(CONH), l620(-C00Na), 1410, 12^0, 1045(-S0yJa).
Eksempel 5
Fremstilling af 7-(a-sulfocapronamido)-cephalosporansyre 0,2 g 7-aminocephalosporansyre (7,35 x 10’^M) opløses i et blandet opløsningsmiddel indeholdende 0,75 ral IN natriumhydroftidopløs-ning og 7>5 ral vand, hvorpå der tilsættes 0,17 g natriumhydrogencar-bonat. Blandingen afkøles til 0-3°C, og der tilsættes 2 ml etheropløs-ning indeholdende 0,15 g (7>65 x lO^M) a-sulfo-n-eaproylchlorid.
Efter at reaktionen fortsættes ved 0-3°C i 15 minutter underkastes reaktionsblandingen samme behandling som beskrevet i eksempel 4. Forbindelsen fås i et udbytte på 0,25 g· De rå krystaller renses ved hjælp af søjlechromatografi under anvendelse af granulært polystyren (100-400 mesh) som fyldstof og vand som fremkalder, hvorved fås 0,1 g rene krystaller. IR-analyse giver følgende resultater: IR^ ^ (cm"1): 3450(0H, bred), 2950(CH), 1760(lactftm), 1675(-C0NH-), 1605(-000-), 1530, 1410, 1380, 1225(-S0g-), ll80(skarp), 1043 (-SO^Na), 952, 815, 791j 755, 725.
Eksempel 6
Fremstilling af 7-(a-sulfophenylacetamido)-3-/§-(l-oxido--2 * pyrldyl) thiomethyl7-A -cephem-4-earboxylsyre- dinatriumsalt.
^N-CH-C0NH-^ ^ \ S03Na0J—NN^-CH2s-kNJ* « J,
COONa J
0,217 g 7-(ct-sulfophenylacetamido)-cephalosporansyre og 0,164 g 2-mercaptopyridinoxid opløses i 15 ml vand, og væskens pH-værdi indstilles på 6,4. Blandingen opvarmes ved 40°C i 18 timer. Efter endt reaktion underkastes reaktionsproduktet frysetørring, hvorved 10 143502 fås 0,35ο g pulver. Det pågældende produkt isoleres derfra ved hjælp af søjle ehromat ografi under anvendelse af cellulosepulver som fyldstof og et blandet opløsningsmiddel af n-propanol, vand og triehlor-eddikesyre (75:24:1) som fremkalder. Fraktionatet underkastes derpå destillation under formindsket tryk og vask med hexan. Uopløseligt produkt kombineres og opløses i vand. Når den vandige opløsnings pH-værdi er indstillet på 6,4, lyofiliseres det rensede produkt. Udbyttet af den fremkomne forbindelse er Ο,ΟδΟ g. IR-spektrer giver følgende resultater: iRÆ C™"1)1 5^50(OH), 1765(lactam), l680(-C0NH-), 1615(-000-), i48o, 1360, 1215, 1050(-so^-), 840, 750, 705.
Claims (1)
11 143502 Patentkrav. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 7-aminocephalosporan-syrederivater med den almene formel S. RCHCONH- _/ \ SO-^M ·» r ΛΠ Y 3 gJ-^ COOM' i hvilken R betyder hydrogen, alkyl med 1-6 carbonatomer eller phenyl, M og M' kan være ens eller forskellige og hver især betyder hydrogen, alkalimetal, jordalkalimetal eller en organisk amin, og X betyder -0C0CH, eller -S-L H 0 kendetegnet ved, at 7-aminocephalosporansyre som sådan, i form af et salt eller i form af en let sønderdelelig ester med formlen rs J-cjyc ^R2 COOZ — R-5 Ni4 i hvilken X er defineret som ovenfor, Z betyder silicium eller tin, R , og R er ens eller forskellige carbonhydridgrupper, og en af dem kan være halogen, og de desuden i dette tilfælde kan kombineres med et aktivt hydrogenatom under dannelse af en polymer, og Y betyder et hydrogenatom eller -ZR2R^, omsættes med en a-sulfocarboxyls.yre med formlen
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1162070A JPS4945877B1 (da) | 1970-02-11 | 1970-02-11 | |
| JP1162070 | 1970-02-11 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK143502B true DK143502B (da) | 1981-08-31 |
| DK143502C DK143502C (da) | 1982-02-15 |
Family
ID=11782950
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK60671A DK143502C (da) | 1970-02-11 | 1971-02-10 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 7-amino-cephalosporansyrederivater |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS4945877B1 (da) |
| BE (1) | BE762725A (da) |
| CA (1) | CA955247A (da) |
| CH (1) | CH599962A5 (da) |
| DE (1) | DE2106500C3 (da) |
| DK (1) | DK143502C (da) |
| FR (1) | FR2081504A1 (da) |
| NL (1) | NL168228C (da) |
| NO (1) | NO142912C (da) |
| SE (1) | SE385899B (da) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6088513A (ja) * | 1983-10-21 | 1985-05-18 | 石井 育子 | 食器用皿 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT290728B (de) * | 1968-09-28 | 1971-05-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Verfahren zur herstellung neuer penicilline |
-
1970
- 1970-02-11 JP JP1162070A patent/JPS4945877B1/ja active Pending
-
1971
- 1971-02-04 CA CA104,465A patent/CA955247A/en not_active Expired
- 1971-02-09 NO NO47171A patent/NO142912C/no unknown
- 1971-02-09 NL NL7101710A patent/NL168228C/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-02-10 DK DK60671A patent/DK143502C/da not_active IP Right Cessation
- 1971-02-10 CH CH194671A patent/CH599962A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-02-10 BE BE762725A patent/BE762725A/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-02-10 SE SE164771A patent/SE385899B/xx unknown
- 1971-02-11 DE DE19712106500 patent/DE2106500C3/de not_active Expired
- 1971-02-11 FR FR7104628A patent/FR2081504A1/fr active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2106500A1 (de) | 1971-08-26 |
| FR2081504A1 (en) | 1971-12-03 |
| DE2106500C3 (de) | 1980-06-19 |
| NL168228C (nl) | 1982-03-16 |
| NL168228B (nl) | 1981-10-16 |
| NO142912B (no) | 1980-08-04 |
| CH599962A5 (da) | 1978-06-15 |
| JPS4945877B1 (da) | 1974-12-06 |
| CA955247A (en) | 1974-09-24 |
| DE2106500B2 (de) | 1979-10-04 |
| DK143502C (da) | 1982-02-15 |
| BE762725A (fr) | 1971-08-10 |
| NL7101710A (da) | 1971-08-13 |
| SE385899B (sv) | 1976-07-26 |
| NO142912C (no) | 1980-11-12 |
| FR2081504B1 (da) | 1975-06-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS244940B2 (en) | Production method of /s/-epimeres of esters of 7beta-malonamido -7alfa-methoxy-3-tetrazolythiomethyl-1-dethia-loxa-3-cefem-4-carboxyl acid | |
| SE416205B (sv) | Forfarande for framstellning av 7-trifluormetylmerkaptoacetamidocefalosporiner | |
| JPS6153359B2 (da) | ||
| SU799665A3 (ru) | Способ получени 7-замещенныхАМиНОАцЕТАМидО-1-ОКСАдЕТиАцЕфАл-ОСпОРиНОВ | |
| US4217450A (en) | Imidazoledicarboxylic acid substituted cephalosporin derivatives | |
| DE1670301C3 (de) | 7- (Pyndylmercaptoacetamido) cephalosporansäuren, deren Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DK143502B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 7-amino-cephalosporansyrederivater | |
| US4148997A (en) | 7-[Sulfomethyl)phenyl]acetamidocephalosporin derivatives | |
| DK147339B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af cephalosporiner eller et farmaceutisk acceptabelt salt heraf | |
| EP0026811B1 (en) | Cephalosporin derivatives | |
| DE2203653A1 (de) | Cephalosporincarbamate und Verfahren zu deren Herstellung | |
| EP0023045B1 (en) | Imidazolecarboxylic acid derivatives of penicillins and cephalosporins | |
| DE2445670A1 (de) | 7-(cyanomethylaryl)-acetamidocephalosporin-derivate, deren pharmazeutisch vertraegliche salze und verfahren zu deren herstellung | |
| US3971780A (en) | Thio-β-lactam cephalosporins | |
| US4124762A (en) | 7-[(Pyridylthiomethyl)phenyl]acetamido-cephalosporin derivatives | |
| US3944546A (en) | Cyanomethylthioacetylcephalosporins | |
| US4003893A (en) | 3-Heterothio[(thioalkyl)thioacetyl]cephalosporanic derivatives | |
| US3898219A (en) | ({60 -Cyanamino) acetamidocephalosporins | |
| US4171435A (en) | [(Thioalkyl)thioacetyl)]cephalosporin derivatives | |
| KR860000345B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| US3631027A (en) | Cephalosporanic acids | |
| SU980626A3 (ru) | Способ получени производных цефалоспорина или их щелочных солей | |
| HU185685B (en) | Process for preparing new cefem-carboxylic acid derivatives | |
| KR830000342B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제법 | |
| SU410590A3 (da) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |