DK143690B - Antiseptisk bandage - Google Patents

Description

09) DANMARK (^)

|p (12) FREMLÆGGELSESSKRIFT ud 143690 B

DIREKTORATET FOR

PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET

(21) Ansøgning nr. 3547/76 (51) IntCI* A 61 L 15/01 (22) Indleveringsdag &b-g. 1976 (24) Løbedag 6. aug. 1976 (41) Aim. tilgængelig 7· feb. 1977 (44) Fremlagt 28. S ep. 1981 (86) International ansøgning nr.

(86) International indleveringsdag (85) Videreførelsesdag (62) Stamansøgning nr.

(30) Prioritet 6. aug. 1975, 602410, US

(71) Ansøger FIRST PATENT DEVELOPMENT COMPANY LIMITED, Kowlcon, HK.

(72) Opfinder John Bunyan, GB.

(74) Fuldmægtig Kontor for industriel Eneret v. Svend Schønning.

(54) Antiseptisk bandage.

Den foreliggende opfindelse angår en antiseptisk bandage, som omfatter en aktiv mængde af et reaktionsprodukt dannet ved at blande i det væsentlige støkiometriske mængder af en vandig hypokloritopløsning og protein, idet blandingens hypokloritkon-centration er mindst 0,5% målt som aktivt klor.

Selvom der har været foreslået og løbende anvendes mange antiseptiske midler, deriblandt sølvsulfamylon, sølvsulfadiazin, sølvnitrat, jodopløsninger og hexaklorofen, er ingen af disse fuldt tilfredsstillende, på grund af pris, toxicitet, smerte under anvendelsen, utilstrækkelig aktivitet, fx ved heling af 7) brændsår og/eller mangel på generel baktericid virkning.

^ Det er velkendt at hypokloriter er nyttige ved kontrol af 3* mikroorganismers vækst og teknikkens standpunkt på dette område

D

2 143690 er opsummeret i DE offentliggørelsesskrift nr. 2.327.687, eller det tilsvarende GB patentskrift nr. 1.422.795, der beskriver et antiseptisk middel, der som aktivt middel indeholder et reaktionsprodukt af hypoklorit og protein. Disse kendte antiseptiske blandinger er velegnede antiseptiske produkter, men de er ikke egnede til antiseptiske bandager, da de altid foreligger som opløsninger, i det mindste i begyndelsen.

Et særligt alvorligt problem for læger der beskæftiger sig med behandlingen af store sår, fx på patienter som har været alvorligt forbrændt, er mangelen på tilgængeligheden af velegnede biologiske forbindinger, dvs. forbindinger som kan anbringes over såret og kan vokse ind i såret under helningsprocessen.

Selv om der har været foreslået forskellige biologiske forbindinger er ingen tilfredsstillende i praksis, hvilket giver det resultat at hudtransplantation sædvanligvis er den eneste tilfredsstillende metode til behandling af omfattende sår. Når det drejer som om en alvorligt forbrændt patient kan imidlertid selv denne metode være umulig. En bandage baseret på dyreskind, fx svineskind, kan anvendes i nogle tilfælde, men dette er ikke en sand biologisk forbinding og der forekommer alvorlige problemer med at holde den steril mens vævet vokser omkring den.

Desuden er det nødvendigt at fjerne eller erstatte svineskindsbandagen hver fjerde eller femte dag, hvilket er uønsket og uøkonomisk. Selv om gelatine i teorien skulle kunne danne grundlag for en biologisk forbinding kan det heller ikke i praksis hvilket også her skyldes problemet med mikrobiologisk forurening som fremkommer hurtigt i en sådan forbinding selv når den beskyttes med et af de antiseptiske midler der er almindeligt tilgængelige.

Der er således et påtrængende behov for tilvejebringelsen af en forbinding eller bandage som er både en biologisk forbinding og er et kirurgisk aktivt antiseptisk middel.

Det er formålet med den foreliggende opfindelse at tilvejebringe en antiseptisk bandage af den i indledningen omhandlede art, der dels har de samme gode antiseptiske egenskaber som de fra DE offentliggørelsesskrift nr. 2.327.687 kendte antiseptiske blandinger og dels har gode filmdannende egenskaber.

Dette opnås med en antiseptisk bandage af den nævnte art, som er ejendommelig ved at den har form af en film, som er dannet ved at kombinere et reaktionsprodukt mellem hypoklorit og 143690 3 protein med mindst 1 vægtdel pr. vægtdel protein i reaktionsproduktet af et biologisk acceptabelt filmdannende proteinstof.

I modsætning til de fra ovennævnte DE offentliggørelsesskrift kendte antiseptiske blandinger er den antiseptiske bandage ifølge opfindelsen velegnet til at kunne påføres på et sår, idet bandagen har form af en film, der er dannet med et filmdannende proteinstof. Det er overraskende, at man ved den nævnte kombination af reaktionsproduktet og filmdannende proteinstof kan bibeholde de filmdannende egenskaber, idet man på grundlag af det ovennævnte DE offentliggørelsskrift måtte antage at tilstedeværelsen af hypoklorit i reaktionsproduktet ville spolere alle det tilsatte proteinstofs filmdannende egenskaber. Ødelæggelsen af disse egenskaber var allerede velkendt forud for DE offentliggørelsesskriftet.

Tilsætning lidt efter lidt af hypoklorit til protein ødelægger alle filmdannende egenskaber hos proteinet. Det er derfor essentielt ved fremstillingen af den antiseptiske bandage ifølge opfindelsen, at alt hypoklorit i reaktionsproduktet mellem hypoklorit og protein er blevet neutraliseret af protein før det filmdannende stof tilsættes.

Ved en hensigtsmæssig metode til fremstilling af filmen kombineres det filmdannende stof, enten i form af en film eller i form af en væske der kan omdannes til en film, fx en kolloid suspension, med et i forvejen fremstillet reaktionsprodukt af en vandig hypokloritopløsning og en i det væsentlige støkiometrisk mængde protein. Dette reaktionsprodukt kan hensigtsmæssigt fremstilles på den måde der er beskrevet i DE offentliggørelsesskrift nr. 2.327.687.

Hypokloritopløsningen kan være en opløsning af et hvilket som helst hypoklorit, indbefattet en opløsning dannet ved opløsning af dikloroxyd i vand, men det er sædvanligvis en opløsning af et jordalkalimetalhypoklorit, fx kalciumhypoklorit eller selve klorundersyrling eller fortrinsvis et alkalimetal-hypoklorit, fortrinsvis natrium- eller lithiumhypoklorit. Velegnede kommercielt tilgængelige opløsninger har en koncentration på 5,25%, målt som aktivt klor.

De proteiner der anvendes til dannelse af reaktionsproduktet er fortrinsvis animalske eller vegetabilske proteiner, men der kan også anvendes syntetiske proteiner. Foretrukne animalske eller vegetabilske proteiner indbefatter (1) menneske- eller 4 143690 dyrehudvæv, subkutant væv, muskel- eller benvæv; (2) helblod, blodserum eller fibrin, (3) æggehvide og/eller æggeblomme, (4) gelatine, (5) vegetabilske proteiner vundne fra planter såsom nødder eller bønner. Blandt disse foretrækkes dyrisk væv, blodserum og gelatine. Humant serumalbumin kan foretrækkes som blodserum, men okseserum er almindeligvis et tilfredsstillende alternativ. Af økonomiske grunde foretrækkes naturligvis gelatine.

Reaktionen gennemføres bedst ved at man simpelthen blander proteinet og hypokloritopløsningen. Blandingen kan om ønsket udføres med omrøring. Selv om der kan anvendes højere temperaturer foretrækkes det som regel at gennemføre reaktionen ved temperaturer på 27°C eller derunder. Den optimale temperatur ved enhver speciel reaktion vil afhænge af den specielle protein der anvendes . Når fx proteinet er gelatine ligger optimum sædvanligvis mellem 4,5° og 27°C, fortrinsvis mellem 4,5 og 15,5°C. Ved lavere temperaturer er der en tendens til en forøget mængde bundfald ved reaktionen, og som nævnt er det som regel mere hensigtsmæssigt at anvende den dannede opløsning. Med blodserum er den optimale reaktionstemperatur sædvanligvis under 15,5°C, fx mellem -16,5 og 15,5°C.

I afhængighed af reaktionsbetingelserne og de anvendte materialer kan reaktionsproduktet være en opløsning eller en blanding af en opløsning og et bundfald, og begge er kirurgisk aktive antiseptiske produkter. Imidlertid foretrækkes det sædvanligvis at anvende opløsningen.

Når man først har fremstillet det grundlæggende antiseptiske reaktionsprodukt kan bandager ifølge opfindelsen fremstilles ved at man blander reaktionsproduktet, hvoraf i det mindste en del tilvejebringes i form af reaktionsproduktet i form af en vandig opløsning hvori det oprindeligt fremstilledes, i et vandigt medium med en opløsning eller dispersion, fx en kolloid dispersion, af det filmdannende stof, hvorpå man efter blanding former blandingen til en film, fx ved støbning eller ved imprægnering af en fibrøs armering. Derefter tørrer man filmen hvis dette er nødvendigt.

Hvis den biologiske bandage fremstilles ved at kombinere et reaktionsprodukt med en i forvejen dannet film udføres dette hensigtsmæssigt ved at man bringer reaktionsproduktet i form af en vandig opløsning i kontakt med den i forvejen dannede film af det filmdannende stof. Fx kan svineskind eller andet dyreskind, eller menneskehud, som er fremstillet til hudtransplantation, 5 143690 gennemvædes eller sprøjtes med reaktionsproduktet i form af en vandig opløsning.

Det i forbindelse med opfindelsen anvendte filmdannende stof kan være et hvilket som helst biologisk acceptabelt proteinstof som er i stand til at vokse sammen med den helende film som dannes under sårets heling. Velegnede materialer indbefatter fibrin, kollagen, gelatine, alginat og menneske- eller dyrehud, fx svine-hud. Ofte foretrækker man gelatine. Det protein som hypokloritet reagerer med til dannelse af reaktionsproduktet kan være et hvilket som helst af disse materialer eller det kan være et ikke-film-dannende protein, i hvilke tilfælde det foretrækkes at mængden ikke er over 10% større end den udkrævede mængde til fuldstændig neutralisering af hypokloritet.

Som med alle antiseptiske produkter ifølge opfindelsen og ifølge DE offentliggørelsesskrift nr 2.327.687 er det nødvendigt at der ikke er for stor fortynding af protein som har reageret med hypoklorit i produktet. Derfor skal koncentrationen af hypoklorit i reaktionsmediet være mindst 0,5 vægt%, og den anvendte opløsning er hensigtsmæssigt en 5,25%'s opløsning. Mængden af filmdannende materiale i den biologiske bandage bør ikke være over 20, og fortrinsvis ikke over 10 gange vægten af den støkiometriske mængde protein der kræves til omsætning med al hypokloritet, da fortyndingsgraden af det antiseptiske reaktionsprodukt i forhold til det filmdannende proteinmateriale ellers vil blive for stort til at produktet vil virke som en kirurgisk effektiv angiseptisk film.

Hvis bandagen fremstilles ved kombination af reaktionsproduktet med filmdannende stof må vægten af filmdannende stof være mindst lige så stor som vægten af protein anvendt til dannelse af reaktionsproduktet.

Den biologiske bandage kan udelukkende bestå af det filmdannende materiale og reaktionsproduktet, men ofte indbefatter den en fibrøs armering, idet filmen i så fald fx vindes ved at man imprægnerer et vandigt system indeholdende en opløsning eller dispersion af det filmdannende materiale og reaktionsproduktet i en fibrøs bærer, såsom gaze, charpi eller papirfrotte. Det er naturglivis ønskeligt at imprægneringen gennemføres på en sådan måde at det filmdannende materiale, og ikke den fibrøse armering, kommer i direkte kontakt med såret således at den fibrøse armering ikke for- 6 143680 styrrer det filmdannende materiale og reaktionsproduktets deltagelse i helingsprocessen, og navnlig ikke forstyrrer sammenvoksningen af det filmdannende materiale og reaktionsproduktet med det underliggende væv som fremkommer under helingen.

Naturligvis kan filmen af det filmdannende materiale og reaktionsproduktet, evt. indbefattende en fibrøs armering, være forsynet med en passende beklædning på bagsiden, fortrinsvis en fibrøs beklædning, på konventionel måde. En sådan beklædning kan i det mindste på de ydre dele af den overflade den er bundet til bære et klæbestof således at det bliver lettere at fastholde bandagen på sin plads, på den måde der er almindelig til beskyttende bandager for små ydre sår. En særlig velegnet støtte er beskrevet i britisk patentskrift nr 1.174.242.

Selvom filmen synes at vokse sammen med det underliggende væv er det fastslået at den ikke har nogen skadelig virkning med hensyn til den naturlige heling af såret eller dræningen. Dræning forekommer tilsyneladende på grund af ethvert supporeringsprodukts proteolytiske virkning på gelatine eller andre filmdannende materialer. Bandagerne er smertefrie ved påføring, modvirker infektion, reducerer ødem og forstyrrer ikke den normale helingsproces. Desuden har materialet på grund af tilstedeværelse af reaktionsproduktet baktericid og antiinflammatorisk virkning og ingen ubehagelig lugt. Reaktionsproduktet frigøres i en kontrolleret mængde fra bæreren i løbet af et langvarigt tidsrum.

Hvis bandagen ikke består af biologisk acceptabelt materiale (fx hvis den også indbefatter fibrøs armering) vil det være nødvendigt at fjerne denne armering, idet mindste efter heling. Som et resultat af valget af vandopløselige filmdannende stoffer har det vist sig at fjernelsen af bandagen fra såret efter heling let gennemføres ved at man blot vasker det pågældende sted. Hvis således en film som har en fibrøs armering på den ene side påføres et sår med armeringen på siden væk fra såret kan armeringen og de resterende dele af filmen vaskes væk fra såret efter heling.

Opfindelsen belyses nærmere i det følgende ved hjælp af nogle eksempler.

7 143690

Eksempel 1 65 ml 5,25%'s natriumhypoklorit (NaOCl) omsættes ved ca 15,5°C med tilstrækkeligt gelatine til at neutralisere hypokloritet fuldstændigt, idet slutpunktet bestemmes ved gasudviklingens ophør. Der dannes en opløsning uden bundfald. Der sættes tilstrækkelig gelatine til opløsningen til på vægtbasis at give 5 dele gelatine og 1 del opløsning. Blandingen imprægneres ind i et gazemateriale og får lov til at tørre hvorved der dannes en armeret biologisk bandage .

Eksempel 2

Ifølge eksempel 1 i GB patentskrift nr. 1.422.795 sættes 5,25% natriumhypokloritopløsning til 5 ml blodserum indtil udviklingen af gas ophører helt. Den anvendte mængde hy-poklorit er på ca. 65 ml. Derpå tilsættes der to dråber serum for at sikre at al hypoklorit er blevet neutraliseret. Opløsningen omrøres under reaktionen. Efter nogen tid, afhængigt af temperaturen og omfanget af omrøring, dannes et bundfald.

Der fremstilles en biologisk bandage ved at blande 1 vægtdel af den som ovenfor beskrevet ifølge eksempel 1 i GB patentskrift nr. 1.422.795 vundne opløsning med 6 vægtdele gelatine under omrøring. Den dannede gel formes derpå til en film med en tykkelse på ca. 1,6 mm. Filmen får derpå lov til at tørre til en sammenhængende, i det væsentlige ensartet film.

Eksempel 3

Eksempel 1 blev gentaget med den forskel at de 5 dele gelatine erstattedes med den samme mængde fibrin, kollagen eller alginat.

Eksempel 4

En biologisk bandage fremstilledes ved at man lidt efter lidt satte 5 g gelatine til 20 ml 5,25%'s natriumhypokloritopløsning ved 15,5°C. Under tilsætningen, inden den totale mængde gelatine var tilsat, ophørte gasudviklingen, som tegn på at hele hypoklorit-mængden var omsat. Produktet støbtes som en film, der fik lov til at tørre. Den anvendte gelatinemængde svarer til mindst 2 gange den mængde, der kræves til reaktionen med den anvendte hypokloritmængde.

143690 8

Eksempel 5

En biologisk bandage fremstilledes ved gennemfugtning eller sprøjtning af en film af svinehud eller menneskehud eller en anden i forvejen dannet film af biologisk acceptabelt filmdannende stof med den opløsning der vindes i begyndelsen i eksempel 1.

I eksemplerne ovenfor kan hypokloritet anvendes i forskellige koncentrationer ned til så lavt som 0,5%.

De i eksemplerne ovenfor anvendte opløsninger er klare og har fortrinsvis en pH-værdi på ca 7. Hvis pH-værdien er under 7 kan den hensigtsmæssigt reguleres ved tilsætning af et alkalisk materiale. Imidlertid kan det til visse anvendelser foretrækkes at pH-værdien er noget over eller noget under 7. I sådanne tilfælde kan man på passende måde regulere opløsningens pH-værdi.

Biologiske og beskyttende bandager ifølge opfindelsen kan emballeres på konventionel måde. I afhængighed af deres påfølgende anvendelse kan biologiske bandager, fx baseret på gelatine som det filmdannende materiale, emballeres således at de indeholder tilstrækkeligt vand til at de er i en fleksibel form der er parat til anvendelse, eller de kan emballeres så tørre at de er temmelig skrøbelige. I sidstnævnte tilfælde kan de med fordel blødgøres ved kontakt med fugtighed før de påføres et sår. En biologisk bandage emballeres normalt i en steril fugtighedstæt pakning på konventionel måde.