DK143849B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5(6)-substituerede 1-thiazolinyl-2-aminobenzimidazolforbindelser - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5(6)-substituerede 1-thiazolinyl-2-aminobenzimidazolforbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- DK143849B DK143849B DK73477A DK73477A DK143849B DK 143849 B DK143849 B DK 143849B DK 73477 A DK73477 A DK 73477A DK 73477 A DK73477 A DK 73477A DK 143849 B DK143849 B DK 143849B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compounds
- substituted
- thiazolinyl
- preparation
- analogue
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 4
- KRXGEFPVDMGGGU-UHFFFAOYSA-N 4-(4,5-dihydro-3h-1,3-thiazol-1-yl)-1h-benzimidazol-2-amine Chemical class C1=CC=C2NC(N)=NC2=C1S1=CNCC1 KRXGEFPVDMGGGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 19
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 8
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 7
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 hutyl Chemical group 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001466953 Echovirus Species 0.000 description 4
- 241000991587 Enterovirus C Species 0.000 description 4
- 208000000474 Poliomyelitis Diseases 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000709687 Coxsackievirus Species 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000710185 Mengo virus Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MJOVZNXYZWBZCZ-UHFFFAOYSA-N [2-amino-3-(4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl)benzimidazol-5-yl]-phenylmethanone Chemical compound NC1=NC2=CC=C(C(=O)C=3C=CC=CC=3)C=C2N1C1=NCCS1 MJOVZNXYZWBZCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 3
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 2
- YUCHNBBARLXPCI-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-thiazol-2-yl)benzimidazol-2-amine Chemical class NC1=NC2=CC=CC=C2N1C1=NC=CS1 YUCHNBBARLXPCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMNKKKXKZHFPRK-UHFFFAOYSA-N 1-(1h-benzimidazol-2-yl)-4,5-dihydro-3h-1,3-thiazole Chemical class N1CCS(C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1 CMNKKKXKZHFPRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVPXFCFJRKPLGJ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-amino-3-(4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl)benzimidazol-5-yl]-1-phenylpropan-1-ol Chemical compound C=1C=C2N=C(N)N(C=3SCCN=3)C2=CC=1C(O)(CC)C1=CC=CC=C1 FVPXFCFJRKPLGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSMXSVXYNVKHGR-UHFFFAOYSA-N 1-[2-amino-3-(4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl)benzimidazol-5-yl]-2-methyl-1-phenylpropan-1-ol Chemical compound C=1C=C2N=C(N)N(C=3SCCN=3)C2=CC=1C(O)(C(C)C)C1=CC=CC=C1 MSMXSVXYNVKHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003229 2-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JLWOGZHHXIIYLQ-UHFFFAOYSA-N 3-(4,5-dihydro-3H-1,3-thiazol-1-yl)-1H-benzimidazol-2-one Chemical class S1(=CNCC1)N1C(NC2=C1C=CC=C2)=O JLWOGZHHXIIYLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N N-[1-oxo-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propan-2-yl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(C(C)NC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004791 alkyl magnesium halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- MOYDRKKZEHROID-UHFFFAOYSA-N benzimidazol-2-imine Chemical compound C1=CC=CC2=NC(=N)N=C21 MOYDRKKZEHROID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012888 bovine serum Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- OOVZOTNUJPIWKS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-1-(4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl)benzimidazole-5-carboxylate Chemical compound NC1=NC2=CC(C(=O)OCC)=CC=C2N1C1=NCCS1 OOVZOTNUJPIWKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BLHLJVCOVBYQQS-UHFFFAOYSA-N ethyllithium Chemical compound [Li]CC BLHLJVCOVBYQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004301 thiazolin-2-yl group Chemical group [H]C1([H])SC(*)=NC1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
(19) DANMARK (^)
il (12) FREMLÆGGELSESSKRIFT od 143849 B
DIREKTORATET FOB PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET
(21) Ansøgning nr. 734/77 (51) IntCI.3 C 07 0 417/OA
(22) Indleveringsdag 18. féb. 1977 (24) Løbedag 18. feb. 1977 (41) Aim. tilgængelig 19. aug. 1978 (44) Fremlagt 1 9 · okt · 1 981 (86) International ansøgning nr. -(86) International indleveringsdag -(85) Videreførelsesdag -(62) Stamansøgning nr. -(30) Prioritet - (71) Ansøger ELI LILLY AND COMPANY, Indianapolis, US.
(72) Opfinder Charles Johnson Paget, US: James Wesley Chamberlin, US: James Howard wikel, US.
(74) Fuldmægtig Ingeniørfirmaet Hofman-Bang & Boutard.
(54) Analogifremgangsmåde til fremstil® ling af 5(6)-substituerede 1-thia= zoliny1-2-aminobenzimidazolforbin= delser.
Forekomsten af virale sygdomstilfælde i den øvre del af luftvejs-systemet er enorm. Man har beregnet, at der findes henved 1.000.000.000 tilfælde om året i USA alene. Undersøgelser udført i England [Tyreli and Bynoe, Lancet 1» 76 (1966)3 har vist, at 74 % af personer med forkølelser var inficeret med rhinovira. Da der indtil nu er identificeret mere end 80 stammer af rhinovira, er det ikke muligt at ® udvikle en praktisk rhinovirusvaccine. Her har kemoterapien vist 5 sig at være mere velegnet.
00 00 j- En kemisk forbindelses evne til at undertrykke vira in vitro vises let ved at anvende et virusplethæmningsforsøg analogt med det, der *
O
2 U3869 er beskrevet af Siminoff, Applied Microbiology, 9(1), 66 (1961).
Visse thiazolinylbenzimidazol—forbindelser er beskrevet i følgende patentskrifter: I USA patentskrift nr. 3 749 717 er beskrevet l-thiazolinyl-2-(he-terocyclisk)-benzimidazoler, der er nyttige som ormemidler og anti-inflammatoriske midler.
I USA patentskrift nr. 3 825 537 er beskrevet l-thiazolinyl-2-amino-benzimidazoler, der er nyttige som ormemidler og antiinflammatoriske midler.
I USA patentskrift nr. 3 833 574 er beskrevet en fremgangsmåde til fremstilling af l-thiazolinylbenzimidazolin-2-oner, der er nyttige som antiinflammatoriske midler.
Det er et formål med opfindelsen at tilvejebringe hidtil ukendte benzimidazolforbindelser til anvendelse i farmakologiske midler til at undertrykke væksten af vira, især rhinovirus, poliovirus, Coxsackievirus, echovirus, Mengovirus og influenza.
Opfindelsen angår således en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte farmakologisk nyttige 5(6)-substituerede 1-thia-zolinyl-2-aminobenzimidazolforbindelser med den i kravets indledning anførte almene formel I, og fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte .
Betegnelsen "tautomer benzimidazol" refererer til en 2-iminoben-zimidazol, der på begge ringnitrogenatomer indeholder et hydrogenatom. Benzimidazolreaktanten, der er usubstitueret på det ene ring-nitrogenatom, og som indeholder en substituentgruppe i 5-stillingen i benzendelen, har en tilsvarende tautomer form, der er i ligevægt hermed, hvori substituenten alternativt sidder i 6-stillingen. Den isomere blanding kan indiceres ved at nummerere de alternative positioner som 5(6).
Betegnelsen alkyl med 1-7 carbonatomer refererer til ligekædede el- 143849 3 ler forgrenede alifatiske alkylgrupper med 1-7 carbonatomer omfattende methyl, ethyl, propyl, isopropyl, hutyl, isobutyl, sec.-butyl, pentyl, isopentyl, hexyl, isohexyl, heptyl, isoheptyl, 2,4-dimethyl- 3-pentyl, tert.-butyl, og neopentyl.
Et alkylmagnesiumhalogenid med 1-7 carbonatomer er et egnet Grig-nard-reagens. Alkyllithium med 1-7 carbonatomer fører også til et produkt, der minder om et Grignard-reagens. Foretrukne opløsningsmidler til brug i alkyleringsprocessen er inerte organiske opløsningsmidler såsom tetrahydrofuran, aromatiske opløsningsmidler såsom benzen eller toluen, og ethere såsom diethylether. Der anvendes normalt temperaturer på fra ca. 25° C til kogepunktet for opløsningsmidlet .
Udgangsmaterialerne med formel II fremstilles som beskrevet i dansk patentansøgning nr. 3861/76.
Thiazolinylbenzimidazolforbindelseme isoleres ved kendte metoder, såsom filtrering og koncentrering af filtratet til frembringelse af krystallisation. Alternativt kan reaktionsblandingen inddampes til tørhed og remanensen behandles med et egnet opløsningsmiddel, såsom acetone eller methanol, til fraseparering og fjernelse af uopløselige stoffer. Opløsningen indeholdende produktet koncentreres til krystallisation af produktet eller inddampes til opnåelse af en anden remanens, der omkrystalliseres fra f.eks. methanol. Benzimidazol-forbindelsen udvindes ved filtrering efter centrifugering.
5(6)-isomerene kan separeres ved fraktioneret krystallisation eller ved kolonnechromatografi. Sædvanligvis krystalliserer 6-isomeren først fra en opløsning af blandingen.
Følgende eksempler illustrerer nærmere fremstillingen af de omhandlede forbindelser med formel I. Betegnelsen m/e, der anvendes ved karakterisering af forbindelserne, referer til forholdet mellem masse og ladning af de ioner, der findes i massespektret for forbindelsen. Generelt svarer værdien til molekylvægten af hovedfraktionerne.
143849 4 EKSEMPEL 1 4 g (12,4 mmol) l-(thiazolin-2-yl)-2-amino-6-benzoylbenzimidazol sattes til 1000 ml tetrahydrofuran under nitrogen ved en temperatur på -10° C. Til opløsningen sattes dråbevis under nitrogen 50 ml (l,6M) n-butyllithium i hexan. Temperaturen steg til -5° C. Temperaturen af opløsningen blev holdt på -5 til 10° C i 1 time. Opløsningen opvarmedes til 25° C og holdtes ved denne temperatur i 3 timer. Opløsningen udhældtes i 1 liter vand, inddampedes, vaskedes med tetrahydrofuran og filtreredes til opnåelse af 4,56 g 1-(thiazolin-2-yl)-2-amino-6-(a-hydroxy-a-n-butylbenzyl)benzimida-zol som et hvidt stof, Imip. 206-209° C.
EKSEMPEL 2
Fremgangsmåden i eksempel 1 blev gentaget, idet der anvendtes 5 g (15,5 mmol) l-(thiazolin-2-yl)-2-amino-6-benzoylbenzimidazol, 500 ml tetrahydrofuran og 50 ml (2,1M i diethylether) isopropylmagne-siumbromid, hvorved der opnåedes 1,24 g l-(thiazolin-2-yl)-2-amino- 6-(a-hydroxy-a-isopropylbenzyl)benzimidazol, smp. 212-215° C.
EKSEMPEL 5
Fremgangsmåden i eksempel 1 blev gentaget, idet der anvendtes'2,0 g (6,22 mmol) l-(thiazolin-2-yl)-2-amino-6-benzoyl-benzimidazol, 23 ml (1,25 M i benzen) ethyllithium og 500 ml tetrahydrofuran, hvorved der opnåedes 2,5 g l-(thiazolin-2-yl)-2-amino-6-(a-hydroxy-a-ethylbenzyl)benzimidazol, smp. 206-208° C. m/e 352.
Afprøvningsmetoder
Celler fra nyren af afrikanske aber (BSC-1) eller Hela-celler (5-3) dyrkedes i 25 ml Falcon-kolber ved 37° C i medium 199 med 5 % in-aktiveret oksefosterserum (FBS), penicillin (150 enheder, 1 ml) og streptomycin (150yug/ml). Når sammenflydende monolag blev dannet, fjernedes det ovenfor værende vækstmedium, og 0,3 ml af en passende fortynding af virus (echo, Mengo, Coxsackie, polio, eller rhino-virus) sattes til hver kolbe. Efter absorption i 1 time ved stue- 5 U3849 temperatur blev det med virus inficerede cellelag overhældt med et medium indeholdende én del 1 % ionagar nr. 2 og én del dobbelt-styrkemedium 199 med FBS, penicillin og streptomycin, der indeholdt den aktive forbindelse i koncentrationer på 100, 50, 25, 12, 6, 3, 1,5 og 0,75/ug pr. milliliter. Kolben, der ikke indeholdt aktiv forbindelse, tjente som kontrol ved forsøget. Stamopløsninger af thiazolinylbenzimidazol-forbindelser med formel I blev fremstillet i dimethyl sul f oxid ved en koncentration på lO^ug/ml. Kolberne inkuberedes i 72 timer ved 37° C, når det drejede sig om polio, Coxsackie, echo og Mengovirus, og 120 timer ved 32° C for rhino-virus. Influenzavira af typen Ann Arbor, Maryland B, Massachusetts B, Hong Kong A, Pr-8a og Taylor C (typerne A,B) inkuberedes i 72 timer ved 37° C, idet der anvendtes MDCK celler (Madin-Darby kanin-nyreceller). Pletter kunne observeres i områder, hvor virus inficerede og blev reproduceret i cellerne. En opløsning af 10 formaldehyd og 2 % natriumacetat sattes til hver kolbe for at inaktivere virus og fiksere cellelaget til overfladen af kolben. Viruspletter blev, uanset størrelse, talt efter farvning af de omgivende celleområder med krystalviolet. Pletantallet sammenlignedes med kontrolantallet for hver koncentration af aktiv forbindelse. Aktiviteten af den omhandlede forbindelse blev udtrykt som den procentvise reduktion i pletantal eller procent inhibering. Alternativt kan koncentrationen af aktiv forbindelse angives ved symbolet I^q, hvilket angiver den koncentration, der hæmmer dannelsen af pletterne med 50 %.
Forsøgsresultaterne er udtrykt i form af poliovirus type I inhibering, da dette virus er let at dyrke og giver ensartede forsøgsresultater. Imidlertid er virkningen af de omhandlede forbindelser med formel I bekræftet over for andre viruskulturer, såsom Coxsackie (A9, A21, B5), echo virus (stammer 1-4), Mengo rhinovirus (25 stammer), Polio (type I, II, III), og influenza-vira, såsom Ann Arbor, Maryland B, Massachusetts B, Hong Kong A; Pr-8Å og Taylor C (typerne A,B). Forsøgsresultater for de ifølge eksemplerne 1-3 fremstillede forbindelser er anført i tabel I nedenfor og sammenlignet med forbindelsen A (l-(thiazolin-2-yl)-2-amino-5-ethoxy-carbonylbenzimidazol), som er kendt fra USA patentskrift nr.
4 008 243. I tabellen angiver kolonne 1 en henvisning til de be- 6 143849 skrevne eksempler, i kolonne 2 er anført isomere i 5(6)-stilling, og kolonnerne 3-10 angiver reduktionen af pletter ved forskellige fortyndinger af den aktive forbindelse, nærmere bestemt fra 0,75-lOOyug pr. milliliter.
Tabel I Polio-I pletreduktion med 5(6)-substituerede l-thiazolin-2-yl-2-aminobenzimidazolforbin-delser.
_Koncentration ^ug/ml)S_
For- Isomer h bin- ¥.T 100 50 25 12 6 3 1,5 0,75 ® delse Λ * 4 ---- --——. φ eks. 3 6 toxisk toxisk lidt 86 43 19 0 0 c ______toxisk______g; eks. 1 6 toxisk toxisk toxisk to- 74 26 7 0 o __ ____xisk________ ,3 eks. 2 6 toxisk toxisk mod. 87 0 0 0 0 ______toxisk_______ A 5 100 97 74 44 0 0 0 0 5 Koncentration af aktiv forbindelse i ug pr. ml M Tallene 5 eller 6 angiver den respektive isomer
De omhandlede 1-thiazolinylbenzimidazol-forbindelser afprøvedes både som rene forbindelser og som isomere blandinger. Begge isomere hæmmer virusvæksten, idet dog 6-isomeren generelt er mere aktiv end 5-isomeren.
De omhandlede forbindelser kan indgives oralt til varmblodede pattedyr og mennesker i doser på 1 til 300 mg/kg legemsvægt. Indgivelsen kan om nødvendigt gentages. Ifølge generel praksis kan den antivirale forbindelse indgives hver fjerde til sjette time.
i
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK73477A DK143849C (da) | 1977-02-18 | 1977-02-18 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5(6)-substituerede 1-thiazolinyl-2-aminobenzimidazolforbindelser |
| DK342979A DK148021B (da) | 1977-02-18 | 1979-08-16 | Analogifremgangsmade til fremstilling af 5(6)-subsanalogifremgangsmaade til fremstilling af 5(6)-subtituerede 1-thiazolinyl-2-aminobenzimidazolforbindstituerede 1-thiazolinyl-2-aminobenzimidazolforbinelser delser |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK73477 | 1977-02-18 | ||
| DK73477A DK143849C (da) | 1977-02-18 | 1977-02-18 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5(6)-substituerede 1-thiazolinyl-2-aminobenzimidazolforbindelser |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK73477A DK73477A (da) | 1978-08-19 |
| DK143849B true DK143849B (da) | 1981-10-19 |
| DK143849C DK143849C (da) | 1982-04-05 |
Family
ID=8096927
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK73477A DK143849C (da) | 1977-02-18 | 1977-02-18 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5(6)-substituerede 1-thiazolinyl-2-aminobenzimidazolforbindelser |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DK (1) | DK143849C (da) |
-
1977
- 1977-02-18 DK DK73477A patent/DK143849C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK73477A (da) | 1978-08-19 |
| DK143849C (da) | 1982-04-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| USRE42152E1 (en) | Aromatic-linked polyamine macrocyclic compounds with anti-HIV activity | |
| Goud et al. | Anti-HIV active petrosins from the marine sponge Petrosia similis | |
| JPS591712B2 (ja) | １−（２−チエニルスルホニル）ベンゾイミダゾ−ル化合物 | |
| NO167576B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 5-substituerte pyrimidinnukleosider. | |
| Sriram et al. | Newer aminopyrimidinimino isatin analogues as non-nucleoside HIV-1 reverse transcriptase inhibitors for HIV and other opportunistic infections of AIDS: design, synthesis and biological evaluation | |
| CA1197245A (en) | Olefinic benzimidazoles | |
| Curreli et al. | Synthesis, Antiviral Activity, and Structure–Activity Relationship of 1, 3‐Benzodioxolyl Pyrrole‐Based Entry Inhibitors Targeting the Phe43 Cavity in HIV‐1 gp120 | |
| DK142813B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1-thiazolinyl- og 1-thiazinyl-benzimidazolestere. | |
| KR100425281B1 (ko) | 항바이러스성 피리미딘다이온 유도체 및 그의 제조방법 | |
| CN113329750B (zh) | 用于治疗沙粒病毒感染的化合物 | |
| DK143849B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5(6)-substituerede 1-thiazolinyl-2-aminobenzimidazolforbindelser | |
| US5750577A (en) | Chromotropic acid-formaldehyde and 1-naphthol-formaldehyde polymeric compounds | |
| DK145645B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-sulfonyl-5(6)-substituerede benzimidazoler | |
| Pang et al. | Design and SAR of new substituted purines bearing aryl groups at N9 position as HIV-1 Tat–TAR interaction inhibitors | |
| DK145879B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-sulfonyl-5(6)-substituerede benzimidazoler | |
| DK148021B (da) | Analogifremgangsmade til fremstilling af 5(6)-subsanalogifremgangsmaade til fremstilling af 5(6)-subtituerede 1-thiazolinyl-2-aminobenzimidazolforbindstituerede 1-thiazolinyl-2-aminobenzimidazolforbinelser delser | |
| KR810000232B1 (ko) | 1-티아졸리닐-5(6)-치환-벤즈이미다졸 유도체의 제조방법 | |
| KR810001818B1 (ko) | 1-설포닐-5(6)-치환된-벤즈이미다졸의 제조방법 | |
| US5424315A (en) | Benzothiophen analogs as antiviral agents | |
| USRE36187E (en) | Acyclic pyrrolo 2,3-d!pyrimidine analogs as antiviral agents | |
| CA1074803A (en) | 1-thiazolinyl-5(6)-substituted-ben-zimidazoles | |
| GB1568542A (en) | 2-(amino or acylamino)-1-(2-thiazolin-2-yl)benzimidazoles | |
| EP1727814B1 (en) | Nucleoside analogues with antiviral activity | |
| Ciccarelli et al. | Inhibition of the Cellular Rev Response and HIV-1 Replication by 8-Alkyl-2-(4-pyridyl) pyrido [2, 3-d pyrimidin-5 (8 H)-Ones | |
| US3480628A (en) | 3-chlorotriazinoindoles |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |